tugas paper farkin
Post on 30-Jun-2015
508 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Nama: Asri Trisnawaty
NPM : 260110070084
Tugas farmakokinetika
MODEL DUA KOMPARTEMEN
Pada model farmakokinetik dua kompartemen, jaringan-jaringan tubuh disatukan menjadi
satu “kompartemen perifer”, sedangkan sirkulasi darah (plasma) merupakan suatu kompartemen
yang disebut “kompartemen sentral”.
Obat larut lemak umumnya tidak bersikap seolah-olah tubuh adalah ruang tunggal yang
homogen. Sehingga diasumsikan sebagai model dua kompartemen terbuka. Model dua
kompartemen terbuka terdiri dari kompartemen pusat dan perifer, biasanya kompartemen pusat
adalah darah dan perifernya jaringan lain. Pengelompokan kompartemen pusat maupun perifer
tergantung pada obat yang bersangkutan. Distribusi obat dalam darah ke jaringan lunak dan ke
dalam jaringan dalam lain terjadi pada laju yang berbeda -beda. Keadan tunak yang tercapai
akan mengakhiri fase distribusi.
Model kompartemen ganda diperlukan untuk menjelaskan adanya kurva kadar dalam
plasma-waktu yang tidak menurun secara linier sebagai suatu proses laju order kesatu setelah
pemberian injeksi IV cepat. Dalam model kompartemen ganda, obat didistribusikan dengan laju
reaksi yang tidak sama ke dalam berbagai kelompok jaringan yang berbeda. Jaringan-jaringan
yang mempunyai aliran darah yang paling tinggi dapat berkesetimbangan dengan kompartemen
plasma. Jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi ini begitu juga darah dapat dinyatakan sebagai
kompartemen sentral. Sewaktu distribusi awal terjadi, obat dilepaskan kesatu atau lebih
kompartemen perifer yang terdiri atas sekelompok jaringan dengan aliran darah lebih sedikit
tetapi jaringan-jaringan dalam kompartemen tersebut mempunai aliran darah da daya afinitas
yang sama terhadap obat. Perbedaan-perbedaan ini menyebabkan adanya kurva log konsentrasi
obat dalam plasma-waktu yang non-linier. Setelah terjadi kesetimbangan obat dalam jaringan
perifer maka kurva kadar dalam plasma-waktu mencerminkan eliminasi obat dari tubuh yang
mengikuti order kesatu.
Asumsi model ini adalah sebagai berikut ini:
Gambar 1
Diagram skematis model dua kompartemen terbuka. Hal ini diasumsikan bahwa
intravena-diberikan obat yang diberikan langsung ke dalam kompartemen pusat. eliminasi
irreversibel (melalui biotransformasi hati atau ekskresi ginjal) hanya terjadi melalui
kompartemen pusat, EK adalah tingkat eliminasi orde pertama konstan. Reversible distribusi
kompartemen terjadi antara pusat dan perifer, dengan konstanta distribusi orde pertama tingkat
K12 dan K21.
Model dua komprtemen ini sebenarnya merupakan modifikasi dari model satu
kompartemen. Dengan modifikasi ini, bisa diterangkan kemungkinan terjadinya kejenuhan dari
enzim-enzim metabolism obat, dan ini menyebabkan degradasi obat yang tidak meningkat tanpa
batas. Sering juga terjadi transfer obat antara kompartemen sentral dan kompartemen perifer
yang relative lebih cepat daripada kecepatan eliminasi obat,yaitu dengan terjadinya perpindahan
yang cepat dari plasma ke jaringan-jaringan sehingga dengan cepat menurunkan konsentrasi obat
dalam plasma. Peristiwa demikian ini sering disebut sebagai redistribusi.
Model dua komprtemen ini sebenarnya merupakan modifikasi dari model satu
kompartemen. Dengan modifikasi ini, bisa diterangkan kemungkinan terjadinya kejenuhan dari
enzim-enzim metabolism obat, dan ini menyebabkan degradasi obat yang tidak meningkat tanpa
batas. Sering juga terjadi transfer obat antara kompartemen sentral dan kompartemen perifer
yang relative lebih cepat daripada kecepatan eliminasi obat,yaitu dengan terjadinya perpindahan
yang cepat dari plasma ke jaringan-jaringan sehingga dengan cepat menurunkan konsentrasi obat
dalam plasma. Peristiwa demikian ini sering disebut sebagai redistribusi.
Suatu obat akan terkumpul dalam suatu jaringan sesuai dengan afinitas obat terhadap
jaringan tersebut. Sebagai contoh obat-obat yang larut dalam lemak cenderung terkumpul dalam
jaringan lemak. Obat-obat yang mengikat protein lebih terkumpul kedalam plasma, oleh karena
obat-obat yang terikat pada protein tidak dapat berdifusi ke dalam jaringan. obat-obat juga dapat
berikatan dengan protein jaringan dan makromolekul-makromolekul yang lain seperti DNA dan
melanin. Untuk menerapkan analisis kinetik dari suatu model kompartemen ganda, harus
dianggap bahwa semua proses laju pemindahan obat ke dalam atau keluar kompartemen
merupakan proses order kesatu. Atas dasar anggapan ini, kurva kadar dalam plasma-waktu untuk
suatu obat yang mengikuti model kompartemen ganda, paling baik digambarkan dengan
menjumlahkan beberapa proses laju order kesatu.
Oleh karena faktor-faktor, distribusi tadi, umumnya obat akan terkumpul secara tidak
merata dalam jaringan-jaringan, dan kelompok-kelompok jaringan yang berbeda akan
mengakumulasi obat pada laju yang berbeda pula.
Dalam model kompartemen-dua dianggap bahwa obat terdistribusi ke dalam dua
kompartemen. Kompartemen kesatu, dikenal sebagai kompartemen sentral, yaitu darah, cairan
ekstra-seluler, dan jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi, kompartemen-kompartemen ini
secara cepat terdifusi oleh obat. Kompartemen kedua merupakan kompartemen jaringan, yang
berisi jaringan-jaringan yang berkesetimbangan secara lebih lambat dengan obat. Model ini
menganggap obat dieliminasi dari kompartemen sentral.
Konsentrasi obat dalam plasma dan dalam jaringan-jaringan dengan perfusi tinggi yang
merupakan kompartemen sentral setelah injeksi IV menurun secara cepat karena obat didistribusi
ke jaringan lain, yaitu jaringan-jaringan yang diperfusi secara lebih lambat. Penurunan awal yang
cepat dari konsentrasi obat dalam kompartemen sentral dikenal sebagai fase distribusi dari kurva.
Pada suatu waktu obat mencapai kesetimbangan antara kompartemen sentral dengan
kompartemen jaringan yang diperfusi lebih kecil. Setelah kesetimbangan dicapai, hilangnya obat
dari kompartemen sentral merupakan suatu proses tunggal dari order kesatu sebagai keseluruhan
proses eliminasi obat dari tubuh. Proses kedua ini, laju prosesnya lebih lambat, dikenal sebagai
fase eliminasi.
Model kompartemen-dua beranggapan bahwa pada t=0 tidak ada obat dalam
kompartemen jaringan. Setelah dosis IV, obat secara cepat dipindahkan ke dalam kompartemen
jaringan, sedangkan kadar dalam darah menurun dengan cepat sehubungan dengan eliminasi obat
dan pemindahan obat keluar dari kompartemen sentral ke dalam berbagai jaringan. Kadar obat
dalam jaringan akhirnya akan mencapai puncak dan kemudian mulai menurun sehubungan
dengan perbedaan konsentrasi antara dua kompartemen yang kecil.
Konsentrasi obat dalam kompartemen jaringan merupakan konsentrasi obat rata-rata
dalam suatu kelompok jaringan, dan bukan merupakan konsentrasi obat yang sebenarnya dalam
tiap jaringan anatomik. Konsentrasi obat yang sebenarnya dalam jaringan kadang-kadang dapat
dihitung dengan penambahan kompartemen-kompartemen ke dalam model sampai diperoleh
suatu kompartemen yang menyerupai konsentrasi jaringan percobaan,
Walaupun kompartemen-kompartemen jaringan bersifat hipotetik. Kadar dalam jaringan
teoritik masih merupakan suatu informasi yang berharga untuk para dokter. Konsentrasi dalam
jaringan teoritik dan konsentrasi dalam darah, merupakan cara yang teliti untuk menghitung
jumlah keseluruhan obat yang tertinggal dalam tubuh pada setiap waktu.
Volume Distribusi
Volume distribusi merupakan suatu parameter yang berguna yang mengaitkan
konsentrasi plasma dengan jumlah obat dalam tubuh. Dalam kinetika kompartemen ganda kita
dapat menganggap secara matematik volume hipotesa , seperti darikompartemen sentral dan
volume perifer atau volume kompartemen jaringan. Untuk suatu obat yang dianggap mengikuti
model kompartemen dua terbuka, ada beberapa volume distribusi yang dapat diperhitungan.
Volume kompartemen sentral
Volume kompartemen sentral,Vp, berguna untuk menggambarkan perubahan konsentrasi
obat, oleh karena kompartemen sentral umumnya merupakan kompartemen yang diambil sebagai
kompartemen cuplikan. Vp berguna dalam penentuan klirens obat. Dan besaran Vp memberikan
suatu etunjuk adanya distribusi obat dalam cairan tubuh. Seperti dalam model kompartemen-
satu, Vp dapat ditentukan dari dosis dan konsentrasi sesaat obat dalam plasma .
Pada waktu nol (t=0) semua obat dalam tubuh berada dalam kompartemen sentral. sama
dengan A+B sebagaimana ditunjukkan oleh persamaan berikut.
Pada t=0, e0=1, maka
Vp ditentukan dari persamaan 5.21 dengan mengukur A dan B setelah mencocokkan kurva,
sebagaimana pembahasan sebelumnya:
Cara lain, volume kompatemen sentral dapat dihitung dari
Berbeda dengan untuk model kompartemen-dua adalah
Penyusunan kembali persamaan ini menghasilkan
Volume distribusi pada keadaan tunak
Obat masuk ke dalam kompartemen jaringan dari kompartemen sentral adalah sama dengan laju
obat ang ke luar dari kompartemen jaringan ke dalam kompartemen sentral. Laju pemindahan
obat ini dinyatakan sebagai:
DtK21=DpK12
Oleh karena jumlah obat dalam kompartemen sentral Dp adalah sama dengan VpCp, maka dengan
substitusi dalam persamaan tadi,
Jumlah total obat dalam tubuh pada keadaan tunak adalah sama dengan jumlah obat dalam
kompartemen jaringan, Dt dan jumlah obat dalam kompartemen sentral,Dp. Karena itu, volume
distribusi obat pada keadaan tunak (Vd)ss.
Diperoleh suatu persamaan yang lebih berguna untuk perhitungan
Yang dapat disederhanakan menjadi
merupakan fungsi dari tetapan transfer berturut-turut menyatakan tetapan
laju obat masuk dan keluar dari kompartemen jaringan.
Volume distribusi yang diekstrapolsikan (Vd)eksp dihitung dengan persamaan:
B adalah intersep y yang diperoleh dengan ekstrapolasi fase b dari kurva kadar dalam
plasma ke sumbu y. Oleh karena interesep y adalah suatu tetapan hibrida, dapat
dihitung dengan persamaan berikut:
Persamaan ini menunjukkan bahwa suatu perubahan dalam distribusi obat, yang teramati
degan adanya perubahan dalam harga Vp, aka mencerminkan perubahan .
Volume distribusi dengan area
Volume distribusi dengan area (Vd)area, juga dikenal dengan (Vd) β diperoleh melalui
perhitungan yang sama dengan yang digunakan untuk mendapatkan Vp, kecuali tetapan laju
reaksi b digunakan sebagai pengganti tetapan laju eliminasi K.
(Vd)β = (Vd)area= .... (5.53)
Oleh karena klirens tubuh total sama dengan D0/ , (Vd) β dapat dinyatakan dalam
klirens dan tetapan laju reaksi b:
(Vd) β = ……. (5.34)
Dengan mendistribusikan KVp untuk klirens dari persamaan 5.34, didapat:
(Vd) β = …… (5.35)
Makna Volume Distribusi
Dari persamaan 5.34 dan 5.35 dapat diamati bahwa (Vd) β dipengaruhi oleh keseluruhan
laju eliminasi (yakni perubahan K) dan oleh perubahan jumlah klirens total obat dari tubuh.
Setelah obat didistribusi, jumlah total obat dalam tubuh selama distribusi dari fase b dihitung
dengan menggunakan (Vd) β.
Sebaliknya, (Vd)ss tidak dipengaruhi oleh perubahan eliminasi obat. (Vd)ss mencerminkan
perubahan volume distribusi yang sebenarnya dan tidak berubah sehubungan dengan fungsi
ginjal. Seperti disebut sebelumnya, Vp merupakan volume kompartemen sentral dan berguna
dalam perhitungan klirens obat. Besaran berbagai volume distribusi satu dengan yanag lain
mempunyai hubungan sebagai berikut:
(Vd)eksp > (Vd)β > Vp
Persamaan 5.35 menunjukkan bahwa tidak seperti model kompartemen-satu terbuka,
(Vd)β dapat diperhitungkan dari K, b, dan VP.
Obat dalam kompartemen jaringan
Volume dari kompartemen jaringan (Vt) hanyalah suatu volume konseptual dan tidak
menyatakan volume anatomic yang sebenarnya. Vt dapat dihitung dari tetapan laju transfer dan
VP.
Vt = …………………… (5.36)
Untuk menghitung jumlah obat dalam kompartemen jaringan Dt digunakan persamaan
berikut:
Dt = ……………… (5.37)
Jumlah obat dalam kompartemen jaringan juga berkaitan dengan jumlah obat dalam
kompartemen sentral dan tetapan transfer, seperti ditujukan persamaan 5.37.
Tetapan laju eliminasi
Dalam model kompartemen dua (pemberian IV) tetapan laju eliminasi K menyatakan
eliminasi obat dari kompartemen sentral, sedangkan b menyatakan eliminsai obat dari seluruh
tubuh setelah obat yang berdifusi mengalami kestimbangan. Oleh karena itu b berguna dalam
perhitungan t1/2 dan pengaturan dosis ganda.
Contoh soal
100 mg obat diberikan kepada pasien dengan berat badan 50kg dengan injeksi intravena. Hitung
parameter farmakokinetiknya!
Jawaban:
*grafk terpisah
Waktu (jam) Konsentrasi plasma
(µg/mL)
Cp’ (µg/mL) Cp-Cp’ (µg/mL)
0,5 40 20 20
1 31 18 13
2 20 15 5
2,5 16 14 2
3 13 12 1
3,5 11
4 10
4,5 9
5,5 7,5
7 5
Konstanta kecepatan
Waktu (jam) Konsentrasi plasma
(µg/mL)
0,5 40
1 31
2 20
2,5 16
3 13
3,5 11
4 10
4,5 9
5,5 7,5
7 5
a = 0,92 jam-1
intersep y (A) = 50 µg/mL
b = 0,184 Jam-1
intersep y (B) = 22 µg/mL
Cp = A.e-a.t + B.e-b.t
= 50.e-0,92t + 22.e-0,184t
K =
= = = 0,413 jam-1
K1,2 =
= = 5,86 jam-1
K2,1 =
= = 0,408 Jam-1
Waktu paruh
t1/2 a = = = 0,75 jam
t1/2 a = = = 3,76 jam
Volume distribusi
volume kompartemen sentral
Vp = = = = 1,38 L
Volume distribusi pada keadaan tunak
(Vd)ss = Vp + . Vp
= 1,38 . + 1,38 = 21,2 L
Volume distribusi yang diekstrapolasikan
(Vd)eksp =
= = 4,54 L
Volume distribusi dengan area
(Vd)β = = = 3,09 L
Volume kompartemen jaringan
Vt = Vp. = 1,38. = 19,82 L
AUC (Area under curve)
= = = 175,74 mg jam/L
Clearance
Cl = = = 0,569 L/jam
top related