Budi D. Machsoos

Sub Bagian Hematologi Onkologi Medik, Bagian Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, RSU Dr.Syaiful Anwar

Malang

Penatalaksanaan Metastase Tulang

Pada Kanker Payudara : Fokus pada

peranan Ibandronat (Bondronate)

PIT Interna 18 Oktober 2014

Definisi

Metastasis kanker adalah penyebaran sel - sel kanker keluar dari tempat asalnya ( primary site ) ke tempat lain atau bagian tubuh yang lain.

Metastasis dapat terjadi melalui :

Aliran darah

Aliran limfe.

Melalui penyebaran langsung.

Metastase tulang merupakan penyebaran sel – sel kanker dari kanker primernya ke tulang.

1. Roodman GD. N Engl J Med. 2005; 353:2311

2. Cristofanilli M, and Hortobagyi GN. Cancer Control J 2005 Vol 6

Prevalensi Metastasis tulang pada

beberapa keganasan

Keganasan Prevalensi

dalam 5 tahun

(ribu)

Incidens

( %)

Median Survival

(bulan)

Myeloma 144 70-95 6-54

Renal 480 20-25 12

Melanoma 533 14-45 6

Bladder 1000 40 6-9

Thyroid 475 60 48

Lung 1,394 30-40 6-7

Breast 3,860 65-75 19-25

Prostate 1,555 65-75 12-53

1. Fearley J, et al. IARC GLOBOCAN 2000. Cancer incidence, mortalitiy and prevalence worldwide

2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001:27:165-176 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382 4. Rodrigues P, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2004;7:350-354..

Distribusi Metastase Pada Tulang

Lokasi

tulang yang

memiliki

Resikotinggi

Patah tulang

karena

menopang

berat tubuh

Skull: 46%

Cervical spine: 40%

Scapula and clavicle: 20%

Proximal humerus: 17%

Ribs: 53%

Thoracal spine: 68%

Lumbar spine: 65%

Pelvis: 70%

Proximal femur: 52%

Resiko Yang Ditimbulkan Akibat

Metastase Tulang

Pathologic Fractures

8-30%

Bone pain

50%

Spinal cord

compression

5%

Hypercalcemia 10%

Decrease Quality of

life and Negative

impact on survival

Patofisiologi Metastase Tulang

Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;8:584-593.

NORMAL BREAST CANCER

Chen et al. Breast Cancer Research 2010

Metastase Tulang pada kanker payudara

Efek Kanker pada Remodelling Tulang

Osteolitik

Penghancuran tulangBone

yang disebabkan oleh

peningkatan aktivitas

osteoclast

Osteoblastik

Peningkatan pembentukan

tulang disebabkan oleh

aktivitas osteoblasts

Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;8:584-593.

Breast Cancer: Targets and Therapy 2011:3 35–60, 2011

Paradigma Terbaru Penatalaksanaan Metastase Tulang

Bisphosphonates

Tujuan Pengobatan Metastase Tulang

Jangka Pendek Jangka Panjang

Mengurangi Keluhan

Nyeri

Mencegah

Patah Tulang

Memperbaiki kualitas hidup

Dengan efek samping minimal

Mengurangi Biaya

Potentionsiasi Bifosfonat

Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176

Mekanisme kerja bisphosphonate

Metastase Tulang : Sel Tumor

Growth Factors Interleukins Prostaglandin E Cytokin (PTHrP*)

Aktivitas Osteoclast Berlebihan

Komplikasi Pada Tulang Nyeri Tulang

Patah Tulang

Kualitas Hidup Terganggu

Hyperkalcemia

Mortalitas

Lepasnya TGF dari Matriks tulang

TGF merangsang sel tumor menghasilkan PTHrP

Osteo lisis Dihambat oleh bisphosphonates <<< X x

X

Russell et al. Bone 49 (2011) 2–19

Bisphosphonate yang mengandung nitrogen menghambat pembentukan FFP

Menghambat sintesa protein prenylated yang dibutuhkan osteoclast

Mekanisme Ibandronat (N-biphosphonate)

Ibandronate Mempertahankan Kualitas Hidup

1Diel I, et al. Eur J Cancer 2004;40:1704–12 2Body JJ, et al. Pain 2004;111:306–12

Pe

rub

ah

an

Pe

nila

ian

Ku

alita

s H

idu

p

(glo

ba

l a

sse

ssm

en

t,

EO

RTC

QLQ

-C3

0)

Intravena1 Tablet2

p=0.005

p=0.032

Baik

Buruk

0

–10

–20

–30

–40

–50

Ibandronate Ibandronate

Placebo 6mg Placebo 50mg

(n=143) (n=137) (n=277) (n=287)

IBANDRONATE 6 mg intravena Mampu Mempertahankan Keluhan Nyeri dibawah baseline selama 2 tahun

Diel I, et al. Eur J Cancer 2004;40:1704–12

Waktu (minggu)

p<0.001

0.3

0.2

0.1

0

–0.1

–0.2

–0.3

–0.4

–0.5 Ra

ta-r

ata

pe

rub

ah

an

ke

luh

an

nye

ri

da

ri b

ase

lin

e

0 12 24 36 48 60 72 84

96

Placebo

Ibandronat 6mg

25% reduction

Standart Dosis = Keluhan Nyeri berkurang dalam 12 minggu

Ibandronate Dosis Tinggi Mengurangi Keluhan nyeri metastase yang resisten terhadap Opioid

Mancini I, et al. J Clin Oncol 2004;22:3587–92

7

6

5

4

3

2

1

0

Me

an

VA

S p

ain

sco

re

0 7 21 42

* * *

*p<0.05

Performance status (ECOG score)

3

2

1

0

0 7 21 42 S

core

(m

ean

± S

EM

)

*

Waktu (Hari)

*

*p<0.05

Waktu (Hari)

Keamanan terhadap ginjal Pemberian loading-dose IBANDRONATE

Tidak ada efek samping pada ginjal yang dilaporkan pada penelitian

fase II1–3

Pada 24 pasien dengan

insufisiensi ginjal

(penelitian fase II)

serum creatinin

stabil2

Rata-rata serum kreatinin

2.6 (1.8–4.8) mg/dL

(Nilai normal <1.4mg/dL)

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0

0 7 14 21 28

Hari

Rata

-rata

kad

ar

cre

ati

nin

e

(mg

/dL

)

1Ohlmann C, Heidenreich A. Support Care Cancer 2003;11:396 2Heidenreich A, et al. Poster presented at CIBD 2005

3Mancini I, Body JJ, et al. J Clin Oncol 2004;22:3587–92

Perbandingan profil keamanan BISPHOSPHONATEs

Kandungan Rute

Pemberian

Toksisitas

Ginjal

Acute-

phase

reactions

Keluhan

Regurgitasi Diare ONJ

Clodronate 1,500 mg i.v. + 0 0 0 0

Clodronate 800 mg Oral 0 0 + ++ 0

Clodronate 520 mg Oral 0 0 + ++ 0

Ibandronate 6 mg i.v. 0 + 0 0 +

Ibandronate 50 mg Oral 0 0 + 0 0

Zoledronic acid 4 mg i.v. ++ ++ 0 0 ++

Diel IJ et al. J Support Oncol 2007;5(10):475-482

Evaluasi terapi

Biphosphonate

Secara Klinis, untuk mengevaluasi dan monitoring

keberhasilan terapi kita dapat menilai :

- Evaluasi Klinis Keluhan dan ROM (Range Of Movement)

Pasien

- Mengukur markers dari turnover tulang

- Mengukur BMD (bone mineral density), pada lumbar spine

dan panggul (hip)

Carey JJ. Cleveland Clinic J of Med. 2005;72:1033-1039

Kapan Terapi Kita dinyatakan gagal?

Bila didapatkan patah tulang (fracture) baru selama

pengobatan lebih dari 1

Didapatkan penurunan nilai BMD yang bermakna

setelah pemberian terapi selama 12-24

Bila didapatkan gejala diatas, perlu juga di evaluasi :

- Apakah pasien meminum obat sesuai dengan

aturan ?

- Atau dosis yang di berikan sudah benar?

Kesimpulan Pengobatan Metastase Tulang membutuhkan penanganan

multimodalitas

Bisphosphonates terbukti memberikan manfaat terhadap penanganan metastase tulang dengan menghambat aktivitas osteoclast dalam proses resorbsi

Pemilihan Biphosphonat yang tepat harus mempertimbangkan efikasi, keamanan dan kenyamanan pasien terutama pada kasus paliatif.

• IBANDRONATE adalah satu-satunya biphosphonat yang

dapat diberikan dengan LOADING DOSE untuk

menurunkan keluhan nyeri metastase secara cepat dan

aman untuk ginjal.

Venice - Italia, March, 2011

Distinct Molecular Mechanisms of Action:

Both Inhibit Osteoclasts

C O

N

N

N

N

OH HO

O P

O P P

O-

O O O

O- O- O-

Cl

Cl

NH 2

Incorporated into intracellular analogues of ATP Inhibit the prenylation and function of GTP-binding proteins required for osteoclast formation, function,

and survival

S cdc42

Rac S

Rho S

Rogers MJ, et al. Cancer. 2000;88(suppl 12):2961-2978.

Non-nitrogen BPs Nitrogen-containing BPs

Lining cell

(osteoblast-derived)

Active

osteoclast

Inactive

osteoclast

Apoptotic

osteoclast

BP

BP BP BP

BP

Clodronate, etidronate, and tiludronate Alendronate, risedronate, ibandronate, pamidronate, and zoledronate

Antiresorption Potency of Various

Bisphosphonates

First-Generation Agents: Relative Potency

Etidronate 1

Clodronate 10

Tilundronate 10

Second-Generation Agents:

Pamidronate 100

Alendronate 1,000

Third-Generation Agents:

Risedronate 5,000

Ibandronate 10,000

Zoledronate 20,000

Berenson JR et al. J Clin Oncol 2002;20:3719-3736.

Structure of Bisphosphonates:

Amino Versus Non-aminobisphosphonates

alendronate

O O

O-

O-

O-

O-

P C P

OH

(CH2)3

NH2

incadronate H

O

O-

O-

O-

O-

O P C P

NH

neridronate

O

O-

O-

O-

O-

O P C P

OH

(CH2)5

NH2

olpadronate

O

CH3

O

O-

O-

O-

O-

P C P

OH

(CH2)2

N

CH3

pamidronate

O

O-

O-

O-

O-

O P C P

OH

(CH2)2

NH2

risedronate O- O-

O

OH

O

O- O-

P C P

CH2

N

zoledronate

O

O- O-

O

OH

O- O-

P C P

CH2

N

N

clodronate

O

O-

O-

O-

O-

O P C P

Cl

Cl

ibandronate O- O- OH

CH3

O

O- O-

O P C P

(CH2)2

N CH3 (CH2)4

Used

in malignancy

etidronate

O

O-

O-

O-

O-

O P C P

OH

CH3

tiludronate O- O- Cl

O

O- O-

O P C P

S

Chemical structure