BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Karsinoma kolorektal (KKR) merupakan masalah kesehatan serius yang

kejadiannya cukup sering, terutama mengenai penduduk yang tinggal di negara

berkembang. Kanker ini insidennya lebih tinggi di negara maju dan dikaitkan

dengan pola makan dan gaya hidup. Pada saat ini karsinoma kolorektal sangat

sering kita jumpai. Karsinoma kolorektal menempati urutan keempat sebagai

penyebab kematian terbanyak akibat kanker di seluruh dunia, merupakan

keganasan utama urutan ketiga pada laki-laki yaitu 663.000 kasus (10 % dari total

kasus) dan keempat pada perempuan yaitu 570.000 kasus (9,4 % dari total kasus)

pada tahun 2008 (Ferlay et al., 2010).

Di Indonesia belum tersedia angka yang pasti berapa insidens karsinoma

kolorektal namun dari data Badan Registrasi Kanker Indonesia tahun 2010

menunjukkan bahwa kanker tersebut menempati urutan ketiga tertinggi 2.450

kasus (9,89 %) dari seluruh kejadian kanker di Indonesia. Angka ini agaknya

insiden minimal karena ada kasus yang tidak dilaporkan atau pasien tidak berobat

ke rumah sakit. Berdasarkan registrasi dari seluruh pusat Patologi di Indonesia

tahun 2010, prevalensi KKR adalah sebanyak 2.472 orang (9,98% dari seluruh

keganasan), yaitu pada laki-laki 1.278 kasus (15,22%), pada perempuan 1.172

kasus (7,27%). Di Bali KKR menempati urutan keempat setelah karsinoma

payudara, servik, dan tiroid dengan jumlah kasus 52 orang pada laki-laki

(13,26%), 35 orang pada perempuan (4,79%) (DitjenYanMed, 2010).

Faktor-faktor yang mempengaruhi prognostik pasien dengan KKR antara

lain: gambaran morfologi tumor primer (ukuran tumor, luasnya lapisan yang

terkena tumor, obstruksi usus, perforasi, pola invasi dan derajat diferensiasi),

invasi pembuluh darah (vena ekstramural, pembuluh limfatik atau celah perineural

yang terkena tumor dan perubahan reaktif kelenjar limfonodi regional), respon

penderita (angiogenesis, inflamasi lokal dan respon desmoplastik) dan

konsekuensi dari teknik pembedahan (jarak antara batas reseksi dengan tumor dan

adanya sisa tumor). Hal-hal tersebut tidak secara keseluruhan secara rutin

diperiksa dan dilaporkan pada kesimpulan diagnosis histopatologi dari bahan

operasi. Keseluruhan faktor-faktor tersebut merupakan faktor signifikan yang

menentukan prognosis penderita (Hamilton et al., 2010, Rosai, 2011).

Metastasis dan invasi sel ganas adalah merupakan aspek yang mematikan

dari suatu proses keganasan. Metastasis adalah kemampuan sel tumor untuk

berpindah ke tempat yang jauh dari tumor primer yang bilamana tiba pada organ

lain akan bertumbuh, oleh sebab itu metastasis menyebabkan peningkatan angka

kesakitan dan bahkan kematian. Kejadian tersebut juga merupakan salah satu

tanda utama tumor ganas, sebab tumor jinak tidak mengadakan metastasis. Proses

metastasis suatu keganasan melibatkan interaksi yang kompleks antara sel tumor

dan lingkungan sekitarnya. Kemampuan metastasis ini disebabkan oleh

kemampuan sel ganas untuk melakukan invasi ke dalam jaringan sekitarnya dan

seterusnya ke pembuluh darah atau pembuluh limfe. Sebagian besar pola

penyebaran karsinoma kolorektal secara limfogen menuju ke kelenjar getah

bening sekitar. Proses terjadinya metastasis terutama disebabkan oleh perubahan

sifat sel ganas. Sifat sel ganas itu antara lain perubahan biokimia permukaan sel,

pertambahan motilitas, kemampuan mengeluarkan zat litik, dapat membentuk

pembuluh darah baru (angiogenesis), berkurangnya adhesi sel tumor satu dengan

lainnya dan hilangnya daya pertumbuhan bersama antara sesama sel tumor dan sel

normal diantaranya (Kumar, 2010).

Karsinogenesis karsinoma kolorektal merupakan proses bertingkat yang

terjadi karena perubahan genetik dari mukosa normal menjadi adenoma dan

selanjutnya karsinoma, yang dikenal sebagai urutan adenoma–karsinoma. Jalur

karsinogenesisnya sudah diterima secara luas yaitu jalur instabilitas kromosom

yang ditemukan pada 80–85 % KKR sporadik dan Familial Adenomatous

Polyposis (FAP). Jalur karsinogenesis ini memerlukan akumulasi berbagai

perubahan genetik yang salah satunya diawali oleh inaktivasi gen supresor tumor

Adenomatous Polyposis Coli (APC). Mutasi gen APC ditemukan hingga 80 %

kasus KKR sporadik, adenoma dan FAP (Jass, 2007).

Proto-onkogen merupakan gen yang memproduksi faktor pertumbuhan

yang mempunyai peranan penting terhadap sel normal. Golongan HER reseptor ;

HER1 / EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), HER2 (HER2/neu atau

ErbB2) , HER3 dan HER4 yang terikat membran, merupakan G – protein reseptor

yang ketika diaktifkan mendorong beberapa jalur sinyal transduksi mengatur

pertumbuhan sel. Aktivasi HER reseptor membutuhkan dimerisasi untuk

membentuk homodimers ataupun heterodimer yang merupakan hasil dari

dimerisasi antar anggota golongan yang berbeda. Golongan HER memiliki peran

penting dalam mengatur pertumbuhan sel, kelangsungan hidup, dan diferensiasi

secara kompleks. Proto - onkogen HER2/neu sangat jelas terekspresi pada 25%-

30 % kanker payudara manusia. Overekspresi dari HER2/neu menyebabkan

pertumbuhan sel yang tidak teratur dan mungkin mendorong transformasi

onkogenik. Overekspresi dari HER2/neu telah dilaporkan pada keganasan epitel

lainnya, termasuk kanker paru-paru, prostat, kandung kemih, pankreas, dan

esofagus, serta sarkoma. Sebagai hasil dari peran potensial dalam pemilihan

terapi, pengujian HER2/neu memiliki standar seperti pada kanker payudara

(Ghaffarzadegan et al., 2006).

HER-2/neu merupakan suatu protein yang diekspresikan pada membran

sel, yang berfungsi sebagai reseptor yang memiliki aktivitas tirosin kinase

intrinsik. Reseptor ini termasuk kedalam kelompok yang sama dengan EFGR.

HER-2/neu mulai diteliti dan ditemukan pada beberapa jenis kanker pada

manusia, diantaranya karsinoma payudara, kolon dan ovarium (Schuell et al.,

2006).

Berbagai data penelitian tentang prevalensi overekspresi HER-2/neu pada

karsinoma kolorektal menunjukkan hasil yang berlawanan antara penelitian satu

dengan yang lainnya, berkisar antara 0-83%, seperti hubungan overekspresi HER-

2/neu dengan gambaran klinikopatologinya antara lain klasifikasi Dukes dan

survival. Tidak ada hubungan signifikan antara grading tumor, jenis kelamin,

lokasi tumor primer dan survival dengan overekspressi HER-2/neu (Schuell et al.,

2006). Angka ekspresi HER-2/neu tinggi pada karsinoma kolon, tidak ada korelasi

antara HER-2/neu dengan umur, jenis kelamin, lokasi dan tipe tumor

(Ghaffarzadegan et al., 2006). Pada satu penelitian didapatkan ekspresi HER-

2/neu positif pada 49 dari 317 sampel karsinoma kolon yang diteliti (15,5%) dan

negatif pada 286 sampel (84,5%), hanya 7 sampel dengan positif kuat. Ekspresi

HER-2/neu berhubungan sangat signifikan dengan ukuran tumor dan jauhnya

metastasis (P<0.05), tapi tidak bisa independen sebagai marker prognostik dari

survival pasien (P>0.05)(Qingguo Li et al., 2011).

Pada kanker payudara, HER-2/neu telah terbukti berperan pada

karsinogenesis karsinoma payudara dan telah dikembangkan pula suatu metode

terapi dengan target HER-2/neu. Terapi ini telah mulai dipergunakan untuk

manajemen terapi penderita karsinoma payudara yang menunjukkan overekspresi

HER-2/neu. Pada karsinoma kolorektal peranan HER-2/neu pada karsinogenesis

belum banyak diteliti. Terapi dengan target HER-2/neu masih dalam penelitian uji

klinik dan belum banyak dikembangkan. Sampai saat ini, penanganan kuratif

untuk karsinoma kolorektal adalah dengan reseksi operatif jaringan tumor dengan

batas-batas yang ditentukan dengan menyertakan jaringan KGB sekitar. Di Bali

penanganan dengan menyertakan KGB sekitar masih beragam.

Berdasarkan uraian di atas, penulis merasa perlu untuk melakukan penelitian

mengenai peran faktor prognosis derajat diferensiasi, kedalaman invasi, dan

metastasis dalam hubungannya dengan ekspresi HER-2/neu pada karsinoma

kolorektal. Sampai saat ini, penelitian tersebut belum pernah dilakukan di bagian

Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / RSUP Sanglah

Denpasar.

1.2 Rumusan Masalah

Dari latar belakang tersebut diatas maka rumusan masalah penelitian ini

adalah :

1. Apakah terdapat hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu dengan

derajat diferensiasi pada adenokarsinoma kolorektal?

2. Apakah terdapat hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu dengan

kedalaman invasi pada adenokarsinoma kolorektal?

3. Apakah terdapat hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu dengan

metastasis pada adenokarsinoma kolorektal?

1.3 Tujuan Penelitian

Dari latar belakang dan rumusan masalah diatas, maka tujuan penelitian ini

adalah :

1.3.1 Tujuan umum

Untuk mengetahui peran marka biologi HER-2/neu terhadap faktor

prognosis derajat diferensiasi, kedalaman invasi, serta kejadian metastasis pada

adenokarsinoma kolorektal.

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Membuktikan adanya hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu

dengan derajat diferensiasi pada adenokarsinoma kolorektal.

2. Membuktikan adanya hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu

dengan kedalaman invasi pada adenokarsinoma kolorektal.

3. Membuktikan adanya hubungan positif antara overekspresi HER-2/neu

dengan metastasis pada adenokarsinoma kolorektal.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Akademik

Dari segi pengembangan ilmu pengetahuan, hasil penelitian ini diharapkan

dapat mengungkap peran HER-2/neu terhadap faktor prognosis derajat

diferensiasi, kedalaman invasi, dan metastasis , serta hubungan diantaranya.

1.4.2 Manfaat Praktis

Apabila dalam penelitian ini terbukti bahwa overekspresi HER-2/neu

menunjukkan hubungan dengan peran faktor prognosis derajat diferensiasi,

kedalaman invasi serta kejadian metastasis, maka overekspresi HER-2/neu :

1. Dapat dipakai sebagai faktor prognostik

2. Dapat dipakai sebagai bahan pertimbangan dalam menentukan tata

laksana penderita adenokarsinoma kolorektal.