BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Diet aterogenik

Aterogenik dapat diartikan sebagai zat-zat yang dapat merangsang

terbentuknya ateroma atau aterosklerosis.11 Diet aterogenik merupakan campuran

dari diet standar yang ditambahkan dengan kolesterol dan/atau asam kolat. Tipe

diet aterogenik yang dapat diberikan dapat berbeda tergantung dari model hewan

yang digunakan, hasil akhir yang diinginkan, dan lama pemberian diet.12 Salah

satu contoh zat aterogenik adalah lemak jenuh. Lemak jenuh akan merangsang

hati untuk memproduksi kolesterol sehingga terjadi hiperkolestrolemia dan

kelebihannya akan disimpan pada dinding pembuluh darah dalam bentuk

ateroma.11

2.1.1 Lemak kambing

Lemak dapat diperoleh dari minyak tumbuh-tumbuhan (kacang tanah, kelapa

sawit, kelapa, kacang kedelai, dan sebagainya), mentega, margarin, dan lemak

hewan (daging dan ayam). Selain itu, lemak juga terdapat pada kacang-kacangan,

krim, susu, keju, kuning telur, dan sebagainya.13 Salah satu sumber lemak yang

mengandung kadar kolesterol yang tinggi adalah lemak kambing yaitu 130mg/10

gr lemak kambing. Kadar ini lebih tinggi dibandingkan daging sapi yang

berjumlah 105mg/10gr, dan lebih rendah dibandingkan kadar kolesterol lemak

babi dan santan.14

5

6

Lemak kambing merupakan lemak hewani yang mengandung asam lemak

jenuh.15 Lemak jenuh dapat menyebabkan terjadinya hiperkolesterolemia dan

kelebihannya akan disimpan di dinding pembuluh darah dalam bentuk ateroma.11

2.1.2 Kuning telur

Telur merupakan sumber makanan yang murah dan banyak dikonsumsi

terutama di Indonesia. Telur mengandung putih telur dan kuning telur. Berat putih

telur mencapai 58% dari berat telur, tetapi kuning telur mengandung sebagian

besar zat gizi dan vitamin-vitamin. Dalam setiap telur ayam terdapat rata-rata 6-7

gram triasilgliserol dan fosfolipida serta 250-300 mg kolesterol.16 Dan sebagian

besar kolesterol tersebut terdapat di dalam kuning telur. Berdasarkan penelitian

yang dilakukan Pusat Penelitian dan Pengembangan Peternakan,disebutkan bahwa

ditemukan hasil 11,00-12,30 mg kolesterol/g kuning telur dengan menggunakan

teknik Kolourimetri dan alat Spektofotometer.17

2.1.3 Asam kolat

Pemberian suplementasi asam kolat pada manusia dapat menyebabkan

terjadinya penurunan High Density Lipoprotein ( HDL ).18 Penyebab penurunan

HDL karena suplementasi asam kolat masih belum jelas, namun asam kolat

dipercaya dapat menghambat sintesis asam empedu di hati dan memblok jalur

utama katabolisme kolesterol. Selain itu, asam kolat konsentrasi tinggi juga dapat

menyebabkan hepatotoksik.19

7

2.2 Metabolisme kolesterol dan lipoprotein darah

2.2.1 Pembentukan kolesterol

Kolestrol merupakan komponen struktural membran sel dan juga merupakan

senyawa induk yang dapat menjadi hormon-hormon steroid, vitamin D3

(kolekalsiferol) dan garam empedu.20 Kolestrol dapat disintesis oleh tubuh sendiri,

dan sisanya didapatkan dari makanan. Di dalam tubuh, kolestrol didapat dari

jaringan yang memiliki sel berinti, yang berlangsung di retikulum endoplasma dan

sitosol. Sekitar 700 mg/hari kolesterol disintesis oleh tubuh, dan 10% dari sintesis

total dihasilkan oleh hati dan usus. Selain itu, kolestrol juga dapat berasal dari

hewan misalnya kuning telur, daging, hati dan usus.21

Biosintesis kolestrol terdiri dari 5 tahap yang dimulai dengan asetil-koenzim

A ( asetil-KoA ).21

a. Biosintesis mevalonat

Biosintesis mevalonat dimulai dengan bersatunya dua molekul asetil-KoA

membentuk asetoasetil KoA yang akan dikatalisis oleh tiolase sitosol. Asetoasetil

KoA selanjutnya akan berkondensasi dengan molekul asetil koA lain untuk

membentuk 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A ( HMG KoA ) yang direduksi

menjadi mevalonat oleh NADPH dan dikatalisis oleh HMG KoA reduktase

(Gambar 2.1).21,22 Ini merupakan tehap regulatorik utama dan merupakan tempat

kerja golongan obat HMG-KoA reduktase (golongan statin).21

8

Gambar 2. 1 Biosintesis mevalonat21

b. Pembentukan unit isoprenoid

Mevalonat akan mengalami fosforilasi dan dekarboksilasi hingga terbentuk

unit isoprenoid aktif, yaitu isopentenil difosfat.21

c. Enam unit isoprenoid membentuk skualen

Dua unit isopren akan berkondensasi membentuk geranil pirofosfat. Geranil

pirofosfat akan bergabung dengan satu unit isopren lagi menjadi farnesil

pirofosfat. Dua farnesil pirofosfat akan berkondensasi menbentuk skualen yang

mengandung 30 atom karbon.21,22

d. Pembentukan lanosterol

Molekul oksigen dibutuhkan untuk mengubah skualen menjadi skualen

epoksida.21,22 Setelah itu, terbentuklah lanosterol melalui proses siklisasi yang

mempunyai empat cincin yang membentuk inti steroid pada kolestrol.20-22

e. Pembentukan kolestrol dari lanosterol

Di dalam retikulum endoplasma akan terjadi pembebasan 3 karbon dari

lanosterol sewaktu zat ini diubah menjadi kolestrol (Gambar 2.2).21,22

9

Gambar 2. 2 Sintesis Kolesterol22

Agar lebih mudah dikemas dalam partikel lipoprotein dan dalam butir lemak

dalam sitosol sel, kolestrol akan mengalami esterifikasi yang menyebabkan

molekul menjadi lebih hidrofobik. Lesitin dan asil adalah enzim yang melakukan

esterifikasi sehingga terbentuklah ester kolesterol.22

2.2.2 Transpor kolesterol oleh lipoprotein darah

Kolesterol diangkut dalam darah oleh lipoprotein, yang paling banyak

terdapat dalam LDL.21 Kolestrol yang berasal dari makanan dan dari darah akan

dikemas dalam bentuk kilomikron. Kilomikron mengandung triasilgliserol yang

akan masuk ke dalam darah melalui limfe dan dipecah oleh enzim lipoprotein

lipase di pembuluh darah . Setelah itu terbentuklah sisa kilomikron yang akan

dibawa ke hati.21,22

Setelah dibentuk di hati, triasilgliserol bersama kolestrol dari depot simpanan

kolestrol, fosfolipid, dan apoB-100 menjadi VLDL (Very Low Density

Lipoprotein) yang akan diekskresikan di darah. Seperti kilomikron, triasilgliserida

VLDL di pembuluh darah akan dipecah dan menjadi IDL ( Intermediate Density

Lipoprotein ) oleh lipoprotein lipase. Sebagian dari IDL akan diubah menjadi

LDL ( Low Density Lipoprotein ), atau kembali ke hati (Gambar 2.3).20

10

Kolestrol dan ester kolestrol merupakan komposisi utama partikel LDL. LDL

dapat menjalani proses endositosis jika berikatan dengan reseptornya yang berada

di hati dan perifer. Selain itu, LDL juga dapat dioksidasi dan diserap sel penyapu

pada makrofag sehingga menjadi LDL teroksidasi yang berperan dalam proses

terjadinya aterosklerosis. Karena hal tersebut LDL sering disebut kolestrol jahat.

Berbeda dengan LDL, HDL ( High Density Lipoprotein ) disebut sebagai kolestrol

baik. Hal ini disebabkan karena HDL akan membawa kelebihan kolesterol dari

jaringan ke hati untuk diekskresikan.22

Gambar 2. 3 Transport kolesterol. (C, kolesterol tak-teresterifikasi; CE, ester kolestril; TG, triasilgliserol; VLDL, lipoprotein berdensitas sangat rendah; IDL, lipoprotein berdensitas sedang; LDL, lipoprotein berdensitas rendah; HDL, lipoprotein berdensitas tinggi; ACAT, asil-KoA: kolesterol asiltransferase; LCAT, lesitin:kolesterol asiltransferase; A-I, apolipoprotein A-I; CETP, protein transfer ester kolesteril; LPL, lipoprotein lipase; HL, lipase hati; LRP,protein terkait-reseptor LDL)21

11

2.3 Induksi aterogenik

Vitamin D memiliki dua bentuk yaitu vitamin D3 (cholecalciferol) dan

vitamin D2 (ergocalciferol). Vitamin D3 berasal dari sumber hewani seperti

minyak ikan.23 Vitamin D3 yang merupakan vitamin larut lemak dibawa ke

pembuluh darah dalam bentuk kilomikron dari vili usus halus. Setelah itu, vitamin

D3 diubah ke dalam partikel LDL di hati. LDL dapat melakukan endositosis,

sehingga ketika LDL berakumulasi di dinding arteri untuk menghasilkan plak

aterosklerosis, vitamin D3 ikut didalamnya.24

Vitamin D3 dimetabolisme pertama kali menjadi 25-hidroksivitamin D

[25(OH)D] di hati, lalu di bawa ke ginjal dan menjadi 1,25-dihidroksivitamin D

[1,25(OH)2D]. 1,25(OH)2D selanjutnya akan berinteraksi dengan inti spesifik

reseptor vitamin D yang berada di usus halus sehingga terjadi peningkatan

absorpsi kalsium. Selain di usus halus, 1,25(OH)2D juga bekerja di tulang.25

Sumber lain juga menyebutkan bahwa vitamin D dapat berkontribusi dalam

aterogenesis atau kalsifikasi pembuluh darah (kolagen tipe I, vascular endothelial

growth factor, matiks metalloproteinase, elastin) dan menginduksi apoptosis yang

yang menyebabkan kalsifikasi pembuluh darah.24

2.4 Pembuluh darah aorta

2.4.1 Sistem pembuluh darah

Pembuluh darah merupakan organ penting yang akan mengalirkan darah ke

berbagai jaringan di dalam tubuh manusia. Ada tiga jenis pembuluh darah di

dalam tubuh manusia, yaitu arteria, vena, dan kapiler.26

12

Arteri merupakan pembuluh darah yang mengandung darah kaya oksigen

yang berasal dari jantung dan didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh. Arteri

memiliki ukuran yang berbeda-beda. Aorta merupakan arteri utama yang

berukuran besar yang akan membawa darah kaya oksigen dari ventriculus sinister

jantung ke jaringan-jaringan di dalam tubuh. Aorta terbagi menjadi aorta

ascendens, arcus aortae, aorta thoracica, dan aorta abdominalis.27

Aorta ascendence terbungkus bersama truncus pulmonalis di dalam

pericardium fibrosum dan akan melanjutkan sebagai arcus aortae. Arcus aorta

mempunyai tiga cabang yaitu, truncus brachiocephalica yang akan melanjutkan

menjadi arteria subclavia dextra dan arteria carotis communis dextra; arteria

carotis communis sinistra; dan arteria subclavia sinistra. Setelah itu arcus aorta

akan turun menuju mediastinum posterior membentuk aorta thoracica. Aorta

thoracica berjalan di belakang diafragma setinggi vertebra thoracica XII dan

bercabang membentuk arteria intercostales posterior, arteria subcostales serta

membentuk cabang-cabang kecil yaitu rami pericardiaci, oesophageales, dan

bronchiales. Kemudian melanjutkan diri sebagai aorta abdominalis.27 Aorta

abdominalis nantinya akan berakhir pada vertebra lumbal keempat, 1cm di bawah

dan di sebelah kiri umbilikus.27,28

Setiap kali bercabang, diameter arteri akan semakin kecil hingga sampai pada

bentuk yang terkecil, yaitu arteriol.29 Arteriol merupakan arteri terkecil dengan

diameter kurang dari 0,1 mm dan akan menuju kapiler.29,30 Kapiler adalah

pembuluh darah yang menghubungkan arteriol dan venula yang merupakan

tempat pertukaran gas, ion, dll (Gambar 2.4).31 Kapiler terdiri dari tiga jenis yaitu

kapiler continuous, kapiler fenestrated, dan kapiler sinusoidal.30

13

Gambar 2. 4 Struktur kapiler32

Venula merupakan pembuluh darah berukuran kecil yang menghubungkan

kapiler dengan vena. Venula rata-rata berukuran 8-100µm.30 Vena juga memiliki

ukuran yang berbeda mulai dari venula yang terkecil, sampai plexus vena yang

merupakan hubungan antara vena-vena yang lebih besar.27

Perbedaan antara arteri dan vena yaitu, arteri membawa darah keluar dari

jantung menuju seluruh tubuh, sedangkan vena membawa darah kembali ke

jantung.30 Selain itu, vena juga memiliki katup yang berfungsi untuk mencegah

aliran balik darah.27,29

2.4.2 Struktur dinding pembuluh darah

Dinding arteri terdiri dari tiga lapisan konsentrik atau tunika yaitu tunika

intima, tunika media, dan tunika adventisia seperti yang terlihat pada gambar 2.5.

Tunika intima terdiri epitel selapis gepeng yang disebut endotel, dan jaringan

subendotel (stratum subendotelial) dibawahnya. Tunika media merupakan lapisan

tengah yang terdiri atas serat otot polos, yang diantaranya terdapat serat elastik

dan retikuler. Lapisan terluar merupakan tunika adventisia. Tunika adventisia

terdiri dari serat kolagen dan elastik, terutama kolagen tipe 1. Diantara tunika

intima dan tunika media terdapat lamina elastika interna, tetapi lapisan ini tidak

terlihat pada arteri kecil.29

14

Gambar 2. 5 Struktur Pembuluh Darah Arteri31

Semakin kecil ukuran arteri maka jaringan elastisnya makin berkurang dan

otot polos semakin menonjol. Berdasarkan perbedaan dari struktur dinding

pembuluh darahnya, arteri dibagi menjadi arteri elastik, arteri muskular, dan

arteriol.33

Arteri elastik seperti trunkus pulmonalis, aorta dan cabang-cabangnya

memiliki kelenturan dan daya regang sewaktu darah mengalir karena memiliki

dinding pembuluh darah yang terdiri dari banyak serat jaringan elastik.31Arteri

elastik memiliki tiga lapisan, yaitu tunika intima, tunika media tebal, dan tunika

adventisia. Tunika intima terdiri dari sel endotel, jaringan kolagen, dan banyak

elastin berupa serat tidak utuh. Selain itu, juga terdapat sebaran fibroblas dan sel

miointimal yang strukturnya mirip dengan sel otot polos. Pada tunika media

ditemukan banyak lembaran-lembaran elastis yang dipisahkan oleh jaringan

kolagen dan sedikit serat otot polos (Gambar 2.6). Sementara itu di tunika

adventisia terdapat kolagen yang mengandung vasa vasorum yang juga menembus

sampai belahan luar tunika media.33

15

Gambar 2. 6 Arteri elastis33

Berbeda dengan arteri elastik, arteri muskular ( Gambar 2.7) mengandung

banyak serat otot polos. Arteri radialis, arteri femoralis, arteri koronaria, dan arteri

serebralis adalah arteri muskularis. Arteri muskularis hanya memiliki jaringan

elastis yang tipis bahkan tidak terlihat jelas dengan perbesaran lemah. Namun,

terdapat lapisan otot polos yang tebal yang tersusun melingkar serta tunika

adventisia yang lebar yang terdiri dari kolagen dengan banyak elastin.33

Gambar 2. 7 Arteri muskular ( TA, Tunica adventitia; TM, Tunica media;

OEL, Outer elastic lamina; IEL, Internal elastic lamina ) 33

Sedangkan arteriol merupakan cabang terkecil arteri yang terdiri dari satu

sampai lima lapisan serat otot polos (Gambar 2.8). Arteriol terdiri dari arteriol

16

besar dan arteriol kecil.29 Arteriol besar terdiri dari tunika intima yang sangat tipis,

lalu dilanjutkan oleh tunika media yang mengandung enam lapis kosentris atau

kurang sel otot polos.Lapisan terluar adalah tunika adventisia yang tebalnya

hampir sama dengan tunika media tetapi menyatu dengan jaringan kolagen

sekitar. Sementara itu, arteriol kecil terdiri dari sel endotel gepeng di tunika intika,

dan dua lapis sel otot polos di tunika media serta tunika adventisia yang menyatu

dengan jaringan penyokong sekitar.33

Gambar 2. 8 Arteriol

Seperti pada arteri, vena juga memiliki tiga lapisan yaitu tunika intima, tunika

media, dan tunika adventisia, namun lapisan otot nya jauh lebih tipis.29 Vena

muskular ditandai dengan lapisan intima yang jelas tanpa serat elastik dan tunika

media yang terdiri dari satu atau dua serat otot polos.33

Gambar 2. 9 Pembuluh darah vena33

17

2.5 Aterosklerosis

2.5.1 Definisi aterosklerosis

Aterosklerosis merupakan penyakit multifaktorial yang dapat mengenai

intima arteri elastik, seperti aorta, arteri karotis, dan arteri iliaka.2,34 Selain

mengenai pembuluh darah tersebut, aterosklerosis juga dapat mengenai arteri

muskular besar dan sedang seperti arteria koronaria dan poplitea.2

World Health Organization (WHO) mendefenisikan aterosklerosis sebagai

kombinasi dari perubahan pada tunika intima arteri yang terdiri dari akumulasi

lemak, karbohidrat kompleks, darah, produk-produk darah, jaringan fibrosa dan

deposit kalsium, dengan perubahan pada tunika medial.35

Aterosklerosis juga didefinisikan sebagai penyakit yang berjalan progresif

lambat yang dapat mengenai arteri muskuler besar hingga arteri elastik besar,

seperti aorta abdominal, arteri koronaria, arteri poplitea, aorta torakalis desendens,

arteri karotis interna, dan sirkulus Willisi.36

2.5.2 Etiologi aterosklerosis

a. Kolesterol serum yang tinggi

Kolesterol dan trigliserida yang berasal dari makan masuk ke dalam darah

dengan dibungkus oleh lipoprotein. High Density Lipoprotein (HDL) merupakan

lipoprotein yang membawa lemak keluar sel untuk diuraikan, sehingga sering

disebut kolesterol baik. Berbeda dengan HDL, LDL dan VLDL membawa lemak

masuk ke dalam sel tubuh, termasuk sel endotel.37

Low Density Lipoprotein (LDL) dapat masuk ke dalam pembuluh darah dan

teroksidasi di subendotel. LDL teroksidasi memiliki sifat sitotoksik terhadap sel

pembuluh darah sehingga dapat menimbulkan reaksi inflamasi (Gambar 2.10).

18

Setelah itu monosit dan neutrofil akan tertarik ke area lesi, diikuti oleh mediator

inflamasi lainnya. Monosit akan memasuki dinding arteri dan mengalami

pematangan menjadi makrofag yang akan memakan LDL teroksidasi, yang

akhirnya membentuk sel busa.37

Gambar 2. 10 Pembentukan plak aterosklerosis37

b. Tekanan darah yang tinggi

Peningkatan tekanan darah dapat menyebabkan gaya regang atau potong yang

dapat menyebabkan robekan pada lapisan endotel arteri atau arteiol. Ini

merupakan awal terjadinya cedera dan dapat mengalami kerusakan berulang.

Robekan ini biasanya terjadi pada pembuluh darah yang memiliki percabangan/

melengkung, seperti arteri koronaria, aorta, dan arteri serebrum. Kerusakan pada

lapisan endotel akan memicu terjadinya reaksi inflamasi sehingga terjadi

penimbunan dan perlekatan sel darah putih dan trombosit, serta terjadinya

pembentukan bekuan. Jika plak tersebut terlepas, maka akan menjadi trombus

yang dapat menyumbat pembuluh darah distal dan mengganggu aliran darah.37

c. Infeksi

19

Infeksi juga merupakan salah satu hipotesis penyebab aterosklerosis.

Chlamydia pneumoniae merupakan patogen umum saluran pernafasan yang

diduga dapat menghasilkan radikal bebas yang bersifat merusak dan mencetuskan

reaksi inflamasi. Seperti pada hiperkolesterolemia dan hipertensi, reaksi inflamasi

yang terjadi menarik sel darah putih dan trombosit menuju area lesi dan

membentuk bekuan dan jaringan parut.37

d. Kadar besi darah yang tinggi

Kadar besi darah yang tinggi diduga dapat merusak arteri koronaria atau

memperparah kerusakan yang telah terjadi. Selain itu, besi juga dapat dioksidasi

dengan cepat, sehingga akan terbentuk radikal bebas yang dapat merusak arteri.37

e. Hiperhomosisteinemia

Homosistein adalah asam amino yang dibentuk oleh metabolisme metionin.

Hiperhomosisteinemia atau kadar homosistein darah yang tinggi dapat disebabkan

karena defisiensi asam folat dan vitamin B. Hiperhomosistenimia dapat

meningkatkan kerentanan terhadap trombosis arteri dan percepatan pembentukan

aterosklerosis pada tikus yang mengalami defisiensi apolipoprotein.37

2.5.3 Faktor resiko aterosklerosis

2.5.3.1 Faktor resiko yang tidak dapat diubah

a. Usia

Aterosklerosis bersifat asimptomatis. Meskipun sudah berjalan dari kecil,

namun secara klinis aterosklerosis baru memberikan dampak pada usia ≥ 55

tahun.38 Risiko absolut aterosklerosis meningkat pada usia 65 tahun dibanding usia

35 tahun, namun jika terjadi peningkatan kolesterol maka resiko pada usia 34

tahun lebih tinggi dibandingkan usia 65 tahun.39

20

b. Jenis kelamin

Laki-laki lebih rentan terkena aterosklerosis dibandingkan perempuan, namun

akan terjadi peningkatan resiko aterosklerosis pada perempuan post menopause,

diduga akibat menurunnya kadar estrogen alami.2,38

c. Genetik

Resiko aterosklerosis meningkat pada seseorang dengan keluarga yang

mendapat penyakit jantung koroner atau strok pada usia sebelum 55 tahun pada

laki-laki, dan sebelum 65 tahun pada perempuan.38 Namun, meskipun faktor

genetik terlibat, adanya faktor pengganggu seperti gaya hidup dan lingkungan

juga ikut mempengaruhi.39

d. Etnis

Aterosklerosis lebih sering dijumpai pada orang kulit putih ( ras kaukakus )

tetapi lebih jarang pada orang Amerika tengah dan selatan, Afrika, serta Asia.40

Sementara itu, di buku Weather’s Basic Pathology diungkapkan bahwa orang

Afrika dan Asia mempunyai resiko aterosklerosis yang lebih tinggi.38

2.5.3.2 Faktor resiko yang dapat diubah

a. Hipertensi

Hipertensi merupakan faktor resiko terpenting untuk stroke dan penyakit

jantung.38 Hubungan antara aterosklerosis dan hipertensi belum jelas, namun

tekanan hidrodinamik yang meningkat pada hipertensi dapat menyebabkan

robekan lapisan endotel yang memungkinkan masuknya protein, lipoprotein, dan

sel lainnya ke dalam intima.41 Selain itu terapi anti hipertensi juga dapat

mengurangi insiden penyakit terkait aterosklerosis, seperti stroke dan IHD (

Ischemic Heart Disease ).2

21

b. Hiperlipidemia

Hiperlipidemia merupakan faktor resiko utama terjadinya aterosklerosis.

Resiko aterosklerosis meningkat pada keadaan kolestrol total, trigliserida, dan

LDL yang tinggi, sementara itu terjadi penurunan kadar HDL.38 HDL mempunyai

fungsi ateroprotektif, yang akan memobilisasi kolestrol dari ateroma yang sudah

ada dan memindahkan ke hati untuk diekskresikan ke empedu.2,40 Berbeda dengan

HDL, LDL justru akan meningkatkan resiko terjadinya aterosklerosis.40

c. Merokok

Merokok merupakan salah satu faktor resiko aterosklerosis. Semakin muda

usia saat mulai merokok maka akan semakin meningkat resiko untuk terjadinya

aterosklerosis.38 Mekanisme pasti bagaimana rokok menyebabkan aterosklerosis

masih belum jelas, namun diduga terjadi kerusakan endotel akibat radikal bebas

yang berasal dari asap rokok. Vasokontriksi, agregasi platelet yang meninggi dan

hipoksemia vaskuler yang tak permanen pada perokok diperkirakan juga ikut

berperan dalam terjadinya kelainan kardiovaskuler, termasuk aterosklerosis.41

d. Kurang gerak

Kurang gerak dapat meningkatkan resiko aterosklerosis lebih dari 50%.38

Dengan aktivitas teratur, konsentrasi HDL akan meningkat dan terjadi penurunan

tekanan darah.41 Ini akan mengurangi resiko terjadinya aterosklerosis.

e. Obesitas

Insiden aterosklerosis tinggi pada obesitas, namun hal ini berpengaruh jika

obesitas disertai oleh hipertensi, diabetes, hipertrigliserida dan

hiperkolesterolemi.43 Selain itu, pada obesitas biasanya akan terjadi penurunan

kadar HDL, dan peningkatan kadar trigliserida.40

22

f. Diabetes

Diperkirakan bahwa terganggunya keseimbangan glukosa pada diabetes juga

akan merubah fungsi protein tertentu, khususnya oksidasi apolipoprotein menjadi

glucose-protein sehingga faktor terjadinya aterosklerosis meningkat.41

g. Psikososial

Stres yang berkepanjangan, ansietas, dan depresi dapat meningkatkan resiko

terjadinya aterosklerosis.38 Penyebab pasti stres menyebabkan aterosklerosis masih

belum jelas, namun hipotesis menyebutkan tekanan psikososial akan

menyebabkan perubahan fisiologis yang patogenik, berupa pengeluaran hormon

stres seperti katekolamin yang mempunyai efek terhadap perubahan

hemodinamik, metabolisme lipid, homeostatis aspek metabolisme lainnya.37

Tabel 2. 1 Faktor resiko aterosklerosis36

Mayor Minor, tidak pasti, atau nonkuantitatif

Yang tidak dapat diubah

Pertambahan usia

Jenis kelamin laki-laki

Riwayat keluarga

Kelainan genetik

Yang berpotensi dapat dikendalikan

Hiperlipidemia

Hipertensi

Merokok

Diabetes

Obesitas

Kurang aktivitas

Stres

Defisiensi estrogen pascamenopause

Asupan karbohidrat yang tinggi

Lipoprotein Lp(a)

Lemak trans

Chlamydia pneumoniae

23

2.5.4 Morfologi

a. Lapisan lemak ( fatty streaks )

Aterosklerosis pada manusia dimulai di masa kanak-kanak, paling muda

terjadi pada usia 1 tahun.36,41 Lesi ini tersusun dari lapisan lemak( fatty streaks )

yang kaya lipid (ester kolesterol) dan sel busa ( foam cell ). Selain itu juga

ditemukan T-limfosit. Pada proses ini belum terjadi obstruksi dan tidak

memberikan masifestasi klinik.41

b. Fibroproliferasi

Plak fibrotik dimulai dengan munculnya sel otot polos dan makrofag di dalam

tunika intima yang akan menyebabkan pembuluh darah menonjol ke arah lumen.

Pada plak yang matang akan terlihat kristal kolesterol bebas di daerah

ekstraseluler dengan bagian tengah yang nekrotik, dan kapsul fibrotik yang terdiri

dari sel otot polos dan jaringan ikat. Plak ini akan menyebabkan terganggunya

aliran darah melalui dua cara yang berbeda yaitu, reaksi lumen pembuluh darah

yang fibroproliferatif akan menutup lumen arteri dan mengganggu aliran darah;

serta lepasnya plak yang akan menyebabkan trombosis sehingga arteri akan

tersumbat.41

c. Komplikasi

Pada bentuk ini terlihat lapisan endotel yang tipis dengan nekrosis hebat di

bagian tengah berisi kristal kolesterol dan perkapuran. Plak ini cenderung

membentuk trombosis danoklusi ateri.41

2.5.5 Patogenesis aterosklerosis

Aterosklerosis dimulai dengan cedera endotel kronis dan berulang pada

endotel yang sebelumnya secara morfologis utuh.2 Cedera endotel ini dapat

24

disebabkan karena beberapa faktor, salah satunya adalah dislipidemia.

Dislipidemia ditandai dengan konsentrasi HDL yang menurun dan konsentrasi

LDL yang meningkat seperti pada gambar 2.10.36 Selain dislipidemia, asap rokok

yang beredar di dalam darah, homosistein, virus dan agen infeksi lainnya diduga

juga ikut berperan dalam terbentuknya aterosklerosis. Terdapat dua hal penting

yang mungkin bekerja sama dalam perubahan endotel, yaitu gangguan

hemodinamika yang menyertai fungsi sirkulasi normal dan efek negatif dari

hiperkolesterolemia.2

Kecenderungan distribusi plak di titik percabangan, ostium pembuluh darah,

dan disepanjang dinding posterior aorta abdomen mendukung peran dari efek

hemodinamika. Sementara itu, hiperkolesterolemia kronis dapat menggangu

fungsi sel endotel melalui peningkatan pembentukan radikal bebas oksigen yang

mendeaktivasi nitrat oksida, faktor pelemas endotel utama.2

Cedera endotel akan menyebabkan makrofag dan mediator inflamasi lainnya

tertarik ke daerah cedera, meningkatkan migrasi dan proliferasi sel otot polos, dan

pelepasan nitrit oksida yang merupakan vasodilator lebih sedikit.42 Selain itu

cedera endotel kronis juga menyebabkan peningkatan permeabilitas pembuluh

darah. Karena permeabilitas endotel yang meningkat, maka lipoprotein, terutama

LDL yang kaya akan kandungan kolestrol akan merembes dan menumpuk di

intima.2 Penumpukan LDL ini akan menyebabkan terjadinya reaksi inflamasi

sehingga monosit darah (dan leukosit lain) melekat ke endotel dan masuk ke

intima. Di dalam tunika intima, monosit akan melakukan transformasi menjadi

makrofag.2,37 Makrofag dan sel endotel menghasilkan radikal bebas yang

menyebabkan terbentuknya LDL teroksidasi.2

25

Low Density Lipoprotein (LDL) teroksidasi akan dimakan oleh makrofag

melalui scavenger receptor (reseptor penyapu) dan menjadi foam cell (sel busa).2

Akumulasi sel busa membentuk fatty streaks yang akan menginduksi perubahan

imunologis dan inflamasi lebih lanjut sehingga terjadi kerusakan pembuluh yang

progresif.41

Leukosit dan makrofag akan melepaskan sitokin inflamasi sehingga terjadi

proliferasi sel otot polos dan terhambatnya sintesis endotel dan pelepasan nitrit

oksida yang berfungsi sebagai vasodilator. Sel otot polos akan bermigrasi ke area

sel busa dan menutupi membentuk semacam topi yang dinamakan plak fibrosa.41

Plak aterosklerotik ini mudah ruptur, dan membentuk trombus yang akan

mengalir dan dapat menyumbat dimana saja, termasuk di arteri koroner.2

Terlepasnya plak ini dapat disebabkan karena tekanan aliran darah mekanis;

kolagenase, elastase, dan stromelisin yang dihasilkan oleh makrofag; dan

apoptosis sel pada tepi plak yang menyebabkan nekrosis berkelanjutan pada

dinding pembuluh darah.41

Gambar 2. 11 Proses aterosklerosis41

2.5.6 Klasifikasi aterosklerosis

26

Pada awalnya, klasifikasi aterosklerosis lebih fokus pada morfologi dari fatty

streaks hingga fibroateroma dan komplikasi plak lanjut seperti kalsifikasi,

ulserasi, dan trombosis. Setelah itu terjadi perubahan pada klasifikasi

aterosklerosis yang terdiri dari 6 kategori, yaitu tipe I inisial, penebalan intima

adaptif; tipe II, fatty streaks; tipe III, lesi intermediate atau transisional; tipe IV,

ateroma; tipe V, fibroateroma atau ateroma dengan fibrous cap yang tebal; tipe

VI, complicated plaque dengan defek permukaan.43

Lesi tipe I secara mikroskopis dapat berupa deposit lipid dan reaksi seluler

akibat deposit tersebut. Namun, perubahan yang terjadi pada intima tersebut

secara histopatologis masih minimal, berupa makrofag yang mengandung lipid

(foam cell). Pada arteri kecil seperti arteri koronaria sel-sel tersebut dapat

menyebabkan terjadinya penebalan intima adaptif.44

Lesi tipe II dapat terlihat sebagai bercak, atau bintik di permukaan intima

arteri yang berwarna kuning. Lesi ini merupakan lesi pertama yang dapat terlihat

secara makroskopis. Pada lesi ini ditemukan banyak makrofag yang tidak

mengandung lipid, sel limfosit T, dan sel mast. Berbeda dengan lesi tipe II, pada

lesi tipe III dapat ditemukan lipid ekstra seluler ( lipid core ) yang belum

berkembang. Lipid ekstra seluler tersebut terbentang dibawah makrofag dan sel

busa, menggantikan matriks interseluler, dan memisahkan sel otot polos.44

Lesi tipe IV, V, dan VI merupakan lesi aterosklerosis tipe lanjut yang ditandai

dengan adanya akumulasi lipid, dan komponen matriks, termasuk mineral yang

menyebabkan disorganisasi struktural, penebalan intima, dan deformitas

pembuluh darah. Pada lesi tipe IV dapat ditemukan lipid core ( akumulasi lipid

ekstra seluler ) yang mungkin bisa sudah terkalsifikasi. Lesi tipe IV disebut juga

27

atheroma dan sering dijumpai pada usia yang lebih muda. Secara mikroskopis

dapat ditemukan akumulasi lipid ekstraseluler yang menggantikan sel otot polos

intima dan matrik interseluler, selain itu juga terdapat deposit kalsium di dalam

lipid core, dan adanya makrofag, sel otot polos, limfosit, dan sel mast di antara

lipid core dan permukaan endotel.45

Pada lesi tipe V telah terbentuk jaringan pengikat fibrosa yang baru. Lesi tipe

ini terdiri dari 3 subdivisi, yaitu Va, Vb, dan Vc. Va disebut juga fibroatheroma

karena jaringan baru tersebut merupakan bagian dari lesi dengan lipid core.

Berbeda dengan Va, lesi tipe Vb jika lipid core dan bagian lesi lainnya

terkalsifikasi. Sedangkan lesi tipe Vc jika tidak ditemukan atau ditemukan

minimal lipid core dan terjadi penebalan intima oleh jaringan ikat.45

Lesi tipe VI terdiri dari defek permukaan, hematoma-hemorrhage, dan

trombus. Defek permukaan dapat berupa ulserasi paling kecil yang hanya berupa

kehilangan lapisal sel endotel, dan ulserasi lebih dalam lagi yang dapat melepas

lipid dari lipid core.Hematoma dapat terbentuk karena robekan permukaan lesi

atau sudah terbentuk sejak awal yang berasal dari pembuluh darah.45

Berdasarkan klasifikasi dari American Heart Association diatas, dibuatlah

parameter penilaian aterosklerosis yang berupa skor yang dilihat berdasarkan

perbedaan gambaran histopatologinya (Tabel 2.2).

Tabel 2. 2 Parameter penilaian lesi aterosklerosis46

PARAMETER SKOR

Utuh

Terdapat makrofag, sel busa

Terdapat akumulasi lipid intrasel otot polos

Grade 2 + sedikit lipid ekstrasel otot polos

0

1

2

3

28

Grade 2 + banyak lipid ekstrasel otot polos

Inti lipid dan lapisan fibrosis

Defek permukaan, hematom, trombus

4

5

6

Pada Tabel 2.3 disajikan klasifikasi aterosklerosis yang dimodifikasi oleh

Virmani et al. berdasarkan deskripsi morfologi oleh America Heart Association

( AHA ) Group Consensus.43

Tabel 2. 3 Klasifikasi Aterosklerosis43

Deskripsi Trombosis

Nonatherosclerotic intimal lesions

Penebalan intima

Penumpukan sel otot polos di intima tanpa adanya lipid dan sel busa -

Intimal xanthoma

Akumulasi sel busa superfisial tanpa inti nekrotik atau fibrous cap -

Progressive atherosclerotic lesions

Penebalan intima patologis

Plak kaya sel otot polos dengan matiks proteoglikan dan akumulasi fokal lipid ekstrasel

-

Fibrous Cap Atheroma

Early necrosis: infiltrasi makrofag pada area lipid dengan overlying fibrous capLate necrosis: hilangnya matriks dan extensive celluler dengan overlying fibrous cap

-

Thin Cap Fibroatheroma

Fibrous cap tipis yang diinfiltrasi oleh makrofag dan limfositdenganjumlah sel otot polos yang sedikit dan inti nekrotik yang relatif luas, dengan/tanpa perdarahan di dalam plak

Absent

Lesions with acute trombi

Ruptur Plak

Disrupsi plak dengan trombus luminal masih berhubungan dengan inti nekrotik

Oklusif/non-oklusif

Erosi Plak Trombus tidak lagi berhubungan dengan inti nekrotik Biasanya nonoklusif

Calsified Nodule

Erupsi nodul kalsifikasi dengan dasar fibrocalcific plaque disertai minimal/tanpa nekrosis

Biasanya nonoklusif

Lesions with healed thrombi

Fibrotik (tanpa kalsifikasi)Fibrokalsifik(+/- inti nekrotik)

Plak kaya kolagen dengan stenosis lumen signifikan; lesi mungkin memiliki area kalsifikasi yang luas dengan sedikit sel inflamasi dan nekrosis minimal

-

29

a. Penebalan intima

Lesi aterosklerosis dapat dimulai dari intimal xanthoma yang mengandung sel

busa atau dari penebalan intima yang mengandung sel otot polos dengan matriks

kaya proteoglikan (Gambar 2.12).43,48

Gambar 2. 12 Penebalan intima43

b. Intimal xanthoma

Intimal xanthoma merupakan lesi awal yang mengandung sel busa (foam

cell) tanpa adanya lipid ekstrasel.43 Lesi ini dipercaya sebagai lesi precursor untuk

berkembang menjadi fibroateroma (Gambar 2.13).47

30

Gambar 2. 13 Intimal xanthoma43

c. Penebalan intima patologis

Penebalan intima patologis merupakan plak progresif yang paling awal. Pada

lesi ini dapat ditemukan sel otot polos di dekat lumen, dan matriks kaya

proteoglikan dan kolagen tipe III (Gambar 2.14).43

Gambar 2. 14 Penebalan intima patologis43

d. Fibrous cap atheroma

Fibrous cap atheroma atau yang sering disebut fibroateroma mengandung

lipid kaya inti nekrotik yang ditutupi oleh kolagen yang kaya jaringan

31

fibrosa.Fibrous cap mengandung kolagen, sel otot polos, dan proteoglikan,

dengan sel inflamasi yang bervariasi (Gambar 2.15).43

Gambar 2. 15 Fibrous cap atheroma43

e. Thin cap fibroatheroma

Thin cap fibroatheroma atau yang sering disebut juga vulnerable plaque

merupakan plak yang mengandung inti nekrotik yang ditutupi oleh fibrous cap

yang tipis ( ≤ 65µm ). Karena tudung fibrosa yang tipis, plak akan mudah

membentuk fisura dan rupture (Gambar 2.16).43

Gambar 2. 16 Thin cap fibroatheroma43

f. Ruptur plak

Ruptur plak didefinisikan sebagai disrupsi tudung fibrosa tetapi thrombus

luminal masih berhubungan dengan inti nekrotik. Penyebab pasti terjadinya

32

rupture plak masih belum diketahui, namun kelemahan tudung fibrosa, deposit

besi, kalsifikasi makrofag dan faktor lainnya diduga ikut berperan (Gambar.17).43

Gambar 2. 17 Ruptur plak45

g. Erosi plak

Pada plak ini tidak ditemuai endotel, dan terdapat intima yang mengandung

sel otot polos dan proteoglikan (Gambar 2.18).43

Gambar 2. 18 Erosi plak43

h. Calcified nodule

Calcified nodule merupakan lesi dengan acute thrombi yang jarang

ditemukan dan biasanya bersifat nonoklusif. Lesi ini ditandai dengan adanya

33

erupsi nodul kalsifikasi dengan dasar fibrocalcific plaque disertai minimal/tanpa

nekrosis (Gambar 2.19)43

Gambar 2. 19 Calcified nodule45

i. Lesi dengan healed thrombi

Gambar 2. 20 Lesi dengan healed thrombi45

34

2.6. Kerangka teori

Berdasarkan teori-teori yang ada maka dapat dibuat kerangka teori sebagai

berikut:

Gambar 2. 21 Kerangka Teori

Faktor Resiko Aterosklerosis:

- Hipertensi- Hiperlipidemia- Merokok- Kurang gerak- Obesitas- Diabetes- Psikososial- Usia- Jenis Kelamin- Genetik- Etnik

Cedera endotel

Reaksi inflamasi dan pembentukan plak

Aterosklerosis

35

2.7. Kerangka konsep

Kerangka konsep dari penelitian ini terlihat pada Gambar 2.22.

Gambar 2.22 Kerangka Konsep

Tikus sehat

Induksi Aterogenik Vitamin D3 pada hari pertama

Diet Aterogenik selama 5 minggu

Hiperkolesterolemia

Pengamatan terbentuknya lesi aterosklerosis

Makrofag Sel busa Akumulasi lipid intra sel

otot polos

Akumulasi lipid ekstra

sel otot polos

Ateroma Trombus