ANTIKOAGULASI DAN PROFILAKSIS STROKE

PENDAHULUAN

Antikoagulasi merupakan inhibisi terapeutik kontrol koagulasi

darah dengan menggunaan obat-obat yang sesuai (yaitu,

antikoagulan). Peranan dari antioagulan pada pengobatan iskemia

otak masih berkembang. Tidak ada pengobatan tunggal yang telah

terbukti efektif terhadap semua bentuk iskimia otak, termasuk

heparin, analog heparin, dan warfarin. Pada dekade lalu, penelitian-

penelitian kontrol acak telah membantu menentukan pasien yang

akan bermanfaat untuk terapi antikoagulasi, walaupun adanya

kemungkinan komplikasi perdarahan.

Beberapa obat antikoagulan baru, termasuk ximelagatran,

sedang dalam tahap akhir percobaan klinis untuk digunakan sebagai

profilaksis stroke tromboemboli iskemik. Apabila telah disetujui, obat-

obat ini sangat potensial untuk pengobatan stroke.

DIAGNOSIS BANDING

Fibrilasi atrium

Penyakit arteri karotis dan stroke

PENATALAKSANAAN

Antikoagulasi Dini Setelah Stroke

Unfractionated heparin

Pada dekade lalu, tidak ada penelitian acak yang dilakukan

untuk mengevaluasi antikoagulasi intravena dini dengan

unfractionated heparin (UFH). Para penulis tidak setuju mengenai

antikoagulasi level terbaik, rute pemberian, waktu dan durasi

pengobatan, penggunaan dosis bolus, ketergantungan pada defisit

1

neurologis atau ukuran infark pada CT awal (baseline), dan pengaruh

dari distribusi vaskular atau penyebab stroke yang disangka. Indikasi-

indikasi yang kini disetujui oleh banyak ahli untuk pemberian heparin

dosis IV (UFH) setelah stroke atau TIA adalah sebagai berikut

Resiko tinggi re-embolisasi kardiogenik (misalnya, fibrilasi

atrium dengan trombus intrakranial pada ekokardiografi,

artificial valve, trombus atrium atau ventrikel kiri selama 4

minggu terakhir)

Diseseksi arteri simptomatik yang memperdarahi otak

Stenosis arteri karaotis interna ekstrakranial simtomatik

sebelum operasi singkat

Stenosis arteriosklerotik ekstrakranial atau intrakranial

simtomatik dengan cresendo-TIA atau stroke progresif dini

Trombosis arteri basilaris heparis IV biasanya dimulai

sebelum terapi fibrinolitik intra-arteri.

Koagulopati dengan hiperkoagulabilitas (misalnya, defisiensi

protein C dan S, resistensi activated protein C [APC],

defisiensi antitrombin)

Trombosis sinus venosus, sekalipun berhubungan dengan

perdarahan otak.

Pasien dengan iskemia serebral akut yang mendapatkan terapi

fibrinolitik sistemik dengan recombinant tissue plasminogen activator

(rt-PA) IV harus dimulai pada terapi antikoagulansia selama sekurang-

kurangnya 24 jam.

Kurang data mengenai manajemen antikoagulansia pada

pasien dengan konversi hemoragik infark otak iskemik atau

perdarahan serebral primer dengan antikoagulansia oral. Penelitian-

penelitian retrospektif kecil terhadap pasien yang butuh terapi

antikoagulansia mendesak (misalnya, katup jantung buatan)

menunjukkan hasil yang lebih baik pada pasien yang diobati

2

dengangn heparin IV dosis-penuh daripada pasien yang diobati

dengan heparin subkutan dosis rendah.

Pada pasien yang tidak mendesak untuk antikoagulansia,

heparin dosis-penuh sering diganti dengan heparin subkutan sesuai

dengan berat badan setelah konversi hemoragik stroke iskemik

primer.

Analog Heparin

Beberapa penelitian kontrol acak yang menggunakan

heparinoid IV, subcutaneuous low-molecular-weight heparin (LMWH),

atau heparin subkutan segera setelah stroke gagal menunjukkan

manfaat pengobatan yang signifikan. Berdasarkan bukti terbaru,

LMWH tidak boleh digunakan secara rutin pada manajemen stroke.

Jika antikoagulansia segera setelah stroke iskemik

diindikasikan tetapi UFH berkontraindikasi karena infark otak yang

luas, infark hemoragik, atau perubahan mikroangiopati pada otak,

LMWH dapat digunakan karena menurunkan resiko perdarahan.

Pada pasien dengan stroke iskemik akut dan fibrilasi atrium,

penelitian random acak (Heparin in Acute Embolic Stroke Trial

[HAEST]) gagal menunjukkan keunggulan LMWH (delparin 100

IU/kgBB subkutan dua kali sehari) dibandingkan aspirin (160 mg/hari).

Berdasarkan bukti terbaru, pasien dengan stroke iskemik dan fibrilasi

atrium harus diobati dengan aspirin pada fase akut.

Antikoagulansia untuk Pencegahan Stroke

Fibrilasi Atrium

Dua buah percobaan acak telah menunjukkan bahwa strategi

untuk mengembalikan irama sinus tidak memperbaiki angka harapan

hidup maupun mengurangi resiko stroke. Pada penelitian Atrial

Fibrillation Investigation of Rhythm Management (AFFIRM), 4060

3

pasien yang berusia 65 tahun ke atas dengan fibrilasi atrium yang

mungkin rekuren, dan yang beresiko stroke, diacak untuk strategi

kontrol irama versus strategi kontrol laju.

Trend yang tidak signifikan terhadap peningkatakan mortalitas

ditemukan pada kelompok kontrol-laju, dan yang penting, tidak ada

bukti yang menunjukkan bahwa strategi kontrol-sinus melindungi

pasien dari stroke. Penelitian AFFIRM telah menghasilkan

terbentuknya pedoman konsensus yang menganjurkan strategi

kontrol-laju untuk kebanyakan pasien fibrilasi atrium.

Pasien dengan fibrilasi atrium mempunyai resiko stroke 4,5%

per tahun, yang dikurangi dengan antikoagulansia hingga 1,4% per

taghun (70% penurunan resiko relatif dengan terapi warfarin). Pasien

dengan faktor resiko tembahan (misalnya, usia >75 tahun, stroke

baru atau TIA, emboli sistemik, hipertensi, gagal jantung kongestif,

atau diabetes) mempunyai resiko stroke yang meningkat paling

sedikit 8% per tahun.

Antikoagulan oral (yaitu INR target 2,5) adalah terapi pilihan

untuk pencegahan stroke primer dan sekunder pada pasien dengan

fibrilasi atrium dan faktor-faktor resiko tambahan yang disebutkan di

atas.

Pasien asimtomatik yang berusia kurang dari 65 tahun dengan

fibrilasi atrium dan tidak ada satupun faktor resiko lain berada pada

resiko rendah dan harus diobati dengan aspirin atau tidak diobati.

Pasien asimtomatik yang berusia 65-74 tahun dengan fibrilasi atrium

dan tidak ada faktor resiko lain berada pada resiko sedang dan dapat

diobati dengan warfarin atau aspirin 300 mg/hari.

Untuk pasien asimtomatik berusia di atas 75 tahun dengan

fibrilasi atrium dan tidak ada faktor resiko lain, INR target lebih

rendah dari 2 dapat diterima untuk menunurunkan resiko

perdarahan. Namun, kadar INR yang lebih rendah ini belum

4

ditetapkan dan beberapa pihak mengabaikan usia dan menerima

target INR yang lebih tinggi dari 2,5.

Untuk pasien asimtomatik yang berusia di atas 80 tahun

dengan fibrilasi atrium dan tidak ada satupun faktor resiko lain,aspirin

(325 mg/hari) mungkin lebih disukai untuk antikoagulansia jangka

panjang karena membawa sedikit resiko perdarahan.

Antikoagulasi jangka panjang tidak bolhe digunakan pada

pasien dengan resiko tinggi perdarahan, seperti pasien dengan

komplians yang buruk, hipertensi yang tak dapat dikontrol, diseksi

aorta, endokarditis bakterialis, ketergantungan alkohol, penyakit hati,

lesi-lesi perdarahan, tumor ganas, retinopati dengan resiko

perdarahan, perubahan mikrovaskular lanjut pada otak, dll. Pada

kasus-kasus ini, aspirin (325 mg/hari) dapat diberikan sebagai terapi

jangka panjang.

Di masa yang akan datang, inhibitor trombin direk dapat

menjadi alternatif untuk warfarin. Penelitian-penelitian baru

menunjukkan keamanan dan efikasi yang lebih tinggi ximelagatran

inhibitor trombin direk oral apabila dibandingkan dengan warfarin

untuk pencegahan tromboembolisme pada pasien fibrilasi atrium.

Percobaan Stroke Prevention Using Oral Thrombin Inhibitor in

Atrial Fibrillation (SPORTIF) III dan V adalah percobaan-percobaan

yang dilakukan di Eropa (SPORTIF III) dan di Amerika Utara (SPORTIF

V). SPORTIF III dilaporkan dalam Lancet pada November 2003.

Penelitian ini membandingkan warfarin dengan ximelagatran pada

pengobatan 3410 pasien dengan fibrilasi atrium dan satu atau lebih

faktor stroke. Endpoint primer adalah stroke atau emboli sistemik.

Tingkat peristiwa primer yang diobati adalah 2,3% per tahun dengan

warfarin dan 1,6% dengan ximelagatran. Angka kecatatan atau

stroke fatal, kematian, dan perdarahan mayor adalah sama, tetapi

5

angka gabungan perdarahan minor dan mayor adalah 29,8% per

tahun pada warfarin dan 25,8% pada ximelagatran.

SPORTIF V dilaporkan dalam Journal of the American Medical

Association pada Februari 2005. Penelitian ini memasukkan 3922

pasien, Lagi-lagi, endpoint primernya adalah stroke dan peristiwa

emboli sistemik dengan tujuan pengobatan non-inferioritas

dibandingkan dengan warfarin. Penelitian ini dilakukan pada Juli 2000

dan berakhir pada Desember 2001. Analisis data dilakukan secara

ekstensif dan monitoring yang seksama. Angka peristiwa primer yang

diobati adalah 1,2% per tahun dengan warfarin dan 1,6% dengan

ximelagatran. Angka Ximelagatran adalah sama pada kedua

penelitian tersebut, sedangkan angka untuk warfarin pada SPORTIF V

adalah separuh dari SPORTIF III. Kenapa terjadi perbedaan tersebut

terus dievaluasi. Namun, simelagatran belum disetujui oleh FDA

untuk pencegahan stroke karena terjadinya toksisitas pada hati.

Agen-agen antitrombotik lain sedangkan dilakukan

pengembagan sebagai alternatif warfarin, tetapi belum ada data

yang cukup untuk membenarkan pengunaan klinisnya pada pasien

dengan fibrilasi atrium.

Alternatif terapeutik untuk antikoagulasia oral jangka panjang

adalah sebagai berikut:

- Restorasi farmakologik dan non-farmakologik dan

pemeliharaan irama sinus (pasien fibrilasi atrium harus

mendapatkan antikoagulan oral 3 minggu sebelum konversi

elektrik atau kimiawi dan paling sedikit 4 minggu setelahnya.

- Pada kasus-kasus tertentu, appendektomi atrium kiri atau

oklusi trans-kateter

Infark Miokard Akut

6

Pasien dengan infark miokar akut (MI) mempunyai resiko

stroke kardioemboli kira-kira 2% selama 4 minggu pertama. Resiko

ini meningkat hingga 15% pasien dengan MI akut dan trombus

ventrikel kiri.

Antikoagulansia (INR target 2,5, berkisar 2-3) untuk

pencegahan stroke primer direkomendasikan pada keadaan berikut

ini

- Pasien yang mengalami MI dengan fibrilasi atrium persisten

- Pasien dengan trombus ventrikel kiri

- Pasien dengan aneurisma ventrikel kiri

- Pasien yang mengalami infark mioakrd dengan abnormalitas

gerakan dinding yang luas sehingga mengakibatkan

menurunnya fraksi ejeksi ventrikel kiri kurang dari 25%.

Penyakit-Penyakit Jantung Lain

Indikasi absolut untuk antikoagulan oral (pencegahan stroke

primer dan sekunder) adalah sebagaiberikut ini:

- Mechanical heart valve (INR target tergantung pada jenis dan

lokasi valve (katup), kebanyakannya 3,5, berkisar antara 3-4,5)

- Stenosis katup mitral dengan peristiwa emboli sebelumnya

(INR target 2,5, berkisar antara 2-3)

- Myxoma atrium kiri (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)

- Trombus intraventrikel (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)

- Dilated cardiomyopathy (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)

- Aneurisma ventrikel dengan trombus (INR target 2,5, berkisar

antara 2-3)

- Trombus mobil pada aorta asenden (INR target 2,5, berkisar

antara 2-3)

7

Indikasi-indikasi antikoagulan oral hanya setelah stroke (yaitu,

pencegahan stroke primer) adalah sebagai berikut:

- Patent foramen ovale (PFO) yang besar dengan shunting

kanan-ke-kiri spontan, khususnya apabila berhubungan dengan

aneurisma septum atrium (INR target 2,5, berkisar antara 2-3).

Pada kasus PFO kecil, aspirin 300 mg/hari sudah cukup

- Prolapsus katup mitral dengan lembaran katup myxomatous

(INR target 2,5, berkisar antara 2-3)

- Segmen dinding ventrikel diskinetik (INR target 2,5, berkisar

antara 2-3)

- Kalsifikasi cincin mitral (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)

Etiologi stroke iskemik harus ditegakkan berasal dari

kardiogenik, penyebab-penyebab lain harus disingkirkan.

Diseksi Arteri Karotis Interna dan Arteri Vertebralis

Kebanyakan (85-95%) gejala-gejala iskemik setelah diseksi

arteri-arteri yang memperdarahi otak disebabkan oleh emboli dari

tempat disesksi, sedangkan sisanya disebabkan oleh penyempitan

pembuluh darah dengan insufisiensi hemodinamik. Banyak ahli

merekomendasikan antikoagulansia dengan heparin IV pada fase

akut dan antikoagulansia berikutnya selama 3-24 bulan (INR target

2,5, berkisar antara 2-3) diikuti dengan agen antiplatelet selama

paling kurang 2 tahun. Belum ada percobaan acak untuk

menentukan pengobatan yang optimal, tetapi penggunaan

antikoagulan didukung oleh beberapa penelitian kasus yang

memperlihatkan hasil yang baik dengan angka komplikasi rendah

pada pasien yang menggunakan antikoagulan.

Antikoagulan kontraindikasi pada diseksi intrakranial yang

dipersulit oleh perdarahan subarachnoid.

8

Stenosis Simtomatik Arteri Ekstrakranial dan Intrakranial

Tidak ada pedoman baru yang menyebutkan antikoagulansia

pada pasien ini. Antikoagulan oral (INR target 3-4,5) dibandingkan

dengan aspirin (30 mg/hari) pada pasien dengan TIA atau stroke

iskemik ringan yang diduga berasal dari arteri pada Stroke Prevention

in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT). Percobaan tersebut dihentikan

setelah analisis pertama karena terjadi peningkatan komplikasi

perdarahan mayor pada kelompok antikoagulan.

The Warfarin-Antiplatelet Recurrent Stroke Study (WARSS)

membandingkan antikoagulan oral (INR target 1,4-2,8) dengan ASS

(325 mg/hari) dan gagal menunjukkan keunggulan warfarin atas

aspirin pada kenyataannya, trend ke arah efikasi aspirin terlihat pada

semua kelompok stroke kecuali kelompok “kriptogenik”.

Percobaan The Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial

Disease (WASID) membandingkan efikasi warfarin dengan INR target

antara 2-3 dan aspirin (1300 mg/hari) pada pasien dengan stenosis

simtomatik (50-99%) arteri intrakranial mayor. Akibat penelitian ini,

warfarin tidak dapat direkomendasikan untuk terapi garis pertama

pada pasien dengan stenosis arteri intrakranial. Aspirin (atau obat

antitrombotik lain) menjadi lebih disukai.

Trombosis Sinus Venosus

Beberapa penelitian kecil menunjukkan bahwa, pasien dengan

trombosis sinus venosus, yang diobati dengan heparin dosis-penuh

mempunyai prognosis yang lebih baik daripada yang diobati dengan

plasebo. Setelah membaik dengan terapi heparin, pasien biasanya

dialihkan terapi dengan antikoagulasi oral.

Walaupun durasi yang optimal belum ditentukan dalam

penelitian acak, antikoagulan oral direkomendasikan selama paling

kurang 6 bulan. Tidak jelas apakah keputusan untuk menghentikan

9

antikoagulan harus didasarkan pada hasil angiografi kontrol (MRI atau

angiografi konvensional) setelah 6 bulan atau tidak. Pada sebuah

penelitian baru terhadap 33 pasien yang diberikan antikoagulan,

terjadi rekanalisasi hanya dalam 4 bulan pertama, tetapi tidak terjadi

setelahnya.

Trombophilia

Pasien dengan trombophilia harus mendapatkan

antikoagulansia seumur hidup pada keadaan berikut : (1) trombosis

rekuren, (2) gabungan dari penyebab-penyebab trombophilia yang

diturunkan, atau (3) trombosis yang mengancam hidup.

Pada pasien yang berusia kurang dari 40 tahun dengan

iskemia otak yang tidak diketahui darimana asalnya, dianjurkan

sebuah penelitian mengenai trombophilia herediter. Antikoagilansia

oral setelah iskemia otak biasanya dianjurkan pada kasus-kasus

berikut ini

- Defisiensi antitrombin III (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)

- Defisiensi protein C (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)

- Defisiensi protein S (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)

- Titer tinggi antibodi anticardiolipin (INR target 23, bersakisar

antara 2,5-3,5)

- Resistensi APC (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)

- Defisiensi/inhibisi plasminogen (INR target 2,5, bersakisar

antara 2-3)

- Disfibrinogenia (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)

Setelah satu peristiwa trombosis atau tromboemboli, antikoagluan

harus dihentikan selama paling sedikit 6 bulan. Setelah trombosis

rekuren atau mengancam hidup atau pada kasus kombinasi

trombophilia yang berbeda, antikoagulan seumur hidup biasanya

direkomendasikan.

10

Antikoagulan Sebelum Kejadian Stroke

Indikasi antikoagulan untuk pencegahan primer stroke

kardioemboli (yaitu, sebelum kejadian stroke) adalah sebagai berikut:

- Fibrilasi atrium jika ada satu atau lebih faktor resiko berikut

usia di atas 75 tahun, emboli sistemik sebelumnya, hipertensi

arterial, diabetes mellitus, atau gagal jantung kongestif dengan

penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri 25% atau kurang (INR

target 2,5, bersakisar antara 2-3).

- Infark miokard akut jika ada satu atau lebih faktor resiko

berikut ini: fibrilasi atrium persisten, trombus ventrikel kiri,

aneurisma ventrikel kiri, yang mengakibatkan fraksi ejeksi

ventrikel kiri menurun atau 25% atau kurang (INR target 2,5,

bersakisar antara 2-3)

- Mechanical heart valve (INR target tergantung pada jenis dan

lokasi katup, kebanyakannya 3,5, berkisar antara 3-3,5)

- Stenosis katup mitral dengan peristiwa emboli sebelumnya

(INR target 2,5, berkisar antara 2-3)

- Myxoma atrium kiri (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)

- Trombus intraventrikel (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)

- Dilated cardiomyopathy (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)

- Aneurisma ventrikel dengan trombus (INR target 2,5, berkisar

antara 2-3)

- Trombus mobil pada aorta asenden (INR target 2,5, berkisar

antara 2-3)

Antikoagulan yang digunakan sebagai pengobatan stroke

iskemik adalah heparin, analog heparin, dan anagonis vitamin K

(misalnya, warfarin). Mereka mencegah trombogenesis intrakardial

dan intravaskular dan mengurangi frekuensi tromboemboli. Warfarin

yang dosisnya disesuaikan secara signifikan mengurangi kadar fibrin

11

D-dimer dan fibrinogen. Selain itu, antikoagulan mendukung restorasi

intima arteri dan mengurangi penebalan intima.

OBAT-OBATAN

Antikoagulan yang digunakan sebagai pengobatan setelah

stroke iskemik adalah heparin, analog heparin, dan antagonis vitamin

K (misalnya, warfarin). Obat-obat ini mencegah trombogenesis

intrakardial dan intravaskular dan mengurangi frekuensi

tromboemboli. Warfarin dosis disesuaikan secara signifikan

mengurangi kadar fibrin D-dimer dan fibrinogen. Selain itu,

antikoagulan menyokong restorasi intima arteri dan menguangi

penebalan intima.

Nama Obat

Heparin Sodium : Meningkatkan aktivitas antitrombin III.

Tidak secara aktif melisiskan tetapi mampu menghambat

trombogenesis lebih lanjut. Mencegah reakumulasi bekuan setelah

fibrinolosis spontan. Dosis untuk orang dewasa adalah 80 U/kgBB

loading dose IV, diikuti dengan infus 25.000 unit dalam 250 cc

dextrose 5% (100 U/mL) dan dimulai dengan 18 U/kgBB/jam. Dosis

anak-anak adalah 50 U/kgBB/jam loading doses IV, diikuti dengan 25

U/kgBB/jam infus.

Warfarin sodium : mengganggu karboksilasi tergantung

vitamin K hepatik; digunakan untuk profilaksis dan pengobatan

gangguan ntromboemboli; PT biasanya meningkat dalam 48 jam.

Dosis untuk dewasa adalah 5-15 mg/hari loading dose PO selama 2-5

hari; sesuaikan dosis harian dengan INR atau PT yang diinginkan.

Untuk anak-anak 0,05-0,34 mg/kgBB/hari PO; sesuaikan dosis harian

dengan INR yang diinginkan.

12

Enoxaparin: meningkatkan inhibisi faktor Xa dan trombin

dengan meningkatkan aktivitas antitrombin III. Selain itu, durasi rata-

rata pengobatannya adalah 7-14 hari. Profilaksis DVT pada pasien

sakit kritis 40 mg/hari SC. Untuk anak-anak tidak diberikan.

Dalteparin: meningkatkan inhibisi faktor Xa dan trombin

dengan meningkatkan aktivitas antitrombin III. Selain itu, durasi rata-

rata pengobatannya adalah 7-14 hari. Untuk profilaksis DVT pada

pasien dewasa sakit kritis adalah 5000 IU/hari SC. Untuk anak-anak

tidak diberikan.

Ardeparin: meningkatkan inhibisi faktor Xa dan trombin dengan

meningkatkan aktivitas antitrombin III. Selain itu, durasi rata-rata

pengobatannya adalah 7-14 hari. Dosis untuk dewasa 100

IU/kgBB/hari SC.

13