OBAT MOTILITAS GASTROINTESTINAL

Oleh :

Luh Ayu Bangkitaryani

dr. I Gusti Putu Sukrana Sidemen, SpAn.KAR

BAGIAN/SMF ANESTESI DAN TERAPI INTENSIF

RSUP SANGLAH DENPASAR/ FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS UDAYANA

2017

DAFTAR ISI

Halaman

COVER ......................................................................................................................... i

KATA PENGANTAR. ................................................................................................ ii

DAFTAR ISI .............................................................................................................. iii

DAFTAR GAMBAR .................................................................................................. v

DAFTAR TABEL ...................................................................................................... vi

OBAT MOTILITAS GASTROINTESTINAL ............................................................ 1

Antasida Oral ............................................................................................................. 1

Komplikasi Terapi Antasida ............................................................................... 3

Interaksi Obat ...................................................................................................... 4

Antagonis Reseptor Histamin ................................................................................... 5

Antagonis Reseptor H1 ................................................................................................. 6

Farmakokinetik ................................................................................................... 6

Penggunaan Klinis ............................................................................................. 7

Efek Samping ..................................................................................................... 9

Antagonis Reseptor H2 .............................................................................................. 10

Mekanisme Kerja .............................................................................................. 11

Farmakokinetik ................................................................................................ 12

Penggunaan Klinis ........................................................................................... 14

Efek Samping ................................................................................................... 16

Interaksi Obat ................................................................................................... 19

Penghambat Pompa Proton ................................................................................... 23

Omeprazole ....................................................................................................... 23

Medikasi Preoperatif ........................................................................................ 24

Efek Samping ................................................................................................... 25

Esomeprazole ................................................................................................... 25

Pantoprazole ..................................................................................................... 25

Prokinetik Gastrointestinal .................................................................................... 26

Penghambat Dopamin ................................................................................................ 26

Metoclopramide ........................................................................................................ 26

Domperidone ............................................................................................................. 26

Mekanisme Kerja ............................................................................................. 27

Farmakokinetik ................................................................................................ 28

Penggunaan Klinis ........................................................................................... 28

Penurunan Jumlah Asam Lambung pada Periode Preoperatif ......................... 29

Dihasilkannya Efek Antiemetik ....................................................................... 30

Efek Samping ................................................................................................... 30

Makrolida .................................................................................................................. 32

Agonis Reseptor 5HT4 .............................................................................................. 32

Agonis Serotonin ....................................................................................................... 33

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................... 34

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 35-1 Antagonis reseptor H1 generasi pertama dan generasi

kedua..................................................................................... 6

Gambar 35-2 Perpindahan ion melalui sel parietal.................................... 11

Gambar 35-3 Antagonis reseptor H2.......................................................... 12

Gambar 35-4 Efek propanolol pada denyut jantung istirahat ditekan

dengan pemberian cimetidine secara bersamaan (Mean +-

SD, n=5, P<0.05).................................................................. 20

Gambar 35-5 Laju penurunan konsentrasi diazepam dalam plasma, 0,1

ml/kg IV, melambat akibat administrasi cimetidine........ 22

Gambar 35-6 Level bupivacaine dalam plasma setelah anestesi epidural.. 22

Gambar 35-7 Omeprazole........................................................................... 24

Gambar 35-8 Domperidone........................................................................ 27

Gambar 35-9 Eritromisin 200 mg diadministrasi secara intravena selama

15 menit dilanjutkan dengan konsumsi makanan radioaktif

(telur orak-arik, roti panggang, dan air putih) memberikan

efek pengosongan lambung yang lebih cepat pada pasien

dengan gastroparesis (A) dan pasien tanpa diabetes (B)

dibandingkan dengan waktu pengosongan lambung tanpa

administrasi eritromisin sebelumnya.................................... 33

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 35-1 Farmakokinetik Antagonis Reseptor H1................................ 6

Tabel 35-2 Farmakokinetik Antagonis Reseptor H2................................ 16

Tabel 35-3 Efek Samping Antagonis Reseptor H2.................................. 18

Tabel 35-4 Interaksi Obat dengan Cimetidine........................................ 21

Tabel 35-5 Farmakokinetik Penghambat Pompa Proton......................... 25

Tabel 35-6 Volume Isi dan pH Lambung pada suatu Kelompok

Penelitian (Mean + SE)........................................................ 29

Obat Motilitas Gastrointestinal

Aspirasi merupakan terjadinya inhalasi atau terhirupnya isi lambung atau

isi orofaring ke dalam paru-paru. Aspirasi yang terjadi sewaktu anestesi umum

terjadi kira-kira pada 1 diantara 8.500 orang dewasa dan 1 diantara 4.400 anak-

anak di bawah usia 16 tahun.1 Penelitian yang melibatkan lebih dari 56.000 pasien

berusia kurang dari 18 tahun mengidentifikasi adanya insiden aspirasi sebanyak 1

diantara 2.600 prosedur anestesi. Insiden tersebut terjadi pada 1 diantara 4.500

pasien operasi elektif dan 1 diantara 400 operasi emergensi. Peneliti berpendapat

bahwa morbiditas di bidang respirasi jarang terjadi dan tidak ada kematian yang

berhubungan dengan aspirasi isi lambung pada penelitian kohort tersebut.2

Penelitian sebelumnya menyatakan bahwa selain operasi emergensi (kebanyakan

pasien dengan obstruksi saluran cerna), pasien yang diklasifikasikan ke dalam

grade 3 atau lebih berdasarkan American Society of Anesthesiologist memiliki

risiko lebih besar untuk mengalami aspirasi, komplikasi paru, dan kematian.

Penelitian tersebut menekankan bahwa sekitar sepertiga dari kasus aspirasi terjadi

saat dilakukannya laringoskopi dan intubasi, sepertiga saat ekstubasi, dan

sepertiga lainnya diyakini terjadi saat operasi terjadi.3

Faktor yang berhubungan dengan komplikasi pulmoner saat terjadinya

aspirasi yakni volume dan tingkat keasaman isi lambung yang teraspirasi. Obat-

obatan yang meningkatkan pH isi lambung (antasida) dan yang menurunkan

volume isi lambung (obat prokinetik) berperan dalam dalam menurunkan derajat

kerusakan akibat aspirasi isi lambung. Rekomendasi dari American Society of

Anesthesiologist Task Force Fasting juga dapat menurunkan risiko terjadinya

aspirasi pulmoner.4

Antasida Oral

Antasida merupakan obat yang dapat menetralkan dengan menghilangkan

ion hidrogen pada isi lambung atau menurunkan sekresi hidrogen klorida di

lambung. Antasida oral telah digunakan selama beratus tahun. Pada praktik saat

ini, antasida oral yang sering digunakan yaitu garam aluminium, kalsium, dan

magnesium. Ion hidrogen dalam asam lambung bereaksi dengan basa membentuk

senyawa stabil. Dengan dikonsumsinya ion hidrogen, pH lambung akan

meningkat. Contoh yang paling sering ditemukan adalah sodium bikarbonat,

NaHCO3, yang mana dalam lambung akan bereaksi dengan HCl untuk

memproduksi NaCl, H2O, dan CO2.4

Meningkatnya pH lambung akan meredakan gejala gastritis, namun bila pH

lambung terlalu tinggi pencernaan makanan akan terhambat, karena pH asam

diperlukan untuk pemecahan makanan. Selain itu, peningkatan pH cairan lambung

hingga > 5 akan menyebabkan inaktivasi pepsin dan produksi kandung empedu.

Netralisasi pH cairan lambung meningkatkan motilitas lambung melalui aktivasi

gastrin dan meningkatkan pergerakan sfingter esofagus bagian bawah melalui

mekanisme yang bergantung dengan aktivitas gastrin.

NaHCO3 menyebabkan aksi antasida yang cepat dan segera sehingga pH

lambung meningkat hingga ke level yang menyebabkan pH lambung netral, yang

akan menyebabkan terjadinya rebound asam. Pasien dengan hipertensi atau

penyakit jantung mungkin tidak akan toleran dengan peningkatan sodium yang

berhubungan dengan penggunaan antasida secara kronis.

Magnesium hidroksida juga menyebabkan terjadinya netralisasi asam

lambung dengan segera namun tidak menyebabkan terjadinya rebound asam yang

signifikan. Berkebalikan dengan aluminium hidroksida, efek laksatif yang

menonjol merupakan efek dari magnesium hidroksida. Absorbsi sistemik

magnesium kemungkinan dapat menyebabkan gangguan neurologis,

neuromuskular, dan kardiovaskular pada pasien dengan gagal ginjal. Gagal ginjal

juga dapat menyebabkan terjadinya alkalosis metabolik pada beberapa pasien.3

Kalsium karbonat juga dapat menyebabkan alkalosis metabolik pada

pengguna kronis. Konsentrasi kalsium dalam plasma meningkat perlahan.

Hiperkalemia simtomatis dapat terjadi pada pasien dengan penyakit ginjal.

Administrasi kalsium karbonat yang mengandung antasida dapat menyebabkan

terjadinya hipofosfatemia. Meskipun dalam jumlah sedikit, kalsium karbonat yang

mengandung antasida tersebut dapat menyebabkan hipersekresi ion hidrogen

(rebound asam).6 Rasa pahit dan sepat merupakan salah satu tambahan

kekurangan yang dimiliki kalsium karbonat. Pelepasan CO2 di lambung

menyebabkan flatus. Konstipasi dapat diminimalisir dengan kombinasi

magnesium oksida dan kalsium karbonat. Kejadian apendisitis dikatakan terjadi

akibat impaksi fecalith kalsium karbonat.

Aluminium hidroksida sebenarnya merupakan gabungan antara aluminium

hidroksida, aluminiun oksida, dan beberapa karbondioksida pekat yang menjadi

karbonat. Absorbsi aluminium secara sistemik jarang terjadi, namun pada pasien

dengan penyakit ginjal, konsentrasi aluminium di plasma dan jaringan bisa sangat

berlebih.7 Ensefalopati pada pasien hemodialisis ditemukan disertai dengan

intoksikasi aluminium terutama pada pasien yang meminum larutan mengandung

sitrat.8 Senyawa aluminium, berbeda dengan antasida lainnya menyebabkan waktu

pengosongan lambung menjadi melambat dan menyebabkan konstipasi. Efek

tersebut, selain menimbulkan sensasi tidak nyaman juga mempengaruhi

kepatuhan pasien dalam berobat.

Kegagalan yang sering ditimbulkan oleh antasida untuk meningkatkan pH

cairan lambung merefleksikan tidak adekuatnya dosis standar antasida bercampur

dengan isi lambung atau volume cairan lambung yang terlalu besar untuk

menetralisir ion hidrogen dalam lambung.9 Pneumonitis yang berhubungan

dengan perubahan fisiologis dan histologis pada paru-paru kemungkinan

disebabkan oleh respon tubuh terhadap benda asing saat menginhalasi partikel-

partikel antasida.

Antasida nonpartikuler (jernih) seperti sodium sitrat lebih jarang

menimbulkan respon terhadap benda asing jika teraspirasi, antasida jenis ini juga

tercampur lebih merata dibandingkan dengan antasida partikuler.9,10 Selain itu,

onset sodium sitrat dalam menimbulkan efeknya juga lebih cepat dibandinhkan

dengan antasida partikuler yang membutuhkan waktu lebih lama untuk bisa

tercampur sempurna dengan isi lambung. Sodium sitrat yang diadministrasikan

15-30 menit sebelum induksi anestesi dengan dosis 15 hingga 30 mL dari 0.3 mol

per liter efektif untuk menaikkan pH cairan lambung pada pasien hamil dan tidak

hamil.11

Komplikasi Terapi Antasida

Peningkatan pH urin dan lambung akibat penggunaan antasida dikatakan

berhubungan dengan terjadinya efek yang tidak diinginkan. Alkalinisasi kronis

pada isi lambung menyebabkan pertumbuhan bakteri di usus dua belas jari dan

usus halus.12 Alkalinisasi urin bisa menjadi faktor predisposisi infeksi saluran

kemih, dan bila hal tersebut terjadi kronis dapat menyebabkan urolithiasis.

Peningkatan pH urin dapat bertahan hingga lebih dari 24 jam setelah administasi

antasid sehingga dapat mempengaruhi eliminasi obat pada ginjal.

Rebound asam merupakan efek samping unik yang diakibatkan oleh

kalsium antasida. Respon ini memiliki karakteristik berupa peningkatan sekresi

asam lambung yang signifikan yang terjadi beberapa jam pasca netralisasi asam

lambung. Masih belum jelas apakah rebound asam yang terjadi berhubungan

dengan penggunaan kalsium karbonat secara kronis.

Milk-alkali syndrom merupakan sindrom yang ditandai dengan adanya

hiperkalsemia, peningkatan BUN dan konsentrasi kreatinin plasma, serta alkalosis

sistemik, yang ditandai dengan plasma pH yang di atas normal. Konsentrasi

plasma kalsium fosfat biasanya meningkat. Kemungkinan terdapat terdapat

penurunan yang signifikan pada fungsi ginjal dengan adanya kalsifikasi parenkim

ginjal. Sindrom ini biasanya berhubungan dengan konsumsi kalsium karbonat

dalam jumlah besar disertai konsumsi lebih dari 1 liter susu setiap hari.

Deplesi fosfor dapat terjadi pada pasien yang mengkonsumsi garam

aluminium dalam dosis tinggi karena garam aluminium mengikat ion fosfat dalam

saluran cerna sehingga menghambat absorbsi fosfor. Efek ini sebenarnya dapat

bermanfaat pada pasien dengan gangguan ginjal, karena dapat menurunkan

kosentrasi fosfat dalam plasma, namun sayangnya pasien dengan penyakit ginjal

kronis merupakan kelompok yang berisiko untuk mengalami keracunan

aluminium. Pasien dengan hipofosfatemia dapat mengalami anoreksia, lemahnya

otot skeletal, dan malaise. Osteomalasia, osteoporosis, dan fraktur dapat terjadi.

Oleh karena itu apabila kita mengadministrasikan antasida yang mengandung

aluminium secara kronis kepada pasien dengan osteomalasia atau osteoporosis

pemberian suplemen fosfat dapat dipertimbangkan.

Interaksi Obat

Alkalinisasi lambung meningkatkan pengosongan lambung, menyebabkan

distribusi obat ke usus halus menjadi lebih cepat. Hal ini memfasilitasi absorbsi

obat yang biasanya susah diabsorbsi atau dapat mempersingkat waktu absorbsi

bergantung pada lokasi saluran cerna tempat terjadinya absorbsi. Terdapat banyak

obat yang absorbsinya dipercepat oleh antasida.13 Laju absorbsi salisilat,

indometasin, dan naproxen meningkat ketika pH lambung meningkat. Aluminium

hidroksida mempercepat absorbsi dan meningkatkan biovailibilitas diazepam

melalui mekanisme yang belum diketahui. Sebaliknya, bioavailibitas beberapa

obat ditemukan berkurang karena membentuk kompleks dengan antasida. Sebagai

contoh, antasida menurunkan bioavalibilitas cimetidine yang dikonsumsi secara

oral sebanyak 15%.14 Antasida yang mengandung aluminium atau kalsium dan

magnesium berinteraksi dengan absorbsi tetrasiklin dan juga digoksin pada

saluran cerna. Oleh karena itu penting untuk mengetahui karakteristik

psikokimiawi masing-masing obat untuk memprediksi efek dari perubahan pH

cairan lambung terhadap absorbsi masing-masing obat.

Antagonis Reseptor Histamin

Histamin menginduksi kontraksi otot polos pada saluran nafas,

meningkatkan sekresi asam lambung, dan menstimulasi pelepasan

neurotransmitter di susunan saraf pusat (SSP) melalui 3 subtipe reseptor yakni H1,

H2, dan H3. Baru-baru ini subtipe terbaru berhasil ditemukan yakni reseptor H4

yang berperan dalam pengembangan berbagai obat untuk menghambat

kerjanya.16-18

Berdasarkan responnya terhadap histamin, obat diklasifikasikan menjadi

antagonis reseptor H1, H2, H3, dan H4. Antagonis reseptor histamin berikatan

dengan reseptor di efektor membran sel tanpa mengaktivasi reseptor tersebut.

Antagonis reseptor histamin memiliki interaksi kompetitif dan reversibel. Penting

untuk mengetahui bahwa antagonis reseptor histamin tidak menghambat

pelepasan histamin, namun menempel dengan reseptor dan mencegah respons

yang diperantarai histamin.

Modulator reseptor H3 dan H4 tidak memainkan peran pada praktik anestesi

dan tidak akan dijelaskan secara mendetail. Aktivasi reseptor H3 menghambat

sintesis dan pelepasan histamin dari dari neuron di sistem saraf pusat, oleh karena

itu mereka berperan sebagai autoreseptor presinaptik. Reseptor H4 diekspresikan

pada sel tiang, sel dendrit, basofil, dan limfosit T. Aktivasi reseptor H4

menginduksi kemotaksis pada sel-sel imun.17

Antagonis Reseptor H1

Antagonis reseptor H1 memiliki karakteristik sebagai reseptir antagonis generasi

pertama dan generasi kedua19-20 obat generasi pertama cenderung relatif

nonsedatif (Tabel 35-1), antagonis reseptor H1 sangat selektif terhadap reseptor

H1, dan memiliki sedikit efek terhadap reseptor H2, H3, dan H4. Generasi pertama

antagonis reseptor H1 juga dapat mengaktivasi muskarinik, kolinergik, dan 5-

hidroksitriptamin (serotonin), atau reseptor alfa adrenergik dimana beberapa

antagonis generasi kedua juga memiliki beberapa karakteristik ini. Sifat selektif

yang dimiliki oleh antagonis reseptor H1 generasi pertama dapat menurunkan efek

toksisitas terhadap SSP. Meningkatnya pemahaman terhadap farmakologik

molekuler obat ini menyebabkan obat ini lebih sesuai disebut sebagai invers

agonis dibandingkan antagonis reseptor H1.19 Antagonis reseptor H1 memiliki

mekanisme kerja sebagai invers agonis yang berikatan dan menstabilisasi bentuk

inaktif dari reseptor H1, menyebabkan pergeseran equilibrium dari fase inaktif.

Gambar 35-1. Antagonis reseptor H1 generasi pertama dan generasi kedua

Farmakokinetik

Antagonis reseptor H1 sangat mudah diabsorbsi melalui jalur administrasi oral dan

biasanya mencapai puncak konsentrasinya di plasma dalam 2 jam (Tabel 35-1).19-

20 Kebanyakan obat jenis ini sangat mudah berikatan dengan protein dengan

rentang berkisar antara 78% hingga 99%. Mayoritas antagonis reseptor H1 terbaru

tidak terakumulasi di jaringan. Yang menarik, terdapat sedikit takifilaksis yang

ditemukan dalam penggunaannya. Sebagian besar antagonis reseptor H1

dimetabolisme oleh sistem oksidase hepatik mikrosomal. Konsentrasi plasma

relatif rendah setelah dosis oral tunggal, yang mengindikasikan adanya ekstraksi

first pass hepatic. Waktu paruh obat ini berbeda-beda. Sebagai contoh, waktu

paruh chlorpheniramine adalah >24 jam sedangkan untuk acrivastine kurang lebih

2 jam (Tabel 35-1).19-20 Acrivastine dieksresikan hampir tidak berubah bentuknya

melalui urin, seperti cetirizine yakni bentuk metabolit aktif dari hydroxyzine.

Tabel 35-1 Farmakokinetik Antagonis Reseptor H1

Puncak konsentrasi

plasma (jam)

Waktu Paruh

Eliminasi

(jam)

Laju Klirens

(mL/kg/min)

Antagonis reseptor

generasi pertama

Chlorpheniramine 2,8 27,9 1,8

Dipenhyframine 1,7 9,2 23,3

Hydroxyzine 2,1 20,0 98

Antagonis reseptor

generasi kedua

Loratadine 1,0 11,0 202

Acrivastine 0,85-1,4 1,4-2,1 4,56

Azelastine 5,3 22 8,5 Sumber : Simons FE, Simons KJ. The pharmacology and use of H1-receptorantagonist drugs. N

Engl J Med. 1994;330(23):1663–1670.

Penggunaan Klinis

Antagonis reseptor H1 merupakan yang paling banyak digunakan dari semua

medikasi.19 Antagonis reseptor H1 mencegah dan meredakan gejala alergi pada

rhinokonjungtivitis (bersin, gatal pada hidung dan mata, rhinorrea, mata berair,

eritema konjungtiva), namun kurang efektif untuk untuk mengatasi kongesti nasal

yang disebabkan oleh reaksi alergi tipe lambat. Berkebalikan dengan kegunaannya

dalam mengatasi alergi, antagonis reseptor H1 memberikan sedikit manfaat untuk

mengatasi infeksi saluran napas atas (ISPA) dan tidak memiliki manfaat sama

sekali untuk otitis media. Berdasarkan jenis dan dosis antagonis reseptor H1 yang

dipilih, premedikasi dapat mencegah terjadinya bronkospasme yang disebabkan

oleh berbagai stimuli (histamin, aktivitas, dan cuaca kering dan dingin). Fokus

perhatian mengenai drying of secretion pada pasien asma belum dapat dibuktikan.

Pada pasien dengan urtikaria kronis, antagonis reseptor H1 mampu mengobati

pruritus dan mengurangi jumlah, ukuran, dan durasi dari lesi urtikaria. Pada

beberapa pasien dengan urtikaria refrakter pengobatan saat ini dengan antagonis

reseptor H2 (cimetidine, ranitidine) dapat mengatasi gejala pruritus. Sebagai

tambahan, obat ini juga memberikan efek langsung terhadap reseptor H2 dimana

sebanyak 10-15% reseptor histamin pada vaskulatur efek ini kemungkinan

disebabkan oleh kemampuan beberapa antagonis reseptor H2 dalam menghambat

metabolisme antagonis reseptor H1 melalui sistem hepatik sitokrom P450 yang

akan menyebabkan meningkatnya konsentrasi antagonis reseptor H1di plasma dan

jaringan. Generasi kedua antagonis reseptor H1 (cetirizine, fexofenadine,

loratadine, desloratadine, azelastine) merupakan pengganti obat generasi pertama

(dipenhydramine, chlorpheniramine, cyproheptadine) untuk pengobatab alergi

rhinokonjungtivitis dan urtikaria kronis. Harga yang mahal tentunya sebanding

dengan manfaat lebih baik dan risiko lebih kecil yang ditawarkan (contohnya:

efek samping pada SSP yang lebih kecil). Sebagai contoh, H1 reseptor antagonis

generasi pertama memiliki efek sedatif yang berakibat pada waktu reaksi yang

lebih lambat.

Dipenhydramine diresepkan untuk memberikan efek sedatif, antipruritik,

dan sebagai antiemetik. Ketika diadministrasikan sebagai obat tunggal

dipenhydramine biasanya menstimulasi ventilasi dengan memperkuat interaksi

antara ventilasi hipoksia dan hiperkarbia. Ketika dipenhydramine

diadministrasikan berupa kombinasi dengan opioid sistemik atau neural untuk

mengontrol rasa mual dan pruritus, terdapat risiko terjadinya depresi ventilasi.

Namun, dipenhydramine bekerja berkebalikan terhadap beberapa opioid yang

menyebabkan respon ventilasi terhadap CO2 dan tidak mengeksaserbasi depresi

akibat opioid berupa respon ventilasi hipoksia selama terjadinya hiperkarbia.22

Distribusi reseptor histamin yang luas di miokardium dan vaskuler koroner

merupakan faktor predisposisi terjadinya perubahan kardioregulatori jantung

selama terjadi pelepasan histamin dimana hal ini merupakan karakteristik reaksi

hipersensitivitas tipe 1 (anafilaktik). Penggunaan antihistamin untuk pengobatan

akut reaksi anafilaktik ditujukan untuk menghambat vasodilatasi dan instabilitas

hemodinamik lebih lanjut akibat histamin, dan juga menurunkan respon respirasi

dan komplikasi sistemik lainnya. Oleh karena itu, administrasi antagonis reseptor

H1 dan epinefrin diindikasikan untuk penatalaksanaan anafikaksis akut. Antagonis

reseptor H1 juga bermanfaat sebagai pengobatan tambahan untuk pruritus,

urtikaria, dan angioedema. Obat ini juga bisa digunakan sebagai profilaksis untuk

reaksi anafilaktoid dan penggunaan kontras. Generasi kedua antagonis reseptor H1

seperti terfenadine, fexofenadine, dan astemizole memiliki kelarutan yang rendah

dalam air dan tidak seperti obat generasi pertama obat generasi kedua ini tidak

memiliki sediaan parenteral. Penambahan antagonis reseptor H2 dengan antagonis

reseptor H1 dalam penatalaksanaan anafilaksis mempercepat dalam mengobati

gejala. Fokus terhadap adanya kemungkinan melemahnya efek obat akibat H2

meningkat pada inotropik dan kronotropik. Oleh karena itu pembatasan

mekanisme kompensasi kardioeksitatori potensial tidak signifikan secara klinis.23

Dimenhydrinate merupakan antagonis reseptor H1 yang merupakan garam

theoclate dari diphenhydramine. Dimenhydrinate telah umum digunakan untuk

mengobati mabuk perjalanan dan juga untuk mengatasi mual dan muntah pasca

operasi. Masih menjadi spekulasi apakah efikasi dimenhydrinate dalam mengatasi

mabuk perjalanan dan penyakit telinga bagian dalam diakibatkan oleh inhibisi

terhadap fungsi integratif nukelus vestibular dengan menurunkan input vestibular

dan visual. Manipulasi otot ekstraokular pada operasi strabismus dapat memicu

terjadinya refleks okuloemetik yang mirip dengan refleks okulokardiak. Jika

lengkung aferen refleks ini juga bergantung pada integritas aparatus nukleus

vestibular, maka dimenhydrinate mampu melemahkan atau memblok refleks ini

sehingga mual dan muntah pasca operasi. Administrasi dimenhydrinate sebanyak

0,5 mg/kg secara intravena, secara signifikan meningkatkan insiden muntab pasca

operasi strabismus dan tidak berhubungan dengan sedasi yang lebih lama.35

Dibandingkan dengan antagonis serotonin, dimenhydrinate merupakan antiemetik

yang murah.

Efek Samping

Generasi pertama antagonis reseptor H1 seringkali menimbulkan efek

samping yang tidak diinginkan pada SSP seperti adanya somnolen, penurunan

kesadaran, menurunnya waktu reaksi, dan gangguan fungsi kognitif. Karena

terdapat reaksi silang dengan reseptor muskarinik, efek seperti mulut kering,

pandangan kabur, retensi urin, dan impotensi dapat ditemukan. Takikardia,

pemanjangan interval QT pada EKG, blok jantung, aritmia jantung dapat

ditemukan. Generasi pertama antagonis reseptor H1 masih sering diresepkan

karena efektif dan harganya murah. Penggunaan obat jenis ini sebelum tidur

kadang direkomendasikan karena obat yang menyebabkan somnolen tidak

masalah bila digunakan waktu malam hari. Oleh karena itu mengapa antagonis

reseptor H1 banyak dibeli tanpa resep sebagai obat tidur.

Generasi kedua antagonis H1 tidak terlalu memberikan efek samping pada

SSP seperti somnolen selama dosis tidak melebihi dosis yang direkomendasikan.

Peningkatan efek diazepam atau alkohol tidak disebabkan oleh obat generasi

kedua. Fexofenadine merupakan bentuk metabolit terfenadine, tidak memberikan

efek pemanjangan interval QT pada EKG walaupun dalam dosis besar. Pasien

dengan disfungsi hepar, gangguan jantung yang berhubungan dengan

pemanjangan interval QT, gangguan metabolik seperti hipokalemia atau

hipomagnesemia bisa lebih berisiko untuk mengalami efek samping

kardiovaskular akibat obat antagonis reseptor H1. Kebanyakan generasi kedua

antagonis reseptor H1 tidak dapat dieliminasi dengan hemodialisis.

Intoksikasi antihistamin mirip dengan keracunan antikolinergik dan bisa

berkaitan dengan kejang dan gangguan konduksi jantung yang mirip dengan

overdosis obat antidepresi golongan trisiklik. Obat antihistamin non sedatif

(terfenadine, astemizole) dapat menyebabkan pemanjangan interval QT dan

takikardia ventrikular atipikal (Torsades de pointes) apabila diberikan dalam dosis

berlebih ataupun apabila diadministrasikan bersamaan dengan antibiotik golongan

macrolide atau obat lain yang berhubungan dengan eliminasi obat tersebut. Obat

jenis ini telah ditarik dari pasaran pada tahun 1999.

Antagonis Reseptor H2

Cimetidine, ranitidine, famotidine, dan nizatidine merupakan antagonis

reseptor H2 yang menyebabkan inhibisi selektif dan reversibel dari reseptor H2

yang memediasi sekresi ion hidrogen pada sel parietal di lambung (Gambar 35-

3).26 Hubungan antara hipersekresi cairan lambung yang memiliki ion hidrogen

dalam konsentrasi tinggi dan ulkus peptikum meingkatkan nilai potensial obat

yang secara selektif menghambat respon ini. Walaupun reseptor H2 ada di seluruh

tubuh, inhibisi pengikatan histamin pada reseptor di sel parietal lambung

merupakan efek utama dari antagonis reseptor H2.

Gambar 35-2. Perpindahan ion melalui sel parietal

Mekanisme Kerja

Reseptor histamin pada membran basolateral di sel parietal yang

mensekresikan asam lambung tidak dapat dihambat oleh antagonis H1 tipe

konvensional. Fungsi reseptor H2 dalam melepas histamin dari mast cell dan juga

sel lainnya yang mengaktivasi adenilat siklase, meningkatkan konsentrasi cyclic

adenosine monophosphate (cAMP) di intrasel. Peningkatan konsentrasi cAMP

mengaktivasi pompa proton pada sel parietal lambung (enzim yang didesain

sebagai hidrogen-potasium-ATPase) untuk mensekresi ion hidrogen melalui

gradien konsentrasi yang besar untuk pertukaran ion potasium.26 Antagonis

reseptor H2 secara kompetitif dan selektif menghambat ikatan histamin pada

reseptor H2, oleh karena itu penurunan konsentrasi cAMP intrasel dan sekresi ion

hidrogen oleh sel parietal.

Gambar 35-3. Antagonis reseptor H2

Potensial relatif dari antagonis reseptor H2 untuk melakukan inhibisi

terhadap sekresi ion hidrogen lambung bervariasi dari 20 hingga 50 kali lipat,

dimana cimetidine memiliki potensial terendah dan famitidine memiliki potensial

tertinggi (Tabel 35-2).26 Durasi inhibisi bervariasi dari sekitar 6 jam untuk

cimetidine dan 10 jam untuk ranitidine, famotidine, dan nizatidine. Dari keempat

antagonis reseptor H2 tidak ada yang menghasilkan efek konsisten pada fungsi

sfingter esofagus bawah ataupun terhadap laju pengosongan lambung.

Penghentian penggunaan antagonis reseptor H2 yang telah digunakan secara

kronis akan menyebabkan terjadinya rebound hipersekresi asam lambung.

Farmakokinetik

Absorbsi cimetidine, ranitidine, dan famotidine berlangsung cepat setelah

absorbsi oral. Walaupun melalui metabolisme pertama di hepar bioavailibitas obat

ini masih sekitar 50% (Tabel 35-2).26 Nizatidine tidak mengalami metabolisme

pertama di hati yang terlalu signifikan oleh karena itu bioavalibilitasnya mampu

mencapai 100%. Waktu rata-rata untuk mencapai puncak konsentrasi plasma

untuk keempat jenis antagonis reseptor H2 berkisar antara 1 hingga 3 jam setelah

administrasi oral. Karena distribusi volume untuk keempat obat tersebut melebihi

total kandungan air dalam tubuh, beberapa obat berikatan dengan protein yakni

sekitar 13-35% (Tabel 35-2).26

Cimetidine merupakan yang distribusinya paling besar di organ, namun

tidak di lemak. Sekitar 70% dari total cimetidine di dalam tubuh ditemukan di

otot-otot skeletal. Distribusinya tidak berubah oleh karena penyakit ginjal, namun

meningkat akibat penyakit hati berat dan juga dapat berubah akibat perubahan

pada tekanan darah sistemik dan curah jantung. Keempat obat tersebut terdapat

dalam air susu ibu dan dapat melewati plasenta dan lapisan sawar darah otak.

Keberadaan cimetidine pada likuor cerebrospinal (LCS) meningkat pada pasien

dengan penyakit hepatik berat. Dosis cimetidine mungkin harus diturunkan untuk

menghindari adanya penurunan kondisi mental pada pasien dengan penyakit hepar

berat. Distribusi cimetidine juga menurun sebanyak 40% pada pasien usia tua, hal

tersebut kemungkinan diakibatkan oleh massa otot skeletal yang berkurang akibat

penuaan.

Walaupun terdapat variasi dalam klirens dan eliminasi waktu paruh

antagonis reseptor H2, waktu paruhnya pasca eliminasi berkisar antara 1,5 hingga

4 jam (Tabel 35-2).26 Eliminasi keempat obat tersebut terjadi melalui kombinasi

metabolisme hepatik, filtrasi glomerular, dan sekresi via tubulus ginjal.

Metabolisme hepatik merupakan prinsip mekanisme untuk pembersihan

cimetidine, ranitidine, dan famotidine yang dikonsumsi secara oral dari plasma.

Sedangkan ekskresi via ginjal merupakan jalur pembersihan nizatidine yang

diadministrasikan secara oral dari plasma. Hepar mampu memetabolisme sekitar

25%-40% nizatidine yang diadministrasikan via injeksi. Hanya nizatidine yang

memiliki bentuk metabolit aktif (N-2-monodesmethyl-nizatidine) dan masih

memiliki 60% efek dari obat induknya. Metabolisme hepatik dari cimetidine

terjadi secara primer melalui konversi salah satu rantai menjadi thioether atau

sulfoksida dan bentuk inaktif ini dikeluarkan melalui urin dalam bentuk 5-

hidroksimetil dan atau metabolit sulfoksida. Klirens keempat antagonis reseptor

H2 tersebut di ginjal lebih banyak dua hingga tiga kali lipat dibandingkan dengan

klirens kreatinin, seperti yang terlihat pada sekresi tubulus ginjal secara ekstensif.

Adanya kondisi gagal ginjal menyebabkan peningkatan waktu paruh keempat obat

tersebut, dengan efek terbesar dimiliki oleh nizatidine dan famotidine. Penurunan

dosis keempat obat ini direkomendasikan bagi pasien dengan disfungsi ginjal.

Dosis antagonis reseptor H2 juga hendaknya diturunkan pada pasien dengan luka

bakar akut. Hanya sekitar 10% hingga 20% dari total kandungan cimetidine dan

ranitidine dalam tubuh yang dapat dieksresikan melalui hemodialisis.

Disfungsi hepatik juga terlihat tidak signifikan merubah farmakokinetik dari

antagonis reseptor H2. Faktor usia yang lebih tua harus dipertimbangkan untuk

menentukan dosis. Sebagai contoh klirens cimetidine menurun hingga 75% pada

pasien yang berusia 20 hingga 70 tahun. Dan terdapat penurunan distribusi

cimetidine sebanyak 40% pada pasien usia tua. Eliminasi cimetidine dan

ranitidine bisa meningkat sebanyak dua kali lipat pada pasien usia tua.

Penggunaan Klinis

Antagonis reseptor H2 mayoritas digunakan untuk pengobatan ulkus

duodenum yang berkaitan dengan hipersekresi ion hidrogen lambung. Saat

preoperatif antagonis reseptor H2 diadministrasikan dengan tujuan sebagai

kemoprofilaksis untuk meningkatkan pH cairan lambung sebelum induksi

anestesi. Namun, berdasarkan guideline praktik klinis preoperatif dari American

Society of Anesthesiologist, puasa dan penggunaan obat untuk menurunkan risiko

terjadinya aspirasi pulmoner dikatakan bahwa penggunaan rutin obat-obatan

preoperatif untuk menghambat sekresi asam lambung untuk mengurangi risiko

aspirasi pulmoner tidak direkomendasikan pada pasien yang memang tidak

memiliki risiko untu terjadinya aspirasi pulmoner. Walaupun ada indikasi,

antagonis reseptor H2 telah dinyatakan sebagai obat yang bermafaat saat

preoperatif untuk mengurangi risiko pneumonitis asam bila terjadi inhalasi isi

lambung saat periode preoperatif. Salah satu pendekatan yang dilakukan adalah

dengan mengadministrasikan cimetidine sebanyak 300 mg secara oral (3-4mg/kg)

saat 1,5 hingga 2 jam sebelum induksi anestesi dengan atau tanpa dosis yang sama

semalam sebelumnya. Famotidine yang diberikan pada malam hari sebelum

operasi dan pagi hari sebelum operasi atau hanya pagi hari sebelum operasi sama

efektifnya dalam menurunkan pH lambung pada pasien rawat inap dan rawat

jalan, tidak ada perbedaan antara famotidine dengan dosis 20 mg ataupun 40 mg.

Antagonis reseptor H2 juga dapat menurunkan volume lambung.27

Sayangnya, antagonis reseptor H2 berkebalikan dengan antasida, tidak memiliki

pengaruh terhadap pH cairan lambung yang telah berada dalam lambung.

Cimetidine dapat melewati plasenta namun tidak menimbulkan efek samping

yang tidak diinginkan pada janin apabila diadministrasikan sebelum operasi sesar.

Antagonis reseptor H2 lainnya memiliki profil yang mirip dengan cimetidine

dalam kaitannya dengan transfer ke plasenta.28

Persiapan preoperatif pada pasien dengan riwayat alergi atau pasien yang

akan menjalanj prosedur dengan kemungkinan mengalami reaksi alergj yang

tinggi (penggunaan kontras dalam pemeriksaan radiologi) bisa diberikan

profilaksis oral berupa antagonis reseptor H1 (dypenhidramine, 0.5 hingga 1.0

mg/kg) dan antagonis reseptor H2 (cimetidine 4g/kg) setiap 6 jam selama 12

hingga 24 jam sebelum tindakan dilakukan. Pemberian kortikosteroid sebaiknya

dilakukan 24 jam sebelum pemberian regimen ini. Adanya reaksi alergi yang

membahayakan nyawa setelah pemberian cimetidine secara intravena

menggambarkan adanya efek kumulatif dari administasi epinefrin sebelumnya

yang terjadi akibat waktu sirkulasi yang memanjang.29,30 Faktanya, obat-obatan

tersebut dapat memperberat terjadinya bronkospasme akibat timbulnya efek

histamin yang tidak diinginkan secara tiba-tiba dari reseptor H1 pada otot-otot

polos bronkus. Risiko terjadinya hipotensi juga menjadi salah satu pertimbangan

diberikannya cimetidine secara injeksi. Selain itu, aktivitas reseptor H2 dapat

memberikan efek yang diinginkan selama terjadinya reaksi alergi termasuk

meningkatkan kontraktilitas otot miokardium dan vasodilatasi arteri koroner.

Obat yang menginduksi pelepasan histamin yang diadministrasikan setelah

obat-obatan injeksi cepat seperti morphine, atracurium, mivacurium, protamine

tidak bisa dicegah dengan pemberian premedikasi berupa kombinasi H1 reseptor

antagonis dan H2 reseptor antagonis. Menurunnya tekanan darah sistemik terjadi

akibat respon yang lemah terhadap obat penginduksi pelepasan histamin,

menegaskan bahwa reseptor histamin dengan obat antagonis spesifik melemahkan

efeknya pada kardiovaskular setelah pelepasan histamin.32 Premedikasi dengan

antagonis reseptor H1 (dipenhydramine) atau hanya dengan antagonis reseptor H2

(cimetidine) tidak efektif dalam mencegah efek histamin terhadap kardiovaskular

yang dilepas sebagai respon dari administasi obat, menekankan peran dari

reseptor H1 dan H2 terhadap respon tersebut. Pada faktanya, obat yang

menginduksi pelepasan histamin dapat menimbulkan efek lebih parah pada pasien

yang hanya diberikan obat antagonis reseptor H2.

Tabel 35-2 Farmakokinetik Antagonis Reseptor H2

Cimetidine Ranitidine Famotidine Nizatidine

Potensi 1 4-10 20-50 4-10

EC50 (µg/mL)a 250-500 60-165 10-13 154-180

Bioavailibilitas 60 50 43 98

Puncak konsentrasi plasma

(jam)

1-2 1-3 1,0-3,5 1-3

Volume distribusi (L/kg) 0,8-1,2 1,2-1,9 1,1-1,4 1,2=1,6

Ikatan protein plasma (%) 13-26 15 16 26-35

Likuor serebrospinal:

plasma

0,18 0,06-0,17 0,05-0,09 Tidak

diketahui

Klirens (mL/menit) 450-650 568-709 417-483 667-850

Klirens hepatik (%)

Oral 60 73 50-80 22

Intravena 25-40 30 25-30 25

Klirens ginjal (%)

Oral 40 27 25-30 57-65

Intravena 50-80 50 65-80 75

Waktu paruh eliminasi

(jam)

1,5-2,3 1,6-2,4 2,5-4 1,1-1,6

Penurunan dosis pada

disfungsi renal

Yes Yes Yes Yes

Disfungsi hepatik No No No No

Mengganggu metabolime

obat lain melalui enzim

sitokrom P450

Yes Minimal No No

aEC50 menyatakan konsentrasi obat dalam plasma yang dibutuhkan untuk menghambat sekresi ion

hidrogen yang distimulasi pentagastrin sebanyak 50%

Sumber : Feldman M, Burton ME. Histamine2-receptor antagonists. Standard therapy for acid-

peptic diseases. 1. N Engl J Med. 1990;323(24): 1672–1680.

Efek Samping

Efek samping yang ditimbulkan oleh keempat jenis obat antagonis reseptor

H2 cenderung rendah (Tabel 35-3). Risiko terjadinya efek samping akibat

penggunaan antagonis reseptor H2 meningkat dengan adanya penyakit medis

multipel, disfungsi hepar atau renal, dan usia lanjut. Efek samping yang umum

ditemui yakni diare, nyeri kepala, fatigue, dan nyeri otot skeletal. Efek samping

yang terjadi memiliki prevalensi >1% termasuk kebingungan mental, rasa

berputar, somnolen, ginekomastia, galaktorea, trombositopenia, peningkatan level

enzim hati pada plasma, gejala demam, bradikardia, takikardia, dan aritmia

jantung. Respon pada jantung berkaitan dengan blokade reseptor H2 pada jantung.

Kebingungan mental pada pasien yang diberikan cimetidine bisa terjadi lebih

berat pada pasien yang memiliki disfungsi hepar atau renal. Perubahan status

mental biasanya terjadi pada pasien tua dan cenderung berhubungan dengan

cimetidine dosis tinggi yang diadministrasikan melalui injeksi, seringkali pada

pasien yang dirawat di ruang intensif. Kebanyakan pasien mengalami perbaikan

status mental dalam 24-48 jam setelah pemberian cimetidine dihentikan.

Ranitidine dan famotidine juga dapat melewati sawar darah otak dan dikatakan

dapat menyebabkan kebingungan mental.33 Kebingungan mental jarang

ditemukan pada pasien rawat jalan yang mendapat terapi antagonis reseptor H2

secara kronis.

Cimetidine dan ranitidine meningkatkan konsentrasi prolaktin di dalam

plasma yang menyebabkan galaktorea pada wanita dan ginekomastia pada pria.

Famotidine dan nizatidine tidak menyebabkan level prolaktin dalam plasma.

Cimetidine, tapi tidak antagonis reseptor H2 lainnya menghambat ikatan antara

dihidrotestoterone dengab reseptor androgen. Oleh karena itu impoten dan

penurunan libido dapat terjadi pada laki-laki yang mendapat terapi cimetidine

dosis tinggi secara kronis.

Efek samping antagonis reseptor H2 yang tidak diinginkan terhadap fungsi

hepar ditunjukkan oleh peningkatan enzim aminotransaminase yang terjadi secara

reversibel, kebanyakan terjadi pada pasien yang mendapat antagonis reseptor H2

dalam dosis tinggi secara intravena. Antagonis reseptor H2 tidak mempengaruhi

aliran darah hepatik secara signifikan.

Aritmia jantung (sinus bradikardi, henti irama sinus, henti sinus dengan

irama idioventrikuler, AV blok komplit) ditemukan pada pasien setelah

administrasi antagonis reseptor H2 secara oral maupun injeksi.34 Kebanyakan

aritmia terjadi setelah pemberian obat secara kronis. Terdapat sedikit penjelasan

mengenai pemanjangan interval QT dan henti jantung yang fatal akibat pemberian

famotidine.35 Efek terhadap jantung pada stimulasi reseptor H2 mirip dengan

stimulasi terhadap B1 yang dimediasi cAMP. Hal ini menjelaskan mengapa

blokade terhadap reseptor H2 bisa menyebabkan bradikardia. Selain itu, blokade

terhadap reseptor H2 dapat menimbulkan efek reseptor H1, termasuk efek

dromotropik negatif. Bradikardi dan hipotensi berhubungan dengan pemberian

obat ini secara injeksi, seringkali pada pasien tua atau dengan kondisi kritis.36

Mekanisme terjadinya hipotensi terjadi melalui vasodilatasi perifer. Pemberian

obat ini melalui injeksi selama 15 hingga 30 menit merupakan pilihan yang

bijaksana untuk dilakukan.

Tabel 35-3 Efek Samping Antagonis Reseptor H2

Efek Samping Antagonis Reseptor H2

Interaksi dengan reseptor H2 di serebral (nyeri kepala, somnolen, kebingungan)

Interaksi dengan reseptor H2 di jantung (bradikardi, hipotensi,blok jantung)

Hiperprolaktinemia

Pankreatitis akut

Peningkatan kadar transaminase hepatik

Dehidrasi alkohol dehidrogenase

Trombositopenia

Agranulositosis

Nefritis interstitial

Mengganggu metabolime obat lain melalui enzim sitokrom P450

Pemanjangan waktu blokade reseptor H2 dan aklorida pada lambung bisa

melemahkan lapisan pelindung lambung dalam melawan bakteri dan memicu

terjadinya infeksi sistemik.37,38 Demikian juga dengan infeksi paru akibat inhalasi

isi lambung dapat lebih mudah terjadi apabila kemampuan asam lambung dalam

melawan bakteri mengalami perubahan. Meskipun supresi asam lambung

meningkatkan risiko pneumonia, risiko tersebut cenderung kecil dan biasanya

mudah diobati.38 Peningkatan pH cairan lambung yang terjadi berkelanjutan dapat

menyebabkan pertumbuhan organisme yang berlebih seperti Candida albicans.

Ini merupakan penyebab terjadinya peritonitis Candida pada pasien dengan ulkus

peptikum perforasi yang mendapat pengobatan cimetidine. Peningkatan pH

lambung yang berlangsung lama juga menyebabkan dibentuknya senyawa nitroso

akibat peningkatan jumlah bakteri perubah nitrat.39 Turunan nitroso merupakan

mutagen yang poten secara in vitro, namun tidak terdapat bukti ini terjadi secara

in vivo dan berhubungan dengan terapi cimetidine secara kronis.

Cimetidine ditemukan mampu memperkuat cell mediated immunity melalui

blokade terhadap reseptor H2 pada sel limfosit, namun efek ini tidak ditemukan

pada ranitidine dan famotidine.36

Interaksi Obat

Banyak interaksi obat yang diketahui terjadi dengan antagonis reseptor H2,

kebanyakan cimetidine dan obat lainnya (Tabel 35-4).26 Interaksi obat biasanya

terjadi saat dimulai atau dihentikannya pengobatan dengan obat baru. Pada kasus

ini, pengukuran konsentrasi obat dalam plasma atau pengukuran laboratorium

terhadap efek yang ditimbulkan (prothrombin time) bisa bermanfaat. Interaksi

cimetidine yang diketahui yakni gangguan metabolisme hepatik obat lain karena

ikatan cimetidine dengan heme di sistem sitokrom P450 oksidase. Cimetidine

memperlambat metabolisme beberapa obat seperti propanolol dan diazepam yang

normalnya mengalami ekstraksi tinggid di hepatik.40,41 Melambatnya metabolisme

dan eliminasi yang lebih lama berhubungan dengan semakin kuatnya efek

farmakologis propanolol dan diazepam yang terjadi dengan terapi cimetidine

dalam 24 jam (Gambat 35-4 dan 35-5)41,42. Sebaliknya, benzodiazepine seperti

oxazepam dan lorazepam yang mayoritas dieliminasi seluruhnya oleh

glukoronidase tidak berubah dengan efek cimetidine terhadap aktivitas enzim

P450. Cimetidine juga dapat memperlambat metabolisme lidokain oleh karena itu

dapat menyebabkan toksisitas sistemik.43 Sebaliknya, konsentrasi bupivacaine

dalam plasma setelah anestesi epidural dalam seksio sesarea tidak dipengaruhi

oleh cimetidine dosis tunggal yang diadministrasikan sebelum induksi anestesi

(Gambar 35-6).44,45 Dan memang benar, aktivitas kolinesterase plasma tidak

dipengaruhi oleh cimetidine.46 Ranitidine, walaupun lebih poten dibandingkan

dengan cimetidine berikatan lebih sedikit dengan sistem enzim sitokrom P450 dan

memiliki potensial lebih rendah dibandingkan cimetidine untuk merubah

metabolisme oksidatif obat lain. Famotidine dan nizatidine tidak berikatan secara

khusus pada sistem enzim sitokrom P450 oleh karena itu kedua obat ini tidak

terlalu potensial menghambat metabolisme obat lain.

Gambar 35-4. Efek propanolol pada denyut jantung istirahat ditekan dengan

pemberian cimetidine secara bersamaan (Mean +- SD, n=5, P<0.05)

Antagonis reseptor H2 berkompetisi dengan senyawa kationik pada sekresi

di tubulus ginjal. Karena terdapat kompetisi antara cimetidine dan ranitidine

dengan kreatinin pada sekresi di tubulus ginjal, level serum kreatinin meningkat

sebanyak 15%. Cimetidine dan ranitidine, tapi tidak halnya dengan famotidine

dapat mengganggu proses sekresi procainamide dan teofilin pada tubulus ginjal.

Namun famotidine ditemukan menghambat absorbsi fosfat sehingga dapat

menyebabkan terjadinya hipofosfatemia.47 Gangguan klirens teofilin pada tubulus

ginjal akibat cimetidine bisa dikatakan dapat diabaikan apabila dibandingkan

dengan efek cimetidine terhadap gangguan metabolisme teofilin di sistem hepatik.

Keempat antagonis reseptor H2 memiliki potensi untuk merubah absorbsi

beberapa obat akibat efeknya dalam meningkatkan pH lambung. Cimetidine

diketahui dapat meningkatkan absorbsi etanol akibat dihambatnya alkohol

dehidrogenase pada lambung.

Tabel 35-4 Interaksi Obat dengan Cimetidine

Jenis Obat Efek pada

cimetidine pada

konsentrasi plasma

Klirens Obat

(% penurunan)

Mekanisme

Ketoconazole Menurun Tidak ada

perubahan

Penurunan absorbsi

akibat peningkatan pH

lambung yang

memperlambat disolusi

Warfarina Meningkat 23-36 Penurunan hidroksilasi

isomer dekstrorotatori

Theofilina Meningkat 12-34 Penurunan metilasi

Fenitoina Meningkat 21-24 Penurunan hidroksilasi

(?)

Propanolol Meningkat 20-17 Penurunan hidroksilasi

Nifedipine Meningkat 38 Tidak diketahui

Lidocaine Meningkat 14-30 Penurunan N-dealkilasi

Quinidine Meningkat 25-37 Penurunan 3-

hidroksilasi (?)

Imipramine Meningkat 40 Penurunan N-demetilasi

Desipramine Meningkat 36 Penurunan hidroksilasi

pada metaboliser cepat

Triazolam Meningkat 27 Penurunan hidroksilasi

Meperidine Meningkat 22 Penurunan oksidasi

Procainamidea Meningkat 28 Kompetisi sekresi di

tubulus ginjal aInteraksi yang sama juga terjadi pada ranitidine

Sumber: Feldman M, Burton ME. Histamine2-receptor antagonists. Standard therapy for acid-

peptic diseases. 1. N Engl J Med. 1990;323(24): 1672–1680.

Selain interaksi yang ditimbulkan oleh obat antagonis reseptor H2, terdapat

beberapa obat yang mempengaruhi efek obat antagonis histamin ini. Dimana

diketahui bahwa magnesium dan aluminium hidroksida menurunkan

bioavailibitas cimetidine, ranitidine, dan famotidine sebanyak 30 hingga 40%.

Walaupun terdapat penurunan absorbsi, level terapeutik obat antagonis H2 masih

tetap dapat tercapai dan jeda dosis yang terlalu panjang antara penggunaan kedua

jenis obat tersebut tidak terlalu diperlukan.48 Metabolisme hepatik cimetidine

dapat meningkat apabila diadministrasikan secara bersamaan dengan fenobarbital.

Gambar 35-5. Laju penurunan konsentrasi diazepam dalam plasma, 0,1 ml/kg IV,

melambat akibat administrasi cimetidine

Gambar 35-6. Level bupivacaine dalam plasma setelah anestesi epidural

Penghambat Pompa Proton

Obat penghambat pompa proton (PPI) seperti omeprazole, esomeprazole,

lanzoprazole, pantoprazole, rabeprazole merupakan obat-obatan pengontrol

keasaman dan volume lambung yang paling mudah ditemukan (Tabel 35-3).

Tahap akhir dari sekresi asam lambung adalah membran enzim pompa proton

(hidrogen-potasium-ATPase) yang berfungsi untuk memindahkan ion hidrogen

dengan ion potasium melalui sel parietal lambung. Sekresi asam hidroklorik oleh

sel parietal lambung sangat bergantung dengan kerja pompa proton (ion

hidrogen). PPI lebih efektif dibandingkan antagonis reseptor H2 dalam

menyembuhkan esofagitis dan mencegah kekambuhannya. PPI juga lebih efektif

dibandingkan antagonis reseptor H2 untuk meredakan nyeri ulu hati dan gejala-

gejala kardinal dari penyakit gastroesofageal reflex (GERD).49 Namun bagi pasien

yang tidak memiliki esofagitis dan memiliki gejala yang minimal pemilihan obat

antagonis reseptor H2 dirasa lebih hemat dari segi biaya.

Omeprazole

Omeprazole merupakan substitusi yang berfungsi sebagai prodrug yang

kemudian menjadi PPI (Gambar 35-7).50,51 Sebagai basa lemah, omeprazole

terkonsentrasi pada kanalikuli sekretorik di sel parietal lambung. Pada bagian ini

omperazole dapat berubah menjadi bentuk aktifnya yang dapat menghambat

pompa enzim. Dosis awal omeprazole pada awalnya hanya akan menghambat

pompa proton yang berada pada lapisan luminal. Karena pompa proton yang

mulai bekerja pada lapisan luminal terbentuk pompa-pompa proton baru, maka

dosis tambahan diperlukan untuk menghambat pompa tersebut. Oleh karena itu,

omeprazole membutuhkan waktu beberapa hari untuk memaksimalkan efeknya

dalam menghambat sekresi asam lambung. Administasi yang dilakukan setiap hari

mampu menghambat produksi asam lambung sebanyak 66% selama 5 hari.

Demikian juga penghentian penggunaan omeprazole tidak segera menyebabkan

terjadinya sekresi asam lambung.52

Omeprazole mampu menghambat sekresi asam lambung dalam jangka

waktu yang lama sesuai dengan stimulus yang diberikan. Omeprazole mampu

menghambat sekresi asam lambung baik pada pagi maupun malam hari dan juga

menghambat produksi asam lambung yang distimulasi makanan jauh lebih

signifikan dibandingkan antagonis reseptor H2. Obat ini juga dapat

menyembuhkan ulkus duodenum dan ulkus lambung jauh lebih cepat

dibandingkan antagonis reseptor H2. Pada pasien ulkus peptikum yang mengalami

pendarahan dan memiliki tanda-tanda akut pendarahan pengobatan dengan

omeprazole dapat menurunkan jumlah pendarahan dan mengurangi indikasi

dilakukannya operasi.53 Omeprazole merupakan obat yang lebih baik

dibandingkan antagonis reseptor H2 dalam mengatasi refluks esofagus49 dan

merupakan farmakologi terbaik untuk sindrom Zollinger-Ellison.50

Gambar 35-7. Omeprazole

Medikasi Preoperatif

Sebagai medikasi preoperatif omeprazole secara efektif meningkatkan pH

lambung dan menurunkan volume isi lambung pada anak-anak dan dewasa.54,55

Pada kasus ini, terjadinya efek antisekretori asam lambung yang dimiliki

omeprazole dengan dosis tunggal sebanyak 20 mg terjadi dalam kurun waktu 2

hingga 6 jam. Durasi aksinya akan menjadi lebih lama (>24 jam) akibat

terkonsentrasinya obat secara selektif dalam lingkungan asam sel parietal

lambung. Administrasi omeprazole secara oral sebanyak 20 mg satu malam

sebelum dilakukannya operasi akan meningkatkan pH cairan lambung, sedangkan

administrasi omeprazole pada hari dilakukannya operasi (sebanyak 3 jam sebelum

induksi anestesi) gagal untuk memperbaiki kondisi cairan lambung.55 Hal ini

menunjukkan bahwa omeprazole oral harusnya diadministrasikan setidaknya 3

jam sebelum induksi anestesi dilakukan untuk menghasilkan efek kemoprofilaksis

yang adekuat.

Tabel 35-5 Farmakokinetik Penghambat Pompa Proton

Bioavaili-

bitas

Puncak

konsentrasi

plasma

(jam)

Ikatan

protein

Waktu

paruh

eliminasi

(jam)

Metabolisme

Hepatik

Hubungan

dengan

sitokrom

P450

Omeprazole 60% 2-4 >90% 0,5-1 Ya Minimal

Esomeprazole 60% 2-4 >90% 0,5-1 Ya Minimal

Lansoprazole 85% 1,5-3,0 97% 1,5 Ya Minimal

Pantoprazole 77% 2,5 98% 1,9 Ya Tidak

Rabeprazole 85% 2,9-3,8 96% 1 Ya Tidak

Efek Samping

Omeprazole dapat melewati sawar darah otak dan dapat menimbulkan nyeri

kepala, agitasi, dan kebingungan. Efek yang ditimbulkan pada gastrointestinal

adalah nyeri perut, flatus, mual, dan muntah. Pertumbuhan bakteri yang berlebih

pada usus halus dapat terjadi akibat tersupresinya asam lambung. Hilangnya efek

inhibisi terhadap asam lambung berakibat pada meningkatnya konsentrasi gastrin

dalam plasma. Peningkatan dosis PPI tidaj diperlukan pada pasien dengan

gangguan renal ataupun gangguan hepatik.

Esomeprazole

Esomeprazole merupakan isomer levorotatori dari omeprazole. Levoisomer

ini dimetabolisme khusus di hepar menyebabkan konsentrasi plasma obat ini lebih

bedar dibandingkan obat yang sejenis yakni omeprazole.

Pantoprazole

Pantoprazole merupakan obat PPI yang poten dan bekerja cepat. Memis dkk

meneliti tentang dua kelompok yang masing-masing terdiri atas 30 orang pasien

dimana masing-masing diadministrasikan pantoprazole sebanyak 40 mg intravena

dan kelompok satunya lagi diadministrasikan ranitidine sebanyak 50 mg

intravena satu jam sebelum induksi anestesi dilakukan dimana dari penelitian

tersebut ditemukan bahwa keduanya sama-sama efektif dalam menurunkan pH

dan jumlah asam lambung.

Prokinetik Gastrointestinal

Obat pengatur motilitas menimbulkan efek terapeutiknya dengan

meningkatkan tonus sfingter esofagus bawah sehingga meningkatkan

kontraktilitas peristaltik dan mempercepat waktu pengosongan lambung.

Penghambat Dopamin

Metoclopramide

Metoclopramide berperan sebagai obat prokinetik gastrointestinal dengan

meningkatkan tonus sfingter esofagus bawah dan menstimulasi motilitas saluran

cerna atas pada pasien normal dan wanita pasca melahirkan.57 Obat ini merupakan

satu-satunya yang disetujui oleh U.S Food and Drug Administration (FDA) untuk

pengobatan gastroparesis diabetik.58 Sekresi ion hidrogen lambung tidak

dipengaruhi. Efek utamanya adalah dipercepatnya waktu klirens cairan dan isi

lambung (mempersingkat waktu pengosongan lambung) dan memperpendek

waktu transit pada usus halus.

Domperidone

Domperidone merupakan turunan benzimidazole yang sama seperti

metoclopramide bekerja sebagai dopamine antagonis spesifik yang menstimulasi

peristalsis pada saluran cerna, mempercepat waktu pengosongan lambung, dan

menurunkan tonus sfingter esofagus bawah (Ganbar 35-8).59 Domperidone saat ini

tidak dipasarkan di Amerika Serikat.60

Tidak seperti metoclopramide, domperidone tidak dapat dengan mudah

melewati sawar darah otak dan tidak memiliki aktivitas antikolinergik. Efek

gastrokinetik yang dimilikinya disebabkan oleh aktivitas dopaminergik perifer.

Karena efek dopaminergik yang minimal pada SSP, oleh karena itu obat ini tidak

memiliki gejala ekstrapiramidal. Namun obat ini mempengaruhi sekresi prolaktin

oleh kelenjar pituitari. FDA tidak memberikan ijin untuk pemasaran obat ini di

Amerika Serikat karena maraknya penggunaan domperidone oleh ibu hamil untuk

meningkatkan produksi air susu, padahal domperidone memiliki risiko bagi

jantung yakni bisa menimbulkan aritmia, henti jantung, dan kematian tiba-tiba.

Ijin untuk digunakannya obat ini dapat dikeluarkan oleh FDA apabila

diperuntukkan bagi pasien yang tidak menyusui yang memiliki gangguan

motilitas saluran cerna yang tidak mampu diterapi dengan obat yang tersedia,

dengan kata lain apabila keuntungannya yang diberikan lebih besar dibanding

risiko kardiovaskular yang ditimbulkan. Peran domperidone sebagai profilaksis

atau pengobatan untuk mual dan muntah pasca operasi masih belum jelas.61

Gambar 35-8. Domperidone

Mekanisme Kerja

Metoclopramide menimbulkan stimulasi selektif pada saluran cerna (efek

gastrokinetik) melalui mekanisme kerja: (a) meningkatkan tekanan otot polos

pada sfingter esofagus bagian bawah dan bagian fundus lambung, (b)

meningkatkan motilitas lambung dan usus halus, dan (c) relaksasi pilorus dan

duodenum selama kontraksi lambung.62 Stimulasi kolinergik yang ditimbulkan

oleh metoclopramide sebagian besar terbatas pada otot polos saluran cerna bagian

proksimal dan beberapa aktivitas kolinergik. Terdapat bukti yang menyebutkan

bahwa metoclopramide mensensitisasi otot polos gastrointestinal sehingga

menimbulkan efek asetilkolin, yang menjelaskan temuan bahwa metoclopramide

tidak seperti obat kolinergik konvensional, membutuhkan aktivitas kolinergik agar

bisa bekerja efektif. Aktivitas post sinaptik timbul karena efek metoclopramide

yang menimbulkan dilepasnya asetilkolin pada ujung saraf kolinergik. Oleh

karena itu, atropin berlawanan dengan metoclopramide menginduksi peningkatan

tonus sfingter esofagus bawah dan hipermotilitas gastrointestinal yang

mengindikasikan bahwa metoclopramide bekerja di saraf intrinsik kolinergik

postganglionik pada dinding saluran gastrointestinal.

Metoclopramide bekerja sebagai antagonis reseptor dopamin, tetapi efek

yang ditimbulkan oleh inhibisi motilitas gastrointestinal yang ditimbulkan oleh

dopamin dinyatakan tidak signifikan secara klinis.63 Namun, metoclopramide

dapat melewati sawar darah otak melalui SSP, metoclopramide dapat

menghambat reseptor dopamin yang menyebabkan timbulnya efek

ekstrapiramidal yang signifikan.58 Efek metoclopramide sebagai antagonis

reseptor dopamin juga menstimulasi sekresi prolaktin namun dari segi

perbandingan manfaat dan risiko yang ditimbulkan metoclopramide lebih aman

dibandingkan domperidone. Efek agonis yang ditimbulkan oleh antagonis

metoclopramide pada pemicu kemoreseptor menyebabkan (berlokasi di luar sawar

darah otak) menyebabkan efek antiemetik.

Farmakokinetik

Metoclopramide mudah diabsorbsi melalui administrasi oral dan mencapai

puncak konsentrasi plasma dalam 40-120 menit.62 Metabolisme first-pass hepatik

yang terjadi secara ekstensif membatasi bioavalibilitasnya menjadi sekitar 75%.

Kebanyakan pasien mencapaj konsentrasi terapeutik dalam plasma sebesar 40

hingga 80 ng/mL setelah administrasi metoclopramide sebanyak 10 miligram

secara oral. Waktu paruhnya adalah sekitar 2 hingga 4 jam. Metoclopramide dapat

menembus sawar darah otak dan plasenta. Konsentrasi metoclopramide pada

dalam air susu ibu dapat melebihi konsentrasinya dalam plasma. Sekitar 85% dari

dosis oral metoclopramide terdapat pada urin, terbagi seimbang antara

metoclopramide yang tidak berubah, sulfat, dan konjugasi glukoronide.

Gangguang fungsi ginjal akan memperlambat waktu paruh untuk eliminasi dan

menyebabkan berkurangnya dosis metoclopramide.

Penggunaan Klinis

Penggunaan metoclopramide secara klinis meliputi (a) menurunkan volume

asam lambung saat preoperatif, (b) efek antiemetik, (c) mengobati gastroparesis,

(d) pengobatan simtomatik untuk refluks gastroesofageal, dan (e) intoleran

terhadap nutrisi enteral pasien dengan kondisi kritis.64 Administrasi

metoclopramide sebanyak 10 sampai 20 miligram secara intravena bermanfaat

untuk mempercepat pengosongan lambung sebelum induksi anestesi dilakukan,

memfasilitasi intubasi usus halus dan usus besar, atau mempercepat pengosongan

lambung untuk memaksimalkan pemeriksaan radiologi pada usus halus.

Metoclopramide telah digunakan untuk meningkatkan efektivitas medikasi oral

bila terdapat obat lain atau kondisi pasien yang memperlambat waktu

pengosongan lambung.

Tabel 35-6 Volume Isi dan pH Lambung pada suatu Kelompok Penelitian (Mean

+ SE)

Metoclopramide (n=30) Placebo (n=30)

Volume lambung

(rentang)

24 + 2 mL (3-600) 30 + 5 mL (4-155)

Volume < 25 mL 16a (53%) 15a (54%)

pH lambung (rentang) 2,86 + 0,27 (1-6) 2,55 + 5 mL (1-5,5)

Ph < 2,5 12a (40%) 16a (57%)

a adalah jumlah pasien

Sumber : Cohen SE, Jasson J, Talafre ML, et al. Does metoclopramide decrease the volume of

gastric contents in patients undergoing cesarean section? Anesthesiology. 1984;61(5):604–607.

Penurunan Jumlah Asam Lambung pada Periode Preoperatif

Injeksi metoclopramide dengan dosis 10 hingga 20 mg secara intravena

selama 3 hingga 5 menit dalam jangka waktu 15 hingga 30 menit sebelum induksi

anestesi menyebabkan meningkatnya tonus sfingter esofagus bagian bawah dan

mengurangi jumlah asam lambung. Apabila injeksi dilakukan terlalu cepat dapat

menyebabkan kram abdomen. Efek pengosongan lambung yang dihasilkan

metoclopramide memiliki manfaat sebelum dilakukannya induksi anestesi bagi (a)

pasien yang baru saja mengkonsumsi makanan padat, (b) pasien trauma, (c)

pasien obesitas, (d) pasien dengan diabetes mellitus dan gejala gastroparesis, (e)

ibu yang baru saja melahirkan terutama yang memiliki riwayat esofagitis (nyeri

ulu hati) yang menandakan terjadinya disfungsi sfingter esofagus bagian bawah

dan hipomotilitas lambung. Meskipun begitu, manfaat metoclopramide terhadap

asam lambung sulit untuk diamati pada pasien bedah elektif dengan kondisi

normal yang memiliki jumlah asam lambung yang rendah (Tabel 35-6).67

Terkait efeknya terhadap kadar asam lambung, administrasi metoclopramide

tidak terlalu mempengaruhi pH asam lambung. Selain itu, sangat penting bagi kita

untuk mengetahui bahwa motilitas lambung yang dipengaruhi oleh opioid tidak

dapat dikembalikan dengan penggunaan metoclopramide. Demikian juga efek

stimulan kolinergik yang ditimbulkan oleh metoclopramide pada saluran cerna

dapat diperoleh juga dengan pemberian atropine bersama-sama saat dilakukannya

medikasi preoperatif. Metoclopramide dan obat profilaksis lainnya (antasida dan

antagonis H2) tidak dapat menggantikan kebutuhan manajemen jalan nafas yang

baik dan benar termasuk penggunaan tracheal tube.

Dihasilkannya Efek Antiemetik

Efek antiemetik Metoclopramide untuk mencegah mual dan muntah pasca

operasi masih menjadi perdebatan.68 Namun, metoclopramide diketahui dapat

meredakan mual muntah akibat kemoterapi dan pasca seksio sesarea walaupun

kurang efektif dibandingkan antagonis 5HT3.69-71 Efek antiemetik yang dimiliki

oleh metoclopramide kemungkinan disebabkan oleh efek antagonis dopamine

pada zona pemicu di kemoreseptor. Efek antiemetik tambahan disebabkan oleh

peningkatan tonus sfingter esofagus bawah dan terfasilitasinya pengosongan

lambung pada usus halus. Efek yang terakhir disebutkan berkebalikan dengan

imobilitas dan peristalsis lambung yang diikuti dengan refleks muntah. Stasis

lambung yang diinduksi oleh morfin dapat diatasi oleh metoclopramide dan dapat

mengatasi mual muntah pasca operasi yang dapat terjadi saat medikasi preoperatif

atau manajemen nyeri pasca operasi.

Efek Samping

Metoclopramide sebaiknya tidak diberikan bagi pasien dengan riwayat

penyakit Parkinson, restless leg syndrome, atau pasien yang memiliki gangguan

pergerakan yang berhubungan dengan inhibisi ataupun deplesi dopamin.58 Pada

pasien tanpa harus riwayat penyakit berupa gangguan pergerakan, reaksi

ekstrapiramidal distonik berupa krisis okulogirik, opistotonus, trismus, dan

tortikolis terjadi pada >1% pasien yang mendapat pengobatan metoclopramide

secara kronis. Walaupun reaksi ekstrapiramidal menjadi suatu masalah apabila

diadministrasikan dalam dosis besar (40 hingga 80 mg per hari) secara kronis,

terdapat suatu temuan bahwa administrasi metoclopramide saat preoperatif juga

dapat menimbulkan disfungsi neurologis.72 Reaksi ekstrapiramidal ini sangat

identik dengan sindrom Parkinson yang disebabkan oleh obat antipsikotik yang

bekerja antagonis terhadap efek dopamin pada SSP.73 Akathisia yakni suatu rasa

tidak nyaman dan lelah pada ekstremitas bisa terjadi setelah injeksi

metoclopramide yang dapat menyebabkan dibatalkannya jadwal operasi74 atau

gejala ini dapat tinbul di unit perawatan post anestesi.58,75

Kram perut dapat terjadi setelah injeksi metoclopramide yang terlalu cepat

(<3 menit). Injeksi metoclopramide juga dapat menyebabkan tinbulnya hipotensi,

takikardi, bradikardi, dan aritmia. Sedasi, disforia, agitasi, bibir kering, edema

glosal atau periorbital, hirsutisme, dan urtikaria atau kemerahan mukopapular

merupakan efek samping yang jarang terjadi dan tidak pernah ditemukan setelah

administrasi metoclopramide dalam dosis tunggal. Pembesaran payudara,

galaktorea, dan menstruasi yang tidak teratur merupakan efek yang jarang terjadi

dan diasumsikan akibat konsentrasi prolaktin yang meningkat pada plasma. Oleh

karena itu, pasien dengan riwayat kanker payudara sebaiknya tidak diberikan

pengobatan berupa metoclopramide secara kronis.

Transfer metoclopramide via plasenta terjadi secara cepat namun adanya

efek samping yang tidak diinginkan pada janin tidak ditemukan pada administrasi

metoclopramide dosis tunggal.67 Inhibisi dopamin terhadap aldosteron dapat

dicegah oleh metoclopramide. Sebagai dampaknya, adanya kemungkinan retensi

sodium dan hipokalemia harus diperhatikan, utamanya pada pasien yang

mengalami edema kronis selama terapi yang lama.

Metoclopramide juga dapat meningkatkan efek sedatif pada depresan SSP

dan terjadinya reaksi ekstrapiramidal akibat beberapa obat. Untuk itu,

metoclopramide sebaiknya tidak dikombinasi dengan phenothiazine atau

butyrophenone atau pasien yang memang telah memiliki gejala ekstrapiramidal

sebelumnya atau dengan riwayat kejang. Pasien yang diterapi dengan monoamine

oxidase inhibitor atau antidresan trisiklik sebaiknya tidak mengkonsumsi

metoclopramide. Metoclopramide menurunkan bioavailibitas cimetidine yang

diadministrasi secara oral sebanyak 25 hingga 50%.14 Sangat bijaksana apabila

tidak memberikan metoclopramide pada pasien dengan obstruksi mekanis dalam

pengosongan lambung. Selain itu, metoclopramide juga tidak diadministrasikan

setelah operasi saluran cerna seperti piloroplasti atau anastomosis usus halus

karena dapat memicu motilitas lambung dan dapat memperlambat penyembuhan.

Metoclopramide memiliki efek inhibisi terhadap aktivitas kolinesterase

plasma ketika dilakukan uji in vivo yang mana hal tersebut menjelaskan adanya

respon yang melambat terhadap suksinilkolin dan mivacurium pada pasien yang

menerima pengobatan ini.76,77 Wanita pasca melahirkan juga memiliki risiko lebih

tinggi untuk mengalami respon ini, dengan pertimbangan telah terjadinya

peningkatan aktivitas kolinesterase plasma akibat kehamilan. Selain itu,

metabolisme anestesi lokal dapat diperlambat akibat efek metoclopramide dalam

menurunkan akitivasi kolinesterase dalam plasma.

Makrolida

Eritromisin sama seperti antibiotik golongan makrolida seperti

azithromycin78 meningkatkan tonus sfingter esofagus bawah, meningkatkan

koordinasi intraduodenal, dan mempercepat pengosongan lambung pada pasien

dengan gastroparesis79, pasien yang menunggu operasi emergensi80, pada pasien

normal81, dan pada pasien di ruang rawat intensif dengan intoleransi makanan82

(Gambar 35-9). Karakteristik prokinetik yang dimiliki antibiotik golongan

makrolida adalah kemampuannya dalam berikatan dengan reseptor motilitas pada

lambung dan duodenum78, walaupun efek prokinetiknya masih lebih lemah

dibandingkan efeknya dalam menstimulasi kolinergik.83 Efek samping senyawa

makrolid sama seperti antibiotik lainnya, oleh karena itu dengan pertimbangan

terkait toleransi pengobatan dianjurkan administrasi eritromisin sebaiknya

dilakukan apabila seluruh agen prokinetik yang ada telah gagal.84

Agonis Reseptor 5-HT4

Agonis reseptor 5-HT4 nonselektif seperti cisapride dan mosapride dapat

menurunkan refluks asam lambung, meningkatkan tonus sfingter esofagus bawah,

memperbaiki motilitas lambung, dan meningkatkan motilitas usus halus dan usus

besar dengan cara meningkatkan pelepasan asetilkolin dari ujung saraf di pleksus

myenterik pada mukosa saluran cerna.85 Stasis lambung akibat opioid yang

merupakan penyebab utama terjadinya mual muntah pasca operasi dapat diatasi

dengan pemberian cisapride.86 Tegaserod, suatu agonis parsial reseptor 5-HT4

memperbaiki proses transit makanan pada usus halus dan usus besar dan

meredakan konstipasi. Karena sifatnya yang relatif nonselektif, cisapride dan

mosapride berhubungan dengan terjadinya pemanjangan interval QT.

Agonis Serotonin

Serotonin berkaitan dengan motilitas dan sekresi gastrointestinal, namun

studi terkait obat nonselektif yang meningkatkan efek serotonin tidak

menunjukkan suatu manfaat.87

Gambar 35-9. Eritromisin 200 mg diadministrasi secara intravena selama 15

menit dilanjutkan dengan konsumsi makanan radioaktif (telur orak-arik, roti

panggang, dan air putih) memberikan efek pengosongan lambung yang lebih

cepat pada pasien dengan gastroparesis (A) dan pasien tanpa diabetes (B)

dibandingkan dengan waktu pengosongan lambung tanpa administrasi eritromisin

sebelumnya.

DAFTAR PUSTAKA

1. Neelakanta G, Chikyarappa A. A review of patients with pulmonary

aspiration of gastric contents during anesthesia reported to the Departmental

Quality Assurance Committee. J Clin Anesth. 2006;18(2):102–107.

2. Warner MA, Warner ME, Warner DO, et al. Perioperative pulmonary

aspiration in infants and children. Anesthesiology. 1999;90(1):66–71.

3. Warner MA, Warner ME, Weber JG. Clinical significance of pulmonary

aspiration during the perioperative period. Anesthesiology. 1993;78(1):56–62.

4. American Society of Anesthesiologists Committee. Practice guidelines for

preoperative fasting and the use of pharmacologic agents to reduce the risk of

pulmonary aspiration: application to healthy patients undergoing elective

procedures: an updated report by the American Society of Anesthesiologists

Committee on Standards and Practice Parameters. Anesthesiology.

2011;114(3):495–511.

5. Madias NE, Levey AS. Metabolic alkalosis due to absorption of

“nonabsorbable” antacids. Am J Med. 1983;74(1):155–158.

6. Clayman CB. The carbonate affair: chalk one up. JAMA. 1980; 244(22):2554.

7. Berlyne GM, Ben-Ari J, Pest D, et al. Hyperaluminaemia from aluminum

resins in renal failure. Lancet. 1970;2(7671):494–496.

8. Bakir AA, Hryhorczuk DO, Ahmed S, et al. Hyperaluminemia in renal

failure: the influence of age and citrate intake. Clin Nephrol. 1989;31(1):40–

44.

9. Holdsworth JD, Johnson K, Mascall G, et al. Mixing of antacids with

stomach contents. Another approach to the prevention of the acid aspiration

(Mendelson’s) syndrome. Anaesthesia. 1980;35(7): 641–650.

10. Gibbs CP, Schwartz DJ, Wynne JW, et al. Antacid pulmonary aspiration in

the dog. Anesthesiology. 1979;51(5):380–385.

11. Gibbs CP, Banner TC. Effectiveness of Bicitra as a preoperative antacid.

Anesthesiology. 1984;61(1):97–99.

12. Theisen J, Nehra D, Citron D, et al. Suppression of gastric acid secretion in

patients with gastroesophageal reflux disease results in gastric bacterial

overgrowth and deconjugation of bile acids. J Gastrointest Surg.

2000;4(1):50–54.

13. Neuvonen PJ, Kivisto KT. Enhancement of drug absorption by antacids. An

unrecognised drug interaction. Clin Pharmacokinet. 1994;27(2):120–128.

14. Gugler R, Brand M, Somogyi A. Impaired cimetidine absorption due to

antacids and metoclopramide. Eur J Clin Pharmacol. 1981; 20(3):225–228.

15. Liu C, Ma X, Jiang X, et al. Cloning and pharmacological characterization of

a fourth histamine receptor (H(4)) expressed in bone marrow. Mol

Pharmacol. 2001;59(3):420–426.

16. Jablonowski JA, Grice CA, Chai W, et al. The first potent and selective non-

imidazole human histamine H4 receptor antagonists. J Med Chem.

2003;46(19):3957–3960.

17. Marson CM. Targeting the histamine H4 receptor. Chem Rev.

2011;111(11):7121–7156.

18. Engelhardt H, Schultes S, de Graaf C, et al. Bispyrimidines as potent

histamine H(4) receptor ligands: delineation of structure-activity relationships

and detailed H(4) receptor binding mode. J Med Chem. 2013;56(11):4264–

4276.

19. Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med. 2004;

351(21):2203–2217.

20. Simons FE, Simons KJ. The pharmacology and use of H1-receptorantagonist

drugs. N Engl J Med. 1994;330(23):1663–1670.

21. Simons FE, Simons KJ. Clinical pharmacology of new histamine H1 receptor

antagonists. Clin Pharmacokinet. 1999;36(5): 329–352.

22. Babenco HD, Blouin RT, Conard PF, et al. Diphenylhydramine increases

entilatory drive during alfentanil infusion. Anesthesiology. 1998;89(3):642–

647.

23. Nault MA, Milne B, Parlow JL. Effects of the selective H1 and H2 histamine

receptor antagonists loratadine and ranitidine on autonomic control of the

heart. Anesthesiology. 2002;96(2):336–341.

24. Buckley DN. Best evidence in anesthetic practice: prevention:

dimenhydrinate prevents postoperative nausea and vomiting. Can J Anaesth.

2003;50(1):11–12.

25. Vener DF, Carr AS, Sikich N, et al. Dimenhydrinate decreases vomiting after

strabismus surgery in children. Anesth Analg. 1996; 82(4):728–731.

26. Feldman M, Burton ME. Histamine2-receptor antagonists. Standard therapy

for acid-peptic diseases. 1. N Engl J Med. 1990;323(24): 1672–1680.

27. O’Connor TA, Basak J, Parker S. The effect of three different ranitidine

dosage regimens on reducing gastric acidity and volume in ambulatory

surgical patients. Pharmacotherapy. 1995;15(2): 170–175.

28. Dicke JM, Johnson RF, Henderson GI, et al. A comparative evaluation of the

transport of H2-receptor antagonists by the human and baboon placenta. Am J

Med Sci. 1988;295(3):198–206.

29. De Soto H, Turk P. Cimetidine in anaphylactic shock refractory to standard

therapy. Anesth Analg. 1989;69(2):264–265.

30. Kelly JS, Prielipp RC. Is cimetidine indicated in the treatment of acute

anaphylactic shock? Anesth Analg. 1990;71(1):104–105.

31. Moss J, Rosow CE, Savarese JJ, et al. Role of histamine in the hypotensive

action of d-tubocurarine in humans. Anesthesiology. 1981; 55(1):19–25.

32. Philbin DM, Moss J, Akins CW, et al. The use of H1 and H2 histamine

ntagonists with morphine anesthesia: a double-blind study. Anesthesiology.

1981;55(3):292–296.

33. Boustani M, Hall KS, Lane KA, et al. The association between cognition and

histamine-2 receptor antagonists in African Americans. J Am Geriatr Soc.

2007;55(8):1248–1253.

34. Shah RR. Symptomatic bradycardia in association with H2-receptor

antagonists. Lancet. 1982;2(8307):1108.

35. Warning Famotidine2014.

36. Iberti TJ, Paluch TA, Helmer L, et al. The hemodynamic effects of

intravenous cimetidine in intensive care unit patients: a doubleblind,

prospective study. Anesthesiology. 1986;64(1):87–89.

37. Cristiano P, Paradisi F. Can cimetidine facilitate infections by oral route.

Lancet. 1982;2(8288):45.

38. Gregor JC. Acid suppression and pneumonia: a clinical indication for rational

prescribing. JAMA. 2004;292(16):2012–2013.

39. Milton-Thompson GJ, Lightfoot NF, Ahmet Z, et al. Intragastric acidity,

bacteria, nitrite, and N-nitroso compounds before, during, and after

cimetidine treatment. Lancet. 1982;1(8281):1091–1095.

40. Donovan MA, Heagerty AM, Patel L, et al. Cimetidine and bioavailability of

propranolol. Lancet. 1981;1(8212):164.

41. Klotz U, Reimann I. Delayed clearance of diazepam due to cimetidine. N

Engl J Med. 1980;302(18):1012–1014.

42. Feely J, Wilkinson GR, Wood AJ. Reduction of liver blood flow and

propranolol metabolism by cimetidine. N Engl J Med. 1981; 304(12):692–

695.

43. Feely J, Wilkinson GR, McAllister CB, et al. Increased toxicity and reduced

clearance of lidocaine by cimetidine. Ann Int Med. 1982; 96(5):592–594.

44. Flynn RJ, Moore J, Collier PS, et al. Does pretreatment with cimetidine and

ranitidine affect the disposition of bupivacaine? Br J Anaesth. 1989;62(1):87–

91.

45. Kuhnert BR, Zuspan KJ, Kuhnert PM, et al. Lack of influence of cimetidine

on bupivacaine levels during parturition. Anesth Analg. 1987;66(10):986–

990.

46. Kambam JR, Franks JJ. Cimetidine does not affect plasma cholinesterase

activity. Anesth Analg. 1988;67(1):69–70.

47. Matsunaga C, Izumi S, Furukubo T, et al. Effect of famotidine and

lansoprazole on serum phosphorus levels in hemodialysis patients on calcium

carbonate therapy. Clin Nephrol. 2007;68(2):93–98.

48. Russell WL, Lopez LM, Normann SA, et al. Effect of antacids on predicted

steady-state cimetidine concentrations. Digest Dis Sci. 1984;29(5):385–389.

49. Sigterman KE, van Pinxteren B, Bonis PA, et al. Short-term treatment with

proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-

oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negative reflux

disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(5):CD002095.

50. Maton PN. Omeprazole. N Engl J Med. 1991;324(14):965–975.

51. Storr M, Meining A. Pharmacologic management and treatment of

gastroesophageal reflux disease. Dis Esophagus. 2004;17(3): 197–204.

52. Sachs G. Proton pump inhibitors and acid-related diseases. Pharmacotherapy.

1997;17(1):22–37.

53. Khuroo MS, Yattoo GN, Javid G, et al. A comparison of omeprazole and

placebo for bleeding peptic ulcer. N Engl J Med. 1997; 336(15):1054–1058.

54. Nishina K, Mikawa K, Maekawa N, et al. A comparison of lansoprazole,

omeprazole, and ranitidine for reducing preoperative gastric secretion in adult

patients undergoing elective surgery. Anesth Analg. 1996;82(4):832–836.

55. Nishina K, Mikawa K, Maekawa N, et al. Omeprazole reduces preoperative

gastric fluid acidity and volume in children. Can J Anaesth.

1994;41(10):925–929.

56. Memis D, Turan A, Karamanlioglu B, et al. The effect of intravenous

pantoprazole and ranitidine for improving preoperative gastric fluid

properties in adults undergoing elective surgery. Anesth Analg.

2003;97(5):1360–1363.

57. Brock-Utne JG, Dow TG, Welman S, et al. The effect of metoclopramide on

the lower oesophageal sphincter in late pregnancy. Anaesth Intens Care.

1978;6(1):26–29.

58. Pasricha PJ, Pehlivanov N, Sugumar A, et al. Drug insight: from disturbed

motility to disordered movement—a review of the clinical benefits and

medicolegal risks of metoclopramide. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol.

2006;3(3):138–148.

59. Brock-Utne JG, Downing JW, Dimopoulos GE, et al. Effect of domperidone

on lower esophageal sphincter tone in late pregnancy. Anesthesiology.

1980;52(4):321–323.

60. U.S. Food and Drug Administration. Domperidone—how to obtain.

http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDeve

lopedandApproved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDAppli

cation/ucm368736.htm. Accessed March 30, 2014.

61. Fragen RJ, Caldwell N. Antiemetic effectiveness of intramuscularly

administered domperidone. Anesthesiology. 1979;51(5):460–461.

62. Schulze-Delrieu K. Drug therapy. Metoclopramide. N Engl J Med.

1981;305(1):28–33.

63. Klinkenberg-Knol EC, Festen HP, Meuwissen SG. Pharmacological

management of gastro-oesophageal reflux disease. Drugs. 1995; 49(5):695–

710.

64. Nguyen NQ, Mei SLCY. Current issues on safety of prokinetics in critically

ill patients with feed intolerance. Ther Adv Drug Saf. 2011;2(5):197–204.

65. Hong JY. Effects of metoclopramide and ranitidine on preoperative gastric

contents in day-case surgery. Yonsei Med J. 2006;47(3): 315–318.

66. Wyner J, Cohen SE. Gastric volume in early pregnancy: effect of

metoclopramide. Anesthesiology. 1982;57(3):209–212.

67. Cohen SE, Jasson J, Talafre ML, et al. Does metoclopramide decrease the

volume of gastric contents in patients undergoing cesarean section?

Anesthesiology. 1984;61(5):604–607.

68. Henzi I, Walder B, Tramer MR. Metoclopramide in the prevention of

postoperative nausea and vomiting: a quantitative systematic review of

randomized, placebo-controlled studies. Br J Anaesth. 1999;83(5):761–771.

69. Griffiths JD, Gyte GM, Paranjothy S, et al. Interventions for preventing

nausea and vomiting in women undergoing regional anaesthesia for caesarean

section. Cochrane Database Syst Rev. 2012; (9):CD007579.

70. Navari RM. Comparison of intermittent versus continuous infusion

metoclopramide in control of acute nausea induced by cisplatin

chemotherapy. J Clin Oncol. 1989;7(7):943–946.

71. Navari RM, Province WS, Perrine GM, et al. Comparison of intermittent

ondansetron versus continuous infusion metoclopramide used with standard

combination antiemetics in control of acute nausea induced by cisplatin

chemotherapy. Cancer. 1993;72(2):583–586.

72. Scheller MS, Sears KL. Postoperative neurologic dysfunction associated with

preoperative administration of metoclopramide. Anesth Analg.

1987;66(3):274–276.

73. Grimes JD, Hassan MN, Preston DN. Adverse neurologic effects of

metoclopramide. Can Med Assoc J. 1982;126(1):23–25.

74. LaGorio J, Thompson VA, Sternberg D, et al. Akathisia and anesthesia:

refusal of surgery after the administration of metoclopramide. Anesth Analg.

1998;87(1):224–227.

75. Jo YY, Kim YB, Yang MR, et al. Extrapyramidal side effects after

metoclopramide administration in a post-anesthesia care unit— a case report.

Kor J Anesthesiol. 2012;63(3):274–276.

76. Kao YJ, Tellez J, Turner DR. Dose-dependent effect of metoclopramide on

cholinesterases and suxamethonium metabolism. Br J Anaesth.

1990;65(2):220–224.

77. Skinner HJ, Girling KJ, Whitehurst A, et al. Influence of metoclopramide on

plasma cholinesterase and duration of action of mivacurium. Br J Anaesth.

1999;82(4):542–545.

78. Broad J, Sanger GJ. The antibiotic azithromycin is a motilin receptor agonist

in human stomach: comparison with erythromycin. Br J Pharmacol.

2013;168(8):1859–1867.

79. Janssens J, Peeters TL, Vantrappen G, et al. Improvement of gastric emptying

in diabetic gastroparesis by erythromycin. Preliminary studies. N Engl J Med.

1990;322(15):1028–1031.

80. Kopp VJ, Mayer DC, Shaheen NJ. Intravenous erythromycin promotes

gastric emptying prior to emergency anesthesia. Anesthesiology.

1997;87(3):703–705.

81. Urbain JL, Vantrappen G, Janssens J, et al. Intravenous erythromycin

dramatically accelerates gastric emptying in gastroparesis diabeticorum and

normals and abolishes the emptying discrimination between solids and

liquids. J Nucl Med. 1990;31(9):1490–1493.

82. Chapman MJ, Fraser RJ, Kluger MT, et al. Erythromycin improves gastric

emptying in critically ill patients intolerant of nasogastric feeding. Crit Care

Med. 2000;28(7):2334–2337.

83. Chaussade S, Michopoulos S, Sogni P, et al. Motilin agonist erythromycin

increases human lower esophageal sphincter pressure by stimulation of

cholinergic nerves. Digest Dis Sc. 1994;39(2):381–384.

84. Hawkyard CV, Koerner RJ. The use of erythromycin as a gastrointestinal

prokinetic agent in adult critical care: benefits versus risks. J Antimicrob

Chemother. 2007;59(3):347–358.

85. Rowbotham DJ. Cisapride and anaesthesia. Br J Anaesth. 1989;62(2):121–

123.

86. Rowbotham DJ, Nimmo WS. Effect of cisapride on morphine-induced delay

in gastric emptying. Br J Anaesth. 1987;59(5):536–539.

87. Parkman HP, Van Natta ML, Abell TL, et al. Effect of nortriptyline on

symptoms of idiopathic gastroparesis: the NORIG randomized clinical trial.

JAMA. 2013;310(24):2640–2649.