Wening Sari, dr., MKes.

H.I.P.O.L.I.P.I.D.E.M.I.K

Pendahuluan •D

islipidemia: kelainan metabolisme lipid, ditandai:• kolesterol total, kolesterol LDL & trigliserida• kolesterol HDL

•Terkait erat aterosklerosis (penebalan & hilangnya elastisitas arteri) • Kol LDL aterogenik • Kol HDL efek protektif

Pendahuluan•A

terosklerosis komplikasi: infark miokard, stroke, penyakit vaskuler perifer, penyebab 50%kematian di USA

•Kualitas hidup jutaan orang : karena angina, gagal jantung , klaudikasio intermiten

TG mg/dl

Kol. Tot mg/dl

LDL mg/dl

Klasifikasi CAD atau Resiko CAD

Tindak Lanjut

<200

200 –

400

400- 1000

>1000

< 200

200 - 239

240

< 130

100

130 - 159

160

Normal

Perbatasan – Tinggi

Tinggi

Sangat tinggi

Tidak ada

Ada

Tidak ada

Ada

Tidak ada

Ada

Evaluasi 5 th

Evaluasi lanjut terapi diet

Evaluasi 1 thn terapi diet

Evaluasi lanjut, diet & obat

diet, terapi obat jika LDL 190

diet dan obat

diet dan obat

http://content.nejm.org/content/vol341/issue7/images/large/07t2.jpeg

Obat Hipolipidemik•G

olongan Penghambat Asam Empedu (resin)

kolestiramin, kolestipol, kolesevelam•G

olongan Penghambat HMG CoA reductase (statin)

simvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin rosuvastatin

•Golongan Asam Fibrat

gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, fenofibrat •N

iasin•P

robucol •E

zetimibe

Penghambat Asam Empedu (Resin) (1)

•Hepar sekresi empedu asam empedu, fosfolipid, kolesterol bilier

•30% asam empedu & 20% kolest bilier berasal dari kolesterol yang baru disintesis di hepar

•Empedu intestinal metabolisme oleh FN usus reabsorbsi oleh ileum terminal vena porta hepar sintesis Kolesterol

R . E . S . I . N (2)•R

esin mengikat as empedu komplek yang tidak larut sirkulasi enterohepatik asam empedu putus ekskresi sterol feses ↑↑

•As empedu dihambat umpan balik (-) :• Sintesis asam empedu ↑↑ cadangan kolesterol intraseluler • Aktivitas enzim HMG CoA reduktase ↑↑ sintesis kolesterol • Ekspresi reseptor LDL ↑↑ ambilan LDL oleh reseptor LDL katabolisme LDL kolesterol LDL • Sintesis asam empedu sintesis trigliserida ↑↑

R . E . S . I . N (3)•P

enurunan kolesterol LDL oleh resin bersifat dose-dependent

•Kolestiramin 8-12g / kolestipol 10-15g LDL 12-18%

•Dosis max (Kolestiramin 24g / kolestipol 30g) LDL 25% ES >>

•Waktu terapi 1-2 minggu

•Pd pasien dgn trigliserida normal trigliserida (sementara)

•Efek terapi: LDL 12-25%, HDL 3-5%, trigliserida (-) /

R . E . S . I . N (4)

•Gol Resin tidak larut dalam air, tidak dicerna & tidak diabsorbsi saluran cerna.

•Kolestiramin & kolestipol bentuk serbuk + air / sari buah hindari rasa tidak enak, bau & cegah iritasi. Kolesevelam bentuk tablet

•Dosis: kolestiramin 8 – 24g/hr; kolestipol 15-30g/hr, Kolesevelam 2,6 – 3,8g/hr dlm dosis terbagi.

•ES: gangguan GIT: mual, muntah, konstipasi; flatulens, nyeri perut, asidosis hiperkloremik dan hipoprotrombinemia.

R . E . S . I . N (5)

•KI absolut: dysbetalipoproteinemia familial, trigliserida > 400mg/dl

•KI relatif: trigliserida > 200mg/dl

•Interaksi obat: obat ini mengganggu absorbsi vitamin A,D,E, dan K, digoksin, klorotiazid, propanolol, statin, Fe, fenilbutazon dan warfarin

•Kolesevelam tidak mengikat digoksin, statin, warfarin

•Sebaiknya ada selang waktu 1 jam sebelum atau 4 jam sesudah pemberian resin

Penghambat HMG CoA reduktase(Statin) (1)

Acetyl CoA

Acetoasetyl CoA

HMG CoA HMG CoA reductase

Mevalonat

………….Kolesterol

S . T. A . T. I. N (2)•E

nz HMG-CoA reduktase mengkatalisis konversi HMG-CoA mevalonat pd jakur biosintesis kolesterol

•Penghambatan Enz HMG-CoA reduktase • Sintesis kolesterol kolesterol intraseluler • Ekspresi reseptor LDL uptake LDL katabolisme LDL & kadar LDL plasma

S . T. A . T. I. N (3)•s

imvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin dan rosuvastatin sangat efektif dalam kadar LDL

•Efek terapi statin: • LDL 25-45% tergantung jenis & dosis. • Trigliserida 7-30%•HDL 5-15%

•Statin LDL dgn variasi subyek yang luas: hiperkolesterolemia familial heterozigot, hiperkolesterolemia poligenik, hiperkolesterol karena DM / sindrom nefrotik

S . T. A . T. I. N (4)

•Rosuvastatin 5mg/hr, atorvastatin 10mg/hr, lovastatin/simvastatin 40 mg/hr LDL 35%

•Fluvastatin,pravastatin 80 mg/hr LDL 33%

•Rosuvastatin 10 mg/hr, atorvastatin 20 mg/hr lovastatin/simvastatin 80 mg/hr LDL 45%

•Rosuvastatin 80mg/hr LDL 58%

S . T. A . T. I. N (5)

•Absorbsi & metabolisme statin 40 – 75 %, kecuali: fluvastatin diabsorbsi sempurna; pravastatin absorbsi << jika + makanan

•Semua statin mengalami metab. lintas pertama & terikat kuat pd protein plasma

•T½ : 1 – 3 jam ,kecuali atorvastatin 14 jam

•Ekskresi : empedu >>, 5-20%: urin

•Sintesis kolesterol diurnal diberikan sore hari bila dosis 1 x 1

http://content.nejm.org/content/vol341/issue7/images/large/07t4.jpeg

S . T. A . T. I. N (6)

•Statin tidak punya ES yang membahayakan tidak perlu penghentian terapi gol ini termasuk paling aman & bisa diterima pasien

•ES: rush < 0,3%, gangguan GI: konstipasi >>, insomnia < 0,1 %., Transaminase 3 x normal pd 2% pengguna reversibel. Miopati <0,2% pengguna

•IO: kombinasi siklosporin, niasin , gemfibrozil, eritromisin miopati . Lovastatin & simvastatin efek antikoagulan kumarin

•KI: kehamilan, penyakit hati aktif/kronik, kolestasis

Niasin (Asam Nikotinat) (1)

•BUKAN niasinamid / nikotinamid, mrpkan vit B3 dlm tubuh dikonversi jd amida yg menyatu dg Niacinamide adenin dinucleaotide (NAD) dosis besar efek hipolipidemik

•Mekanisme kerja : hambat lipolisis kadar as lemak bebas sintesis trigliserid hepar << produksi VLDL produksi LDL <<, tapi katabolisme LDL tetap (VLDLprekursor LDL) , HDL

Niasin (2)•E

fek : • LDL 5-25%• trigliserida 20-50%• HDL 15-35%.

•Hipolipidemik yg Lipoprotein (a) (fraksi lipid yg jg aterogenik) sampai 25%.

Mekanisme kerja Niasin

Niasin (4)•T

ersedia bentuk kristalin (plain) dosis 1,5-3g/hr, timed- release & extended-release dosis: 1-2g/hr

•Farmakokinetika niasin plain: absorbsi cepat, kadar puncak 30-60’, T ½ singkat, eliminasi melalui ginjal

•ES paling mengganggu: gatal, kulit wajah & tubuh bag atas kemerahan (flushing) yg timbul bbrp menit sd.bbrp jam << bila diberikan aapirin sebelumnya, atau bersamaan dg makanan, flushing << setelah 1-2 minggu terapi

Niasin (5)

•ES flushing jarang pd niasin extended-release.

•ES lainnya: gangguan GI mual, muntah, diare dan ulkus peptik.

•Bahaya : dosis tinggi gangguan fungsi hati (hepatitis) , P alkali fosfatase & transaminase

•Pandangan mata kabur, hiperurisemia dan hiperglikemia reversibel

•Niasin plain 2-3 x 250-500mg / hari, extended-release 1 x 1g / hari

http://content.nejm.org/content/vol341/issue7/images/large/07f4.jpeg

Asam fibrat (1)Mekanisme kerja: • konsentrasi VLDL & katabolisme VLDL

dgn memacu aktivitas enz lipoprotein lipase.

• Menghambat enzim asetil CoA karboksilase di hepar yang penting untuk sintesis trigliserid.

• Menghambat lipolisis dan aliran lemak bebas.

• Khusus gemfibrozil menigkatkan kadar HDL dan produksi Apo AI

Asam Fibrat (2)

•Umumnya gemfibrozil > efektif, ES << banyak direkomendasikan . Klofibrat & gemfibrozil diabsorbsi dgn cepat disal cerna. Klofibrat terikat kuat oleh protein plasma dan T½ 2-8 jam, gemfibrozil T ½ 1,5 jam

•ES: nyeri perut, diare, mual dan muntah serta enzim transminase hepatik yang reversibel.

•Semua obat gol asam fibrat dapat kadar kolesterol biliare & sekresi asam empedu pemekatan cairan empedu faktor predisposisi batu empedu

Asam Fibrat (3)•I

ndikasi: hipertrigliseridemia yg didominasi VLDL , disbetalipoproteinemia

•Interaksi obat : memperkuat efek antikoagulan kumarin & indanedion, risiko miopati ↑↑ bila fibrat diberikan bersama HMG CoA reduc inhibitor

•Hewan coba: embriotoksik dan karsinogenik.

Probukol

•LDL : katabolisme LDL melalui jalur non reseptor tanpa mempengaruhi produksi LDL. HDL : sintesis apolipoprotein A1 & AII

•Tunggal: kolesterol total 10-20% , LDL 5-10%, HDL 10-30%, trigliserid (-). Hanya dianjurkan untuk terapi pasien dengan kadar LDL

•Kombinasi probukol + asam fibrat kontraindikasi : HDL sd. 15 mg/dl.

•ES: gangguan GIT; diare, kembung, mual-muntah. Eosinofilia (10%). ES serius : perpanjangan interval QT aritmia bradiaritmia ventrikuler.

•Punya efek antioksidan yang poten bermanfaat untuk aterosklerosis

Ezitimide•M

enghambat absorbsi sitosterol dan kolesterol dalam usus makanan dan asam empedu

•Efektif menurunkan kolesterol total dan LDL

•Absorbsi melalui saluran cerna, ekskresi melalui empedu

•Waktu paruh 22 jam

•ES: nyeri kepala, nyeri abdomen, diare

•Interaksi obat :• Fibrat : kadar ezetimibe plasma >>• Kolestiramin : kadar ezetimibe plasma <<

•Kombinasi dgn statin • efek hipolipidemik >> • Risiko ES >> : miopati, nyeri kepala, kostipasi, flatulen

Kombinasi Obat•A

s Fibrat & Resin

~ berguna utk hiperlipidemia gabungan familial yg tak tahan niasin

~ Risiko kolelitiasis (batu empedu)

•Statin + ezetimibe

~ sinergistik untuk hiperkolesterolemia primer dab familial homozigot

•Statin & Resin

~ Sinergis: + LDL 20-25%

~ hiperkolesterol familial

~ Statin: 1 jam sebelum / 4 jam sesudah resin memastikan absorbsi baik

Happy learning