BAB II

DASAR TEORI

2.1 Badan Keton

Badan keton merupakan tiga senyawa yang diproduksi ketika asam lemak dipecah untuk energi dalam hati dan ginjal, larut dalam air. Dua dari tiga digunakan sebagai sumber energi di jantung dan otak sementara yang ketiga adalah produk limbah yang dikeluarkan dari tubuh. Di otak, badan keton adalah sumber penting dari energi selama berpuasa. Meskipun disebut "badan", mereka zat terlarut, bukan partikel. Ketiga badan keton endogen adalah aseton, asam asetoasetat, dan asam beta-hidroksibutirat, meskipun asam beta-hidroksibutirat secara teknis bukan keton melainkan asam karboksilat. Badan keton lain seperti beta-ketopentanoate dan beta-hydroxypentanoate dapat dihasilkan sebagai hasil dari metabolisme trigliserida sintetis seperti triheptanoin.

Badan keton dapat digunakan untuk energi. Badan keton yang diangkut dari hati ke jaringan lain, di mana asetoasetat dan beta-hidroksibutirat dapat dikonversi menjadi asetil-CoA untuk menghasilkan energi, melalui siklus asam sitrat. Jantung mendapat sedikit energi dari badan keton kecuali dalam keadaan khusus, terutama menggunakan asam lemak. Otak mendapat porsi energi dari badan keton ketika glukosa kurang tersedia (misalnya, selama puasa, olahraga berat, rendah karbohidrat, diet ketogenik dan pada neonatus). Dalam hal glukosa darah yang rendah, sebagian besar jaringan lain memiliki sumber energi tambahan selain badan keton (seperti asam lemak), tetapi otak tidak. Setelah diet telah diubah untuk menurunkan glukosa darah selama 3 hari, otak mendapatkan 25% energi dari badan keton. Setelah sekitar 4 hari, ini berjalan sampai 70% (selama tahap awal otak tidak membakar keton, karena mereka merupakan substrat yang penting untuk sintesis lipid di otak).

Pemanfaatan Badan keton

Badan keton dimanfaatkan oleh jaringan ekstrahepatik melalui konversi β-hidroksibutirat menjadi asetoasetat dan dari asetoasetat menjadi asetoasetil-CoA. Tahap pertama melibatkan reaksi bolak-balik dehidrogenase beta-hidroksibutirat, dan reaksi kedua melibatkan kinerja enzim asetoasetat suksinil-CoA transferase yang juga disebut ketoasil-CoA-transferase.

Asetasetat + Suksinil-CoA Asetoasil-CoA + Suksinat

Enzim yang terakhir terdapat di semua jaringan termasuk liver. Keberadaan enzim ini di liver dapat membuat liver menghasilkan badan keton tetapi tidak untuk memanfaatkan badan keton. Hal ini untuk memastikan bahwa jaringan ekstrahepatik memiliki akses ke badan keton sebagai sumber energi selama fase lapar yang berkepanjangan. Asetoasetil-CoA diubah menjadi dua molekul asetil-CoA oleh enzim tiolase :

Asetiasetil-CoA + HS-CoA 2 Asetil-CoA

Produksi Keton

Badan keton diproduksi dari asetil-CoA (lihat ketogenesis) terutama dalam matriks mitokondria hepatosit ketika karbohidrat sangat langka, bahwa energi harus diperoleh dari penghentian asam lemak. Karena tingginya tingkat asetil KoA dalam sel, kompleks dehidrogenase piruvat dihambat, sedangkan piruvat karboksilase menjadi aktif. Oksaloasetat yang dihasilkan akan lebih memilih masuk ke jalur glukoneogenesis daripada siklus asam sitrat, dan yang terakhir juga dihambat oleh tingkat peningkatan NADH yang dihasilkan dari ß-oksidasi asam lemak. kelebihan asetil-CoA tidak dapat digunakan dalam siklus asam sitrat, karena itu kelebihan tersebut dialihkan ke ketogenesis. Keadaan seperti itu dalam manusia disebut keadaan puasa.

Aseton diproduksi oleh dekarboksilasi spontan asetoasetat (artinya badan keton ini akan dipecah di lima jam jika tidak diperlukan untuk energi dan dihapus sebagai limbah. Pemanfaatan atau penghilangan badan keton tergantung pada faktor kontribusi banyaknya berat badan yang ditemukan di diet ketogenik. Aseton tidak dapat dikonversi kembali ke asetil-CoA, sehingga diekskresikan dalam urin, atau (sebagai konsekuensi dari tekanan uap tinggi) dihembuskan. Aseton bertanggung jawab atas karakteristik bau nafas orang dalam ketoasidosis.

Keadaan ketogenesis

Penyebab : Konsentrasi glukosa rendah, meningkatnya mobilisasi lemak.Konsekuensi :

- Glukoneogenesis piruvat- Siklus asam sitrat menurun- Transport asil-CoA kedalam mitokondria menurun

Tingkat Kejadian ketogenesis

- Kelaparan- Diabetes mellitus- Perubahan cepat dalam diet- Permasalahan dalam gastrointestinal anak kecil (Muntaber)- Renal glucosuria- Glukosa rendah (misal dalam masa kehamilan)- Latihan intesif yang ekstrim, olahraga

Regulasi Ketogenensis

Jalur produk metabolisme asam lemak ditentukan oleh status fisiologis dari masing-masing individu. Ketogenensis mengambil tempat secara primer dalam liver dan mungkin dipengaruhi oleh beberapa faktor :

1. Kontrol dalam pelepasan asam lemak bebas dari jaringan adiposa mempengaruhi tingkat ketogenensis dalam liver. Ini berhubungan dengan regulasi tingkat substrat.

2. Sekali lemak memasuki liver, mereka memiliki dua jalur yang berbeda. Lemak dapat diaktivasi oleh asil-CoAs dan dioksidasi, atau diesterifikasi menjadi gliserok dalam produksi triasilgliserol. Jika liver memiliki persediaan gliserol-3-fosfat yang cukup, maka sebagain besar lemak akan dirubah untuk menghasilkan triasilgliserol

3. Pembentukan asetil-CoA melalui oksidasi lemak dapat menjadi eroksidasi dengan lengkap dalam siklus TCA. Oleh karena itu, jika permintaan ATP tinggi, maka jalur asetil-CoA cenderung lebih ke arah oksidasi menjadi CO2.

4. Tingkat oksidasi lemak diatur secara hormonal melalui fosforilasi ACC, yang mana dapat mengaktivasi ketogenesis (respon menjadi glukagon) atau menghambat (dalam kasus insulin).

Ketosis dan Ketoasidosis

Proses produksi senyawa ini disebut ketogenesis, dan ini diperlukan dalam jumlah kecil. Namun, ketika badan keton kelebihan menumpuk, keadaan abnormal yang disebut ketosis.

Ketosis dapat dikuantifikasi dengan sampling udara yang dihembuskan pasien, dan pengujian untuk aseton dengan kromatografi gas, sebagian besar penderita diabetes. Uji diri untuk kehadiran keton menggunakan darah atau tes urine. Ketika badan keton menumpuk sedemikian rupa dengan jumlah yang lebih besar sehingga pH darah diturunkan ke tingkat yang sangat asam, tahap ini disebut ketoasidosis.

Kedua asam asetoasetat dan asam β-hidroksibutirat bersifat asam, dan jika kadar dari badan-badan keton terlalu tinggi, pH darah menurun, mengakibatkan ketoasidosis. Hal ini terjadi paling sering di diabetes Tipe I yang tidak diobati, dan kurang sering terjadi pada diabetes Jenis II.

Diet Ketogenik

Diet ketogenik saat ini diresepkan untuk pasien muda yang menderita kejang epilepsi, yang tidak dapat sepenuhnya dikendalikan oleh AED, atau untuk pasien yang tidak dapat mentolerir toksisitas AED terkait. Pasien menjalani puasa selama 24 sampai 72 jam di rumah sakit sampai ketouria diamati, indikator bahwa tubuh telah beralih dari menggunakan glukosa menjadi badan keton sebagai sumber energi selama "kelaparan." Pasien kemudian memulai pada diet klasik 4:1, di mana terdapat 4 gram lemak untuk setiap gram karbohidrat atau protein (termasuk 1g protein/kg berat badan untuk mempertahankan pertumbuhan yang memadai), sehingga 90% dari asupan kalori pasien berasal dari lemak, sumber makanan yang dominan termasuk krim dan mentega. Setiap makananan ditimbang dan isokalorik untuk memenuhi kebutuhan pertumbuhan tanpa menyebabkan penambahan berat badan. Karena diet memberlakukan pembatasan ketat sumber makanan, suplemen multivitamin dan kalsium karbohidrat bebas diberikan untuk memenuhi tunjangan harian yang direkomendasikan dari berbagai nutrisi. Asupan cairan juga dibatasi 800-1000 ml per hari untuk mencegah pengenceran konsentrasi keton darah . Karena pembatasan ini, pasien dewasa serta keluarga pasien muda sering menemukan diet ini tidak menyenangkan.

Jika kontrol kejang membaik, pasien dipertahankan pada diet selama dua tahun, setelah itu pasien secara bertahap dikeluarkan dari diet, dan terkadang pengobatan AED mereka juga dihentikan. Kinsman et al. menunjukkan bahwa dari 67% pasien yang frekuensi kejang meningkat (pengurangan minimal 50%), 64% dari mereka 1 atau lebih pengobatan AED diturunkan, dan 10% dihentikan pengobatan AEDnya. Selain itu, 36% dari semua pasien mengalami peningkatan kewaspadaan, sementara 23% memiliki perilaku baik. Selain ketidakefektifan dalam mengobati lobus temporal dan adanya kejang, Jenis kejang tidak dapat menjadi nilai prediktif dalam menentukan keberhasilan pengobatan dengan diet ketogenik.

Mekanisme Diet Ketogenik

Sementara beberapa faktor dalam diet ketogenik telah dihipotesiskan sebagai agen anti-convulsant, hanya badan keton dan asam lemak memiliki dukungan eksperimental yang konsisten seperti itu. Dukungan untuk badan keton berasal dari berbagai hewan dan manusia. Tikus dewasa makan pada diet lemak tinggi menunjukkan peningkatan ambang batas kejang kejut listrik, jaringan otak mereka kemudian ditemukan memiliki kadar badan keton. Pasien dengan diet ketogenik juga memiliki peningkatan kadar badan keton dalam darah dan CSF mereka. Selain itu, diyakini bahwa anak-anak epilepsi lebih responsif terhadap diet daripada orang dewasa, karena kemampuan anak untuk mengekstrak badan

keton dari darah ke otak adalah empat sampai lima kali lebih baik daripada orang dewasa. Infus glukosa intravena untuk anak-anak, yang telah bebas kejang pada diet ketogenik, mengakibatkan serum keton diturunkan; kemudian, kejang diamati. Akhirnya, pengobatan diet ketogenik dari dua anak yang menderita kejang karena glukosa transporter jenis I cacat, mengakibatkan kontrol kejang lengkap. Setidaknya, kejang berhenti karena otak bisa menggunakan badan keton sebagai bahan bakar teroksidasi sendiri dari transporter glukosa, meskipun peran badan keton per se (pada materinya dijelaskan per se,,tapi aq nggak tau maksd se disini itu apa mbak) tidak secara eksplisit dipelajari. Sayangnya, bagaimana badan keton memicu peristiwa berantai yang menyebabkan kontrol kejang belum dapat dipahami. Oleh karena itu, tidak jelas apakah hubungan tingkat tinggi badan keton dengan perannya sebagai anti-convulsant sebenarnya adalah hasil dari badan keton atau produk sampingan metabolik (baik hulu atau hilir).

Meskipun reaksi berantai antara badan-badan keton dan penurunan rangsangan kortikal tidak diketahui, telah jelas bahwa ketosis kronis, daripada kehadiran ketosis per se, bertanggung jawab meningkatkan kontrol kejang. Setelah semua itu, ketosis distabilkan dalam beberapa hari pertama diet ketogenik, tetapi efek anti-convulsant yang mungkin tidak jelas untuk satu atau dua minggu menunjukkan bahwa otak membutuhkan jangka waktu untuk menyesuaikan diri dengan memanfaatkan badan keton sebagai sumber energi.

Selain badan keton, asam lemak yaitu produk lain dari perusakan lemak, juga telah dihipotesiskan sebagai anti-convulsant. Tikus disuntik dengan campuran non-esterifikasi asam a-linolenat dan asam linoleat memiliki ambang kejang lebih tinggi dalam empat model kejang yang berbeda. Meningkatnya ambang kejang jelas bukan hasil dari pengolahan asam lemak bertindak sebagai barbiturat, karena tikus tidak dibius. Hal ini lebih mungkin bahwa asam lemak mengurangi frekuensi kejang dengan mencegah rangsangan kuat berlebihan dari aktifasi fokus epilepsi. Para penulis menjelaskan bahwa injeksi bebas, asam lemak esensial memediasi efek anti-convulsant oleh modulasi komposisi lipid membran dan fluiditas membran neuron otak. Setiap efek konsekuen stabilisasi mungkin menetralkan muatan listrik yang tidak terkontrol ke otak.

Efek Samping Diet Ketogenik

Tidak seperti obat anti-epilepsi yang memiliki efek samping pada sebagian besar pasien, termasuk mual, muntah, mengantuk, lesu, sakit kepala, gingiva hipertrofi, tremor, tidak ada efek samping yang umum dengan diet ketogenik klasik selain sembelit, yang dapat diringankan dengan minyak mineral atau enema intermittent pediatric. Namun demikian, ada efek samping yang jarang terjadi dari diet yang dokter harus sadar, Karena puasa berkepanjangan dan pembatasan cairan sebelum memulai diet, ada risiko hipoglikemia dan dehidrasi terjadi pada anak, semua lebih menekankan pentingnya rawat inap selama fase pengobatan. Ada juga tampaknya menjadi peningkatan laju urolitiasis (0,5 sampai 5% dibandingkan dengan 0,01-0,1% pada populasi anak umum AS) (dan pembentukan batu ginjal terkait dengan diet. Herzberg menunjukkan bahwa adanya tingkat keton urin yang tinggi sebagai produk sampingan dari diet menurunkan pH urin, ditambah dengan pembatasan cairan berkepanjangan, efek ini dapat berkontribusi untuk

pembentukan batu asam urat. (15) Selain itu, hiperkalsiuria sementara terkait dengan beberapa pasien pada diet dapat meningkatkan pembentukan batu kalsium. Karena hematuria adalah manifestasi dari segala jenis urolitiasis, skrining sesekali harus dilakukan.

Karena banyak anak-anak yang diobati dengan diet ketogenik juga pada AED, perlu dicatat bahwa valproate, yang biasa digunakan dalam pengobatan kejang umum tonik-klonik, telah terbukti mengurangi ketonemia puasa pada anak-anak. Bahayanya terletak pada kemampuan valproate untuk menghambat ketogenesis (pada tikus bayi dan anak-anak) dan menguras cadangan glikogen hati (pada tikus). Ketika anak-anak tersebut kemudian ditempatkan pada diet yang sangat ketat terutama terdiri dari substansi ketogenik, jaringan tubuh mungkin terpaksa untuk memecah protein untuk produksi energi, yang dapat mengancam jiwa. Gangguan Fungsi neutrofil juga telah didokumentasikan pada anak dengan kejang diobati dengan diet ketogenik, meskipun penyebab penurunan fungsional ini tidak diketahui, tidak pula para peneliti dapat membandingkan hasilnya dengan fungsi neutrofil anak-anak di terapi obat konvensional. Akhirnya, keprihatinan yang jelas lain dalam konteks diet lemak tinggi adalah risiko jangka panjang dari penyakit jantung. Untuk saat ini, satu-satunya studi jangka panjang dilakukan pada orang dewasa antara 40 dan 55 tahun yang telah dirawat selama masa kecil mereka dengan diet ketogenik klasik 4:1. Tidak ada bukti efek samping pada fungsi jantung, termasuk arteriosklerosis, hipertensi, atau kelainan jantung ditemukan. Ini harus ditekankan bahwa urolitiasis sementara tersebut dan toksisitas terkait dengan penggunaan valproate dan diet ketogenik mengkhawatirkan, ini adalah patologi langka yang dapat dicegah atau dideteksi dini. Selain itu, hal ini tidak ada ancaman yang lebih daripada efek samping yang jarang dari AED, yang mencakup agranulositosis, sindrom Stevens-Johnson, anemia aplastik, gagal hati, dermatitis, serum sickness, dan pankreatitis.