Salpingektomi Profilaksis Dan Ooforektomi Tertunda Sebagai

Alternatif Untuk Karier Mutasi BRCA

Tujuan

Profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral disarankan untuk wanita dengan mutasi

BRCA, tetapi ada konsekuensi merugikan berupa menopause dini. Sebagian besar

kanker ovarium yang terkait BRCA tampaknya muncul pada tuba falopi, sehingga

salpingektomi mungkin menjadi alternatif untuk salpingo-ooforektomi bilateral.

Kami membandingkan biaya dan manfaat dari salpingektomi dengan salpingo-

ooforektomi bilateral di antara karier mutasi BRCA.

Metode

Kami mengembangkan model simulasi Markov Monte Carlo untuk

membandingkan tiga strategi pengurangan risiko pada wanita dengan mutasi

BRCA: 1) salpingo-ooforektomi bilateral, 2) salpingektomi bilateral, dan 3)

salpingektomi bilateral dengan ooforektomi tertunda. Manfaat kesehatan diukur

dalam tahun harapan hidup dan tahun harapan hidup dengan penyesuaian kualitas,

dan outcome utama adalah rasio efektivitas biaya tambahan. Model ini

memperkirakan jumlah kanker payudara dan kanker ovarium di masa depan dan

kematian karena penyebab kardiovaskular yang dikaitkan dengan menopause dini

dengan strategi masing-masing.

Hasil

Salpingo-ooforektomi bilateral dikaitkan dengan biaya terendah dan harapan

hidup tertinggi dibandingkan dengan dua strategi lainnya. Ketika ukuran kualitas

hidup dimasukkan, salpingektomi yang diikuti oleh ooforektomi tertunda

menghasilkan harapan hidup dengan penyesuaian kualitas tertinggi dengan rasio

efektivitas biaya tambahan dari $ 37.805 dan $ 89.680 per harapan hidup dengan

penyesuaian kualitas untuk BRCA1 dan BRCA2, relatif terhadap salpingektomi

saja. Salpingo-ooforektomi bilateral menghasilkan jumlah terendah kanker

payudara dan kanker ovarium di masa depan dibandingkan dengan dua strategi

lainnya.

Kesimpulan

Salpingo-ooforektomi bilateral menawarkan pengurangan risiko terbesar untuk

kanker payudara dan kanker ovarium pada karier mutasi BRCA. Namun, ketika

mempertimbangkan harapan hidup dengan penyesuaian kualitas, salpingektomi

bilateral dengan ooforektomi tertunda adalah strategi yang efektif biaya dan dapat

menjadi alternatif yang dapat diterima bagi mereka yang mau menjalani salpingo-

ooforektomi bilateral.

Rekomendasi saat ini untuk wanita muda yang karier mutasi germline

BRCA antara lain salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun atau pada

saat ingin berhenti memiliki untuk mengurangi risiko kanker ovarium. Intervensi

ini telah terbukti mengurangi risiko kanker ovarium sekitar 80-90%, risiko kanker

payudara sebesar 50%, dan mortalitas terkait kanker sekitar 60%. Meskipun

rekomendasi ini meluas, banyak dari wanita yang enggan untuk menjalani

salpingo-ooforektomi bilateral profilaksis atau pengurang risiko pada usia dini,

karena konsekuensi yang berkaitan dengan defisiensi estrogen, termasuk gejala

vasomotor, atrofi urogenital, risiko osteoporosis, dan penyakit kardiovaskuler .

Bahkan, di antara karier mutasi BRCA, proporsi menjalani salpingo-ooforektomi

bilateral profilaksis diperkirakan hanya sekitar 60-70%.

Telah lama dikenali bahwa sebagian besar kanker ovarium yang

didiagnosis pada karier mutasi BRCA adalah karsinoma serosa derajat tinggi.

Namun, terdapat peningkatan bukti bahwa kanker ini tidak secara eksklusif

muncul di ovarium. Sebagian besar dari karsinoma tersebut diidentifikasi secara

kebetulan pada profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral invasif karsinoma

serosa derajat tinggi dari tuba falopi atau serosa karsinoma intraepitel tuba.

Temuan ini memberikan tantangan rekomendasi yang ada untuk profilaksis

salpingo-ooforektomi bilateral , dan meningkatkan kemungkinan bahwa

profilaksis salpingektomi bilateral mungkin cukup untuk mengurangi risiko

karsinoma tuba fallopi sementara menghindarkan kebutuhan untuk ooforektomi

dan konsekuensi yang melekat dari defisiensi estrogen. Salpingektomi profilaksis

tidak akan diharapkan untuk mengurangi risiko kanker payudara pada populasi

ini, tetapi dapat mengurangi risiko kematian sekunder dini untuk penyakit

kardiovaskuler pada wanita yang telah menopause sebagai akibat dari profilaksis

salpingo-ooforektomi bilateral. Tidak memungkinkan untuk dilakukan penelitian

secara acak untuk membandingkan profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral

dengan profilaksis salpingektomi pada populasi berisiko tinggi. Namun, model

decision-analytic dapat membandingkan biaya, risiko, dan manfaat salpingektomi

profilaksis dengan profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral dalam kohort wanita

dengan BRCA mutasi germline. Tujuan kami adalah untuk membandingkan biaya

dan manfaat dari salpingektomi dengan salpingo-ooforektomi bilateral antara

karier mutasi BRCA.

BAHAN DAN METODE

Penelitian ini disetujui oleh dewan etika penelitian dari University of

British Columbia dan British Columbia Cancer Agency. Kami mengembangkan

model simulasi Markov Monte Carlo untuk memperkirakan biaya dan manfaat

dari tiga strategi penurun risiko karier mutasi BRCA yang belum memiliki kanker

payudara atau kanker ovarium: 1) salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40

tahun (strategi referensi, sesuai American College of Obstetricians dan

Gynecologists); 2) salpingektomi bilateral pada usia 40 tahun, dan 3)

salpingektomi bilateral pada usia 40 tahun yang diikuti oleh ooforektomi bilateral

pada usia 50 tahun. Manfaat untuk masing-masing strategi dihitung dalam tahun

kehidupan diperoleh serta tahun kehidupan dengan penyesuaian kualitas yang

diperoleh secara relatif terhadap strategi alternatif.

Biaya seumur hidup rata-rata diperkirakan dalam dolar Kanada pada tahun

2012. Semua biaya langsung dan tidak langsung diperkirakan untuk layanan yang

diberikan melalui British Columbia Medical Services Plan dan pengobatan bedah

dan biaya kemoterapi rawat jalan melalui Canadian Institute for Health

Information dan British Columbia Cancer Agency. Biaya peluang diperkirakan

dari waktu kerja yang hilang berdasarkan upah per jam rata-rata dari Statistik

Kanada. Ukuran outcome primer adalah rasio efektivitas harga tambahan yang

didefinisikan sebagai tambahan biaya dibagi dengan manfaat kesehatan tambahan

dibandingkan dengan strategi alternatif. Strategi itu sangat didominasi jika itu

lebih mahal dan kurang efektif daripada strategi alternatif. Strategi dianggap

efektif biaya jika rasio efektivitas biaya tambahan adalah antara $ 50.000 dan $

100.000 per tahun hidup yang diperoleh. Sesuai dengan U.S. Panel on Cost-

effectiveness in Health andMedicine, kami mengadopsi perspektif sosial dan

memotong semua biaya dan manfaat pada tingkat 3% per tahun.

Wanita dengan BRCA 1 atau BRCA2 membentuk kelompok hipotetikal

yang berada di salah satu dari lima status kesehatan Markov: 1) baik, 2) pada

risiko kanker payudara dan ovarium, 3) kanker payudara, 4) kanker ovarium, dan

5) mati. Mereka memasuki model pada usia 30 tahun pada status kesehatan

“berisiko kanker payudara dan kanker ovarium.” Dalam kasus dasar untuk model

ini, semua wanita ditugaskan menjalani intervensi pengurangan risiko.Wanita

yang didiagnosis dengan kanker payudara atau kanker ovarium bertransisi ke

status “kanker payudara” atau “kanker ovarium”, dan dalam keadaan ini, mereka

memiliki risiko kematian terkait kanker serta risiko kematian tergantung usia

sesuai dengan tabel kehidupan Kanada. Kami berasumsi bahwa kanker ovarium

yang terkait BRCA bisa muncul dalam tuba falopi atau ovarium dan keberadaan,

pengobatan, dan outcome adalah sebanding terlepas dari tempat asal. Wanita

dengan kanker payudara masih beresiko untuk kanker payudara berulang atau

kanker baru sampai 25 tahun jika mereka telah menjalani operasi konservasi

payudara, tetapi jika mereka menjalani mastektomi bilateral, risiko ini berkurang

sebesar 95%. Jika mereka telah menderita kanker ovarium selama lebih dari 10

tahun, mereka bertransisi ke status “baik” karena risiko kematian mereka

diperkirakan sebanding dengan perempuan berusia cocok tanpa kanker. Proses ini

berlanjut dalam siklus tahunan sampai semua wanita di kelompok mencapai status

“mati” karena kanker atau penyebab lainnya.

Karena fenotipe kanker berbeda untuk karier mutasi BRCA1 dan BRCA2

(risiko kanker ovarium lebih tinggi dan usia rata-rata saat diagnosis lebih rendah

pada BRCA1 dibandingkan dengan BRCA2, dan kanker payudara “triple-negatif”

lebih mungkin untuk BRCA1 daripada BRCA2), kami menghitung rasio

efektivitas biaya tambahan terpisah untuk setiap gene. Kami mengasumsikan

bahwa pengurangan risiko kanker ovarium dari profilaksis salpingo-ooforektomi

bilateral pada usia 40 tahun adalah 80% di karier mutasi BRCA1 dan BRCA2 dan

60% dengan salpingektomi profilaksis yang didasarkan pada asumsi bahwa tuba

fallopi merupakan tempat utama pada 60% kanker ovarium yang terkait

BRCA.Kami mengasumsikan penurunan 40% dan 70% risiko kanker payudara

dari profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun pada karier

mutasi BRCA1 dan BRCA2, tetapi dengan peningkatan risiko kematian dini dari

penyakit kardiovaskuler menurut hasil dari Nurses’ Health Study. Kami berasumsi

bahwa salpingektomi tidak mengurangi risiko kanker payudara.

Kami berasumsi bahwa kualitas hidup pada wanita yang menjalani

profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun akan sama bila

dibandingkan dengan mereka yang menjalani salpingektomi profilaksis saja.

Tahun kehidupan dengan penyesuaian kualitas yang dihitung dengan

menggunakan utilitas untuk negara kesehatan, yang mewakili preferensi pasien

untuk satu tahun kehidupan dalam kondisi tertentu, misalnya, satu tahun

kehidupan pada usia 40 tahun setelah profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral

atau satu tahun kehidupan setelah didiagnosa menderita kanker ovarium.

Meskipun profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun memiliki

utilitas 0.82, tidak ada literatur yang tersedia pada utilitas untuk salpingektomi.

Dengan asumsi tingkat komplikasi pasca operasi 1,5-5%, dan bahwa fungsi

ovarium sebagian besar masih terpengaruh setelah salpingektomi , kita memberi

utilitas 0,99 untuk prosedur ini.

Kami memperkirakan bahwa 30% wanita akan memilih untuk menjalani

mastektomi profilaksis, mulai dari 21% antara usia 25 dan 60 tahun menjadi 34%

antara usia 23 dan 64 tahun dalam populasi kami berdasarkan data yang diberikan

oleh klinik risiko tinggi British Columbia Cancer Agency Hereditary Cancer

Program, yang mencakup sekitar 450 wanita dengan dikonfirmasi mutasi BRCA.

Kami berasumsi bahwa para wanita yang memenuhi syarat untuk rekonstruksi

dengan flap rektus abdominis transversal miokutaneus dengan utilitas 0.87.

Kami berasumsi bahwa 50% wanita yang didiagnosis dengan kanker

payudara akan memilih mastektomi bilateral, dan setengah lainnya akan memilih

operasi konservasi payudara (lumpektomi dengan biopsi nodus sentinel). Oleh

karena itu, mereka yang menjalani operasi konservasi payudara menerima

radioterapi adjuvan. Kami berasumsi bahwa wanita akan menerima kemoterapi

adjuvan menurut protokol British Columbia Cancer Agency bagi wanita muda

berisiko tinggi terdiri dari empat siklus doxorubicin dan cyclophosphamide diikuti

oleh 12 siklus mingguan paclitaxel. Kami berasumsi bahwa semua wanita yang

didiagnosis dengan kanker ovarium akan menjalani laparotomi, histerektomi,

salpingo-ooforektomi bilateral , dan staging atau debulking tumor. Kami

memperkirakan bahwa mereka akan menerima kemoterapi adjuvant terdiri dari

enam siklus carboplatin dan paclitaxel intravena (dan kemoterapi intraperitoneal

untuk penyakit stadium lanjut secara optimal debulked).

Kami melakukan simulasi Monte Carlo untuk memperkirakan jumlah

payudara berikutnya dan kasus kanker ovarium diharapkan dengan setiap strategi

serta jumlah kelebihan kematian kardiovaskular yang dikaitkan dengan

menopause dini dari salpingo-ooforectomi bilateral. Analisis sensitivitas yang luas

dilakukan untuk memperhitungkan ketidakpastian sekitar berbagai parameter,

termasuk biaya pengobatan (biaya perkiraan di Amerika Serikat), proporsi kanker

ovarium BRCA terkait yang timbul dalam tuba falopi dan tingkat pengurangan

risiko dari profilaksis salpingektomi, dan usia dan utilitas terkait dengan strategi

bedah yang berbeda. Data yang dipilih untuk kasus dasar model kami tercantum

pada Tabel 1. Model ini diprogram menggunakan TreeAge Pro 2011.

HASIL

Biaya potongan rata-rata, harapan hidup, harapan hidup dengan

penyesuaian kualitas, dan rasio efektivitas biaya tambahan untuk wanita dengan

mutasi BRCA1 dan BRCA2 tecantum pada Tabel 2. Salpingo-ooforectomi

bilateral pada usia 40 tahun adalah strategi dominan untuk karier BRCA1 dan

BRCA2, karena itu paling mahal dan paling efektif dalam hal harapan hidup

secara keseluruhan. Salpingektomi profilaksis pada usia 40 tahun diikuti oleh

ooforektomi tertunda pada usia 50 tahun memiliki harapan hidup dengan

penyesuaian kualitas tertinggi dengan rasio efektivitas biaya tambahan yang

menguntungkan masing-masing sebesar $ 37.805 dan $ 89.680 per harapan hidup

dengan penyesuaian kualitas yang diperoleh untuk karier mutasi BRCA1 dan

BRCA2, relatif terhadap Salpingektomi saja.

Hasil kami stabil pada berbagai kisaran biaya, termasuk estimasi untuk

pengobatan kanker payudara dan kanker ovarium yang akan relevan dalam sistem

perawatan kesehatan AS. Hasil kami juga stabil pada rentang utilitas yang masuk

akal yang merepresentasikan kualitas hidup. Gambar 1 menggambarkan analisis

sensitivitas pada utilitas profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40

tahun. Pemanfaatan salpingo-ooforektomi bilateral profilaksis harus melebihi 0,93

untuk intervensi ini untuk menghasilkan harapan hidup dengan penyesuaian

kualitas yang lebih tinggi dari salpingektomi profilaksis yang diikuti oleh

ooforektomi tertunda. Dalam kasus dasar kami, profilaksis salpingo-ooforektomi

bilateral memiliki utilitas 0,82, menyiratkan bahwa satu tahun kehidupan setelah

salpingo-ooforektomi bilateral profilaksis dianggap setara dengan 0,82 tahun

dalam kesehatan yang sempurna tanpa profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral .

Hasil kami cukup sensitif terhadap variasi dalam usia bedah profilaksis.

Gambar 2 menggambarkan analisis sensitivitas dua arah pada usia di

salpingektomi dan ooforektomi tertunda untuk memperkirakan apakah ambang

usia dini untuk prosedur ini akan sebanding dengan salpingo-ooforektomi bilateral

pada usia 40 tahun sehubungan dengan harapan hidup sebagai manfaat kesehatan

bersih. Analisis sensitivitas menunjukkan bahwa ketika wanita menjalani

Salpingektomi pada 35 tahun diikuti oleh ooforektomi pada usia 46 tahun, biaya

dan harapan hidup sama menguntungkan dibandingkan dengan salpingo-

ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun dengan diberi ambang batas willingness-

to-pay yang diperoleh sebesar $ 100.000 per tahun kehidupan. Salpingektomi

profilaksis saat usia 36 tahun diikuti oleh ooforektomi pada usia 42 tahun

menghasilkan biaya yang menguntungkan dan harapan hidup dibandingkan

dengan salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun.

Hasil kami juga sensitif terhadap berbagai perkiraan proporsi kanker

ovarium terkait BRCA yang timbul dalam tuba falopi dan risiko relatif darikanker

setelah salpingektomi profilaksis. Dengan asumsi proporsi yang lebih tinggi dari

kanker ini timbul di tuba fallopi, terdapat pengurangan risiko yang lebih tinggi

dari Salpingektomi . Gambar 3 menunjukkan bahwa semakin besar kenaikan

pengurangan risiko (dan risiko relatif kanker ovarium setelah penurunan

salpingektomi ), semakin kecil manfaat tambahan ooforektomi dalam hal manfaat

kesehatan, yang meningkatkan rasio efektivitas biaya tambahan. Sebaliknya,

semakin proporsi kanker ovarium terkait BRCA yang timbul dalam tuba falopi,

semakin rendah pula pengurangan risiko setelah Salpingektomi. Hal Ini

diterjemahkan ke dalam manfaat yang lebih besar dari ooforektomi tambahan

dibandingkan dengan salpingektomi saja, yang kemudian mengurangi rasio

efektivitas tambahan. Dalam kasus dasar kami, salpingektomi profilaksis dan

salpingo-ooforektomi bilateral mengurangi risiko kanker ovarium terkait BRCA

sebesar masing-masing 60% dan 80% (risiko relatif masing-masing 0,40 dan 0,20,

dibandingkan dengan risiko acuan 1,0 tanpa operasi). Manfaat ooforektomi

tambahan setelah Salpingektomi menghasilkan rasio efektivitas biaya tambahan

di bawah $ 100.000 per penambahan tahun harapan hidup naik dengan

penyesuaian kualitas dibandingkan dengan salpingektomi saja. Ketika risiko

relatif kanker ovarium dari Salpingektomi meningkat menjadi 0,30 dalam analisis

sensitivitas (sambil menjaga risiko relatif tidak berubah pada 0,20 untuk salpingo-

ooforektomi bilateral), rasio efektivitas biaya tambahan lebih tinggi karena

besarnya manfaat dari ooforektomi tambahan lebih rendah, namun masih di

bawah $ 100.000 per penambahan tahun harapan hidup dengan penyesuaian

kualitas.

Kami melakukan simulasi Monte Carlo untuk memperkirakan jumlah

kanker payudara dan ovarium yang terkait dengan masing-masing strategi serta

kelebihan jumlah kematian kardiovaskular sekunder untuk premenopause

salpingo-ooforektomi bilateral. Di Kanada eradpat sekitar 231.600 wanita antara

usia 30 dan 39 tahun. Asumsi frekuensi populasi mutasi BRCA1 dan BRCA2

germline masing-masing 0,32% dan 0,69%, terdapat sekitar 700 karier mutasi

BRCA1 dan 1600 BRCA2 di kelompok usia ini. Dengan simulasi kelompok ini,

salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun menawarkan pengurangan

risiko terbesar terhadap kanker payudara dan kanker ovarium dengan setidaknya

risiko 20% lebih rendah dari kanker ovarium dan risiko sampai 40% lebih rendah

terkena kanker payudara dibandingkan dengan Salpingektomi saja. Meskipun

terdapat lebih banyak kematian akibat penyakit kardiovaskular setelah salpingo-

ooforektomi bilateral dibandingkan dengan dua strategi lainnya, tingkat kematian

secara keseluruhan kurang dari 1%. Hasil ini dirangkum dalam Tabel 3.

PEMBAHASAN

Hasil dari analisis ini menyarankan bahwa salfingektomi bilateral yang

diikuti dengan ooforektomi yang ditunda mungkin merupakan suatu pilihan yang

sesuai bagi individu dengan karier mutan BRCA ketika nyawanya terancam dan

salfingo-ooforektomi tidak dapat dilakukan. Salfingektomi sendiri tampaknya

bukan merupakan suatu rekomendasi yang sesuai, karena tidak memiliki efek

terhadap risiko terjadinya kanker payudara maupun tidak semenguntungkan

seperti halnya salfingo-ooforektomi bilateral dalam menurunkan risiko terjadinya

kanker ovarium. Salfingektomi yang diikuti dengan ooforektomi yang ditunda

tampaknya dapat meningkatkan kualitas hidup dan angka harapan hidup

dibandingkan dengan salfingo-ooforektomi bilateral sendiri, akan tetapi, kualitas

hidup setelah salfingo-ooforektomi bilateral dapat ditingkatkan dengan pemberian

terapi hormonal jangka pendek, yang tidak meningkatkan risiko terjadinya kanker

payudara pada wanita dengan risiko tinggi ini. Pada analisis kasus dasar kami,

kami mengasumsikan bahwa wanita dengan salfingo-ooforektomi bilateral

profilaksis tidak menggunakan terapi hormonal, oleh karenanya, kami mungkin

mengabaikan ekspektasi kualitas hidupnya. Menurut The Prevention and

Obseervation of Surgical End Point Study Group, kurang lebih sekitar 60%

wanita menggunakan terapi hormonal setelah salfingo-ooforektomi bilateral

profilaksis. Analisis kami mengajukan bahwa jika utilitas dari salfingo-

ooforektomi bilaeral meningkat menjadi 0,93 (dimungkinkan setelah pemberian

terapi hormonal), ekspektasi dari kualitas hidup dari salfingo-ooforektomi

bilateral melebihi salfingektomi profilaksis yang diikuti dengan ovorektomi yang

ditunda. Akhirnya, tampaknya ooforektomi dapat menurunkan risiko terjadinya

kanker payudara baik pada wanita premenopausal maupun postmenopausal, yang

menyiratkan adanya suatu keuntungan medis dari intervensi ini tanpa

mempertimbangkan usia.

Beberapa penelitian telah melaporkan adanya suatu penemuan baik berupa

karsinoma serosa invasif derajat tinggi pada tuba falopii maupun karsinoma

intraepitelial tuba serosa dari spesimen pada wanita dengan germline BRCA

mutan yang dilakukan salfingo-ooforektomi bilateral profilaksis dengan mayoritas

kelainan patologis tersebut berkontribusi terhadap terjadinya karsinoma tuba

falopii ataupun lesi prekursornya. Akan tetapi, masih terdapat ketidakjelasan

mengenai proporsi yang sebenarnya dari kanker ovarium yang berasosiasi dengan

BRCA yang meningkat terutama di tuba falopi, karena penemuan yang dilaporkan

memiliki kisaran dari 18,8% hingga 100%. Juga masih terbatasnya data yang ada

mengenai hasil keluaran jangka pendek maupun jangka panjang dari

salfingektomi. Tidak terdapat penelitian yang secara langsung membandingkan

salfingektomi profilaksis dengan salfingo-ooforektomi bilateral pada wanita yang

berisiko tinggi tersebut. Data yang terpublikasi mengenai topik ini hingga saat ini

meliputi sebuah editorial dari Greene dkk, yang mengajukan bahwa

“salfingektomi bilateral dengan mempertahankan ovarium” dipertimbangkan

sebagai “pilihan manajemen risiko yang diteliti dari kebermaknaan klinis yang

berlum terbukti”, artikel opini dari Dietl dkk, yang mengajukan bahwa

salfingektomi bilateral “tampaknya menurunkan risiko karsinoma pelvis”, dan

penelitian yang dikerjakan oleh Leblanc dkk, yang mana fimbriektomi radikal

didalilkan sebagai intervensi yang masuk akal dalam meurunkan risiko pada

individu karier BRCA mutan yang keberatan untuk menjalani salfingo-

ooforektomi bilateral. Percobaan klinis yang dipimpin oleh Leblanc dkk saat ini

merekrut individu muda dengan karier BRCA mutan untuk dilakukan

fimbriektomi radikal (NCT016808074), tetapi tidak bisa diharapkan dapat selesai

hingga tahun 2019.

Keuntungan dari analisis ini adalah kita dapat memperkirakan biaya dan

keuntungan dari strategi-strategi dalam menurunkan risiko pada wanita dengan

BRCA mutan, yang mana akan sulit dievaluasi pada konteks percobaan klinis.

Kekurangan utamanya adalah bahwa analisis ini memicu suatu kohort hipotetikal,

dan terdapat ketidakpastian yang berhubungan dengan berbagai parameter seperti

jangkauan penurunan risiko dari salfingektomi, kualitas hidup setelah strategi

pembedahan yang berbeda, dan biaya perawatan medis. Akan tetapi kami telah

memperhitungkan ketidakpastian ini dengan analisis sensitivitas yang luas dan

mengevaluasi parameter tersebut dengan estimasi yang luas. Penting diketahui

bahwa hasil ini hanya dapat diterapkan pada individu dengan karier BRCA mutan,

dan tidak untuk 1) keluarga karier yang tidak di tes; 2) mereka-mereka dengan

hasil test yang tidak informatif; atau 3) mereka-mereka dengan riwayat keluarga

yang menunjukkan adanya peningkatan risiko. Kami juga tidak membuat model

karier BRCA mutan dengan riwayat kanker payudara, meskipun beberapa wanita

tersebut juga masih berisiko untuk terkena kanker ovarium dan mereka

merupakan hampir 25% dari pasien yang dirujuk ke program kanker herediter

kami. Banyak dari wanita-wanita tersebut mendapatkan kemoterapi antrasiklin

dan kemoterapi yang berbasis taxane, tetapi kemungkinan dari kegagalan ovarium

prematur nampaknya rendah, terutama untuk wanita dengan usia kurang dari 40

tahun, sehingga masih terdapat peran dari safingektomi sebagai strategi penurunan

risiko. Akan tetapi masih terdapat sedikit ambivalensi mengenai salfingo-

ooforektomi bilateral setelah sebelumnya mereka didiagnosis kanker, karena

mereka lebih banyak menjalani prosedur ini daripada mereka-mereka dengan

karier yang belum bergejala. Pada model ini kami memisahkan karier BRCA1

mutan dan BRCA2 mutan dikarenakan fenotip kankernya yang berbeda. Karier

BRCA2 memiliki risiko terjadinya kanker ovarium yang lebih rendah dan oleh

karenanya memiliki proporsi kasus kanker ovarium dan kematian akibat kanker

yang lebih rendah. Adanya penurunan insidensi dan mortalitas kanker (contohnya

dari ooforektomi yang ditunda setelah salfingektomi) akan terlihat kecil angkanya

ketika dirata-ratakan dengan seluruh kohort pada kelompok yang berisiko

(dibandingkan dengan karier BRCA1). Semakin kecil rerata peningkatan

keuntungan, semakin tinggi kenaikan rasio efektivitas. Salfingektomi dengan

ooforektomi yang ditunda menhasilkan rasio efektivitas biaya per kualitas hidup

pertahun pada karier BRCA1 sebesar $37.850 dan pada BRCA2 sebesar $89.680,

dibandingkan dengan salfingektomi saja. Meskipun terdapat perbedaan, kenaikan

rasio efektivitas biaya tetap masih dibawah dari $100.000 per kualitas hidup per

tahun, sehingga intervensi ini tetap dianggap memiliki efektivitas biaya, baik

untuk keduanya, yaitu untuk karier BRCA1 dan BRCA2.

Penting untuk ditegaskan bahwa standar perawatan untuk wanita yang

mewarisi germline yang bermutasi pada BRCA1 atau BRCA2 adalah masih tetap

salfingo-ooforektomi bilateral profilaksis setelah menyudahi fungsi reproduksinya

(memiliki anak) atau sekitar usia 40 tahun. Intervensi tersebut menawarkan

penurunan risiko yang terbesar untuk kanker payudara dan ovarium dibandingkan

salfingektomi dengan atau tanpa ooforektomi yang ditunda. Akan tetapi, banyak

dari mereka yang tidak melakukan salfingo-ooforektomi bilateral, dan banyak dari

mereka yang memilih melakukan surveilans sendiri untuk kanker ovarium

meskipun hanya terdapat sedikit keuntungan dari metode screening yang telah

ada. Kanker ovarium mendorong terjadinya angka mortalitas pada karier mutan

BRCA, dan oleh karena itu beberapa intervensi yang dapat menurunkan risiko

kanker ovarium nampaknya lebih baik daripada tidak melakukan intervensi sama

sekali. Meskipun harus tetap divalidasi secara prospektif bahwa salfingektomi

bilateral dengan ooforektomi yang ditunda mungkin merupakan alternatif yang

lebih sesuai daripada salfingo-ooforektomi bilateral, terutama untuk mereka-

mereka yang enggan untuk melakukan prosedur lebih lanjut dikarenakan efek

potensial terhadap kualitas hidupnya.

Tabel 1. Data terpilih untuk kasus dasar

Probabilitas Perkiraan Kisaran

Risiko BRCA1 seumur hidup

Kanker ovarium

Kanker payudara

40

57

35-46

44-66

Risiko BRCA2 seumur hidup

Kanker ovarium

Kanker payudara

18

49

13-23

40-57

Salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun

Penurunan risiko kanker ovarium

Penurunan risiko kanker payudara – BRCA1/2

Kematian dari penyakit kardiovaskuler

80

40/70

0,0077

79-90

30-50/50-80

0,005-0,01

Salpingektomi usia 40 tahun

Penurunan risiko kanker ovarium

Penurunan risiko kanker payudara

60

0

18-90

Mastektomi profilaksis

Penurunan risiko kanker payudara 95 85-100

Risiko kanker payudara baru atau kambuhan, tanpa

profilaksis mastektomi

Kanker payudara ipsilateral 10 tahun

Kanker payudara kontralateral 10 tahun

Kanker payudara kontralateral 25 tahun

Mortalitas 10 tahun

8

22

47

30

6-10

16-30

38-56

20-40

Pengobatan kanker payudara

Proporsi memilih mastektomi bilateral 50 27-100

Outcome kanker ovarium

Mortalitas 10 tahun 50 40-60

Manfaat untuk status kesehatan

Sehat

Profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral usia 40 tahun

0,79-1,0

0,82

0,79-1,0

0,76-0,88

Profilaksis mastektomi

Profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral usia 40 tahun dan

mastektomi

Profilaksis mastektomi dengan flap myokutaneus rektus

abdominis tranversal

Profilaksis salipingektomi

Kanker ovarium

Kanker payudara

0,86

0,79

0,87

0,99

0,65

0,77

0,82-0,91

0,73-0,86

0,70-0,90

0,90-1,0

0,45-0,86

0,50-0,85

Pelayanan kesehatan atau prosedur

Konsultasi

Awal

Follow up

Bayaran dokter bedah atau dokter patologi

Mastektomi konplit

Mastektomi parsial dengan biopsi nodus sentinel

Rekonstruksi payudara dengan flap myokutaneus rektus

abdominis tranversal

Bilateral salpingo-ooforektomi laparoskopik usia 40 thaun

atau salpingektomi

Pembesaran kanker ovarium

Pemeriksaan patologis

Biaya perawatan rumah dan rumah sakit untuk pembedahan

Operasi kanker payudara

Oprasi kanker ovarium

Mastektomi profilaksis dengan rekonstruksi dan salpingo-

ooforektomi blateral usia 40 tahun

Bilateral salpingo-ooforektomi usia 40 tahun atau

salpingektomi

$135

$46

$465

$698

$1002

$258

$770

$135

$3911

$10797

$7795

$3,173

$100-300

$30-60

$400-1000

$500-1000

$900-2000

$200-1500

$700-3000

$100-200

$3000-20000

$7000-40000

$7000-25000

$3000-10000

Biaya terapi adjuvan

Kemoterapi adjuvan untuk kanker ovarium

Kemoterapi adjuvan untuk kanker payudar risiko tinggi

$7596

$10128

$7000-20000

$9000-30000

Radioterapi adjuvan untuk kanker payudara $11711 $10000-

50000

Biaya kesempatan

Biaya pasien setelah pengobatan kanker (rata-rata 30 minggu)

Biaya pasien setelah operasi profilaksis (rata-rata 6 minggu)

$25800

$4920

$20000-

30000

$3000-7000

Tabel 2. Rata-rata harga yang dipotong, harapan hidup dan tambahan rasio efektif biaya untuk kasus dasar

Strategi pengujian Rata-rata harga yang

dipotong ($ Kanada)

Rata-rata

penambahan

harapan hidup

(tahun)

Rasio penambahan

efektivitas harga (Δ

harga per tahun

penambahan hidup)

Rata-rata

penambahan

perkiraan tahun

kehidupan dengan

penyesuaian

kualitas

Rasio penambahan

efektivitas harga (Δ

harga per panambahan

tahun kehidupan

dengan penyesuaian

kualitas)($ Kanada)

BRCA1

Salpingo-ooforektomi

bilateral usia 40 th

Salpingektomi

profilaksis (bilateral)

usia 40 th

Salpingektomi

profilaksis usia 40 th

Ooforektomi profilaksis

usia 50 th

$25987

$38208

$41577

21,154

20,739

20,830

-

Mendominasi

Mendominasi

17,557

18,167

18,256

-

$20050

$37805

BRCA2

Salpingo-ooforektomi

bilateral usia 40 th

Salpingektomi

profilaksis (bilateral)

usia 40 th

Salpingektomi

profilaksis usia 40 th

Ooforektomi profilaksis

usia 50 th

$16932

$33150

$37686

22,618

22,081

22,135

-

Mendominasi

Mendominasi

18,873

19,505

19,555

-

$25658

$89680

Tabel 3. Simulasi Monte Carlo dari 700 dan 1600 wanita dengan mutasi BRCA1 dan BRCA2 dari usia 30-39 tahun di Kanada

Strategi pengujian Perkiraan jumlah kanker

payudara (% penurunan risiko

dibanding salpingektomi

profilaksis (bilateral) usia 40

tahun saja)

Perkiraan jumlah kanker

ovarium (% penurunan risiko

dibanding salpingektomi

profilaksis (bilateral) usia 40

tahun saja)

Perkiraan jumlah kematian yang

berkaitan dengan penyakit

kardiovaskuler

BRCA 1 (n=700)

Salpingektomi profilaksis

(bilateral) usia 40 tahun

Salpingektomi profilaksis usia

40 tahun, ooforektomi

274

273 (turun 0,4%)

123

105 (turun 14,6%)

0

0

profilaksis usia 50 th

Bilateral salpingo-ooforektomi

usia 40 tahun 212 (turun 22,6%) 95 (turun 22,8%)

5

BRCA 2 (n=1600)

Salpingektomi profilaksis

(bilateral) usia 40 tahun

Salpingektomi profilaksis usia

40 tahun, ooforektomi

profilaksis usia 50 th

Bilateral salpingo-ooforektomi

usia 40 tahun

549

543 (turun 1,1%)

331 (turun 39,7%)

122

106 (turun 13,1%)

97 (turun 20,5%)

0

0

10