Bagian Ilmu Kesehatan Anak NOVEMBER 2012

Fakultas Kedokteran

Universitas Hasanuddin

ASAM VALPROAT

ANGGA CHAERULLAH ASMARA PUTRA

110 208 120

FAKULTAS KEDOKTRAN

UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA

MAKASSAR

2012

PENDAHULUAN

Antikonvulsi digunakan terutama untuk mencegah dan mengobati bangkitan epilepsi

(epileptic seizure). Golongan obat ini lebih tepat dinamakan antiepilepsi; sebab obat ini

jarang digunakan untuk gejala konvulsi lain. Bromida, obat pertama yang digunakan untuk

terapi epilepsi telah ditinggalkan karena ditemukannya berbagai antiepilepsi baru yang lebih

efektif. Fenobarbital diketahui mempunyai efek antikonvulsi spesifik, yang berarti efek

antikonvulsinya tidak berkaitan langsung dengan efek hipnotiknya. Di Indonesia fenobarbital

ternyata masih digunakan, walaupun di luar negeri obat ini mulai banyak ditinggalkan.

Fenitoin (difenilhidantoin), sampai saat ini masih tetap merupakan obat utama antiepilepsi.

Di samping itu karbamazepin yang relatif baru makin banyak digunakan, karena

dibandingkan dengan fenobarbital pengaruhnya terhadap perubahan tingkah laku maupun

kemampuan kognitig lebih kecil.

Obat antiepilepsi terdiri atas beberapa golongan antara lain: (1) golongan hidantoin,

(2) golongan barbiturat, (3) golongan oksazolidindion, (4) golongan suksinimid, (5)

karbamazepin, (6) golongan benzodiazepin, (7) asam valproat, (8) antiepilepsi lain seperti:

fenasemid dan penghambat karbonik anhidrase.

ASAM VALPROAT

Valproat (dipropilasetat, atau 2 propilpentanoat) terutama efektif untuk terapi epilepsi

umum, dan kurang efektif terhadap epilepsi fokal. Valproat menyebabkan hiperpolarisasi

potensial istirahat membran neuron, akibat peningkatan daya konduksi membran untuk

kalium. Efek antikonvulsi valproat didasarkan meningkatnya kadar asam gama aminobutirat

(GABA) di dalam otak.

Pemberian valproat per oral cepat diabsorpsi dan kadar maksimum serum tercapai

setelah 1 – 3 jam. Dengan masa paruh 8 – 10 jam, kadar darah stabil setelah 48 jam terapi.

Jika diberikan dalam bentuk amida, depamida, kadar valproat dalam serum sepadan dengan

pemberian dalam bentuk asam valproat, tetapi masa paruhnya lebih panjang yaitu 15 jam.

Biotransformasi depamida menjadi valproat berlangsung in vivo, tetapi jika dicampur dengan

plasma in vitro perubahan tidak terjadi. Kira-kira 70% dari dosis valproat diekskresi di urin

dalam 24 jam.

INDIKASI

Asam valproat adalah obat pilihan utama untuk pengobatan epilepsi umum seperti

serangan umum lena (petit mal), untuk serangan mioklonik, serangan tonik-klonik umum,

dan juga epilepsi parsial misalnya bangkitan parsial kompleks, terutama bila serangan ini

merupakan bagian dari sindrom epilepsi umum primer. Sedangkan terhadap epilepsi fokal

lain efektivitasnya kurang memuaskan. Obat ini juga dapat digunakan untuk semua jenis

serangan lainnya. Penggunaan untuk anak kecil harus dibatasi karena obat ini bersifat

hepatotoksik.

Valproat telah diakui efektivitasnya sebagai obat untuk bangkitan lena, tetapi bukan

merupakan obat terpilih karena efek toksiknya terhadap hati. Valproat juga efektif untuk

bangkitan mioklonik dan bangkitan tonik-klonik.

DOSIS DAN DOSIS AWAL

Obat ini dapat diberikan sekali, 2 kali atau 3 kali sehari. Dosis awal yang biasa

diberikan 400 – 500 mg sehari dan dapat denaikkan sebanyak 200 – 250 mg setiap minggu.

DOSIS RUMAT

Dosis rumat biasanya untuk pasien dewasa berkisar antara 600 – 1500 mg sehari dan

untuk anak-anak 30 – 50 mg/kgBB/hari.

INTERAKSI OBAT

Interaksi obat dengan valproat biasa didapatkan. Asam valproat akan meningkatkan

kadar fenobarbital 40% karena terjadi penghambatan hidroksilasi fenobarbital, suatu efek

yang penting adalah meningkatnya kadar fenobarbital bila digunakan bersamaan dengan

valproat dan kombinasi kedua obat ini dapat menimbulkan sedasi. Kombinasi dengan fenitoin

dan dengan karbamazepin dapat meningkatkan kadar kedua obat ini. interaksinya dengan

fenitoin terjadi melalui mekanisme yang lebih kompleks. Fenitoin total dalam plasma akan

turun, karena biotransformasi yang meningkat dan pergeseran fenitoin dari ikatan protein

plasma, sedangkan fenitoin bebas dalam darah mungkin tidak dipengaruhi. Kombinasi asam

valproat dengan klonazepam dihubungkan dengan timbulnya status epileptikus bangkitan

lena. Sedangkan kombinasi dengan aspirin dapat menaikkan kadar valproat.

EFEK SAMPING

Toksisitas valproat berupa gangguan saluran cerna, sistem saraf, hati, ruam kulit, dan

alopesia. Gangguan saluran cerna berupa anoreksia, mual dan muntah terjadi pada 16%

kasus. Efek terhadap susunan saraf pusat berupa kantuk, ataksia, dan tremor, menghilang

dengan penurunan dosis. Gangguan pada hati berupa peninggian aktivitas enzim-enzim hati,

dan sesekali terjadi nekrosis hati yang sering berakibat fatal. Kira-kira 60 kasus kematian

telah dilaporkan akibat penggunaan obat ini. Dari suatu uji klinik terkendali, dosis valproat

1200 mg sehari, hanya menyebabkan kantuk, ataksia, dan mual selintas. Terlalu dini untuk

mengatakan bahwa obat ini aman dipakai karena penggunaan masih terbatas.

Efek samping yang kronik dapat berupa mengantuk, perubahan tingkah laku, tremor,

hiperamonemia, bertambahnya berat badan, rambut rontok, penyakit perdarahan, gangguan

lambung (formulasi bersalut non-enterik)

Efek hematologis.

Aplasia sumsum tulang yang berat tetapi jarang juga telah dilaorkan pada penggunaan

etosuksimid, benzodiazepin dan valproat. Eosinofilia dengan ruam kulit dan demam dapat

juga terjadi sebagai bagian reaksi hipersensitivitas terhadap banyak obat antikonvulsi. Reaksi

imunologis yang jarang terjadi termasuk purpura trombositopenia autoimun akibat terapi

valproat.

Efek hepatologi.

Efek samping yang jarang tapi berbahaya dari valproat adalah gagal hati akut yang

seringkali fatal. Mekanisme reaksinya yang tidak biasa ini belum jelas. Efek samping ini

terjadi terutama pada anak yang biasanya menerima terapi multipel, dalam 6 bulan pertama

pengobatan dan mungkin berhubungan dengan telah adanya kelainan dasar metabolisme.

Efek samping ini harus dibedakan dengan kenaikan enzim hati yang sepintas dan ringan yang

sering terjadi akibat valproat (pada kira-kira 30% kasus) yang secara klinis tidak bermakna.

Efek idiosinkratik akut berupa pankreatitis hemoragik fatal pernah dilaporkan. Karena

berbahai efek ini, dokter wajib memonitor secara klinis semua pasien yang menerima

valproat dan mempertimbangkan dengan seksama kebutuhan dari obat tersebut pada pasien

dengan katagori berisiko tinggi (tetapi pemeriksaan biokimia rutin pada pasien yang

asimpthomatik tidak begitu bermanfaat).

Efek neurologis.

Valproat dapat menyebabkan mengantuk hebat dan kelambanan mental, terutama

tetapi tidak selalu hanya bila digunakan bersama-sama dengan fenobarbital. Mekanisme hal

ini tidak jelas, tetapi kemungkinan berhubungan dengan hiperamonemia akibat valproat.

Tremor dapat terjadi pada pasien yang mendapat terapi valproat kronik.

Efek metabolik dan endokrin.

Valproat secara konsisten menyebabkan hiperamonemia sebagai fenomena yang

berkaitan dengan dosis karena menghambat siklus enzim urea. Derajat kenaikan amonia

serum bervariasi cukup besar dan mungkin bergantung pada faktor genetik. Makna klinis

hiperamonemia yang diindusi oleh obat tidak seluruhnya jelas, tetapi mungkin karena kurang

mendapat perhatian. Keadaan ini dapat berupa letargi, hilang nafsu makan, nausea atau

muntah dan terapi valproat harus dihentikan jika timbul gejala-gejala tersebut.

Hiperglisinemia, hiperaminoasiduria dan defisiensi karnitin relatif telah juga

dilaporkan, mungkin mempunyai makna klinis yang kecil dan disebabkan karena gangguan

metabolisme seluler. Valproat merupakan asam lemak rantai pendek dan mempunyai banyak

efek metabolik yang potensial karena hambatan enzim mitokondria, yang banyak belum

diteliti secara formal. Valproat kadang-kadang menimbulkan amenorea dan menstruasi tidak

teratur.

Efek pada rambut dan jaringan ikat.

Valproat dapat mempunyai beberapa efek yang aneh terhadap pertumbuhan rambut.

Penipisan atau pengeritingan rambut bukan tidak biasa dan bisa berat, kadang-kadang

menimbulkan botak total. Perubahan ini kadang-kadang sementara, tetapi kadang-kadang

perlu penghentian terapi. Perubahan rambut biasanya terjadi dalam 6 bulan setelah mulai

pengobatan.