refrat psi fix
Post on 03-Jan-2016
57 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Terapi Ajuvan untuk Skizofrenia Dan Gangguan Bipolar: “Apa yang akan Dicoba saat Anda Sudah Tidak Punya Ide Lagi”
Abstrak
Terapi farmakologis skizofrenia dan gangguan bipolar masih meninggalkan banyak hal yang menarik perhatian. Repurposed drugs merupakan obat-obatan yang sudah disetujui penggunaannya dalam kondisi medis selain skizofrenia dan gangguan bipolar namun dapat digunakan sebagai sumber-sumber terapetik yang jarang digunakan untuk pasien yang tidak respon pada obat-obat lainnya. Berdasarkan hasil yang didapat dari penelitian-penelitian yang dilakukan oleh Stanley Medical Research and Institute (SMRI) selama satu dekade terakhir dan dari tinjauan literatur lainnya, kami telah mengidentifikasi sembilan jenis obat yang terbukti memiliki efikasi dalam pengobatan skizofrenia dan/ atau gangguan bipolar. Obat-obat tersebut yakni: aspirin, celecoxib, estrogen/raloxifene, folate, minocycline, mirtazapine, asam lemak omega 3, pramipexole, dan pregnenolone. Bukti atas efikasi obat-obat tersebut akan dibahas satu per satu. Karena keterbatasan finansial pada perusahaan farmasi untuk melakukan promosi obat-obat tersebut maka terdapat kekurangan untuk melakukan percobaan definitif terhadap obat-obat tersebut sehingga obat-obatan tersebut tidak diketahui sebagaimana mestinya. Selain itu, seharusnya studi biomarker juga dilakukan untuk mengidentifikasi subgrup terhadap pasien-pasien yang menunjukkan respon terhadap obat-obat tersebut.
Kata kunci : Aspirin, Celecoxib, Estrogen, Folate, Minocycline, Mirtazapine, Asam Lemak Omega 3, Pramipexole, Pregnenolone
Pendahuluan
Terapi farmakologis pada penyakit psikiatrik yang serius belum
memberikan hasil yang memuaskan pada banyak pasien. Gejala psikotik,
seringkali hanya terselesaikan sebagian saja (1,2), sedang gejala kognitif dan
negatif pada pasien skizofrenia (3), serta gejala depresif gangguan bipolar (4)
sudah terbukti refrakter pada terapi yang ada saat ini. Ketika dikonfrontasi
terhadap adanya hasil terapi yang buruk maka kebanyakan klinisi akan mencoba
menggunakan clozapine atau menambahkan antipsikotik lain ataupun
menggunakan mood stabilizer. Terapi farmakologis tersebut hasilnya sering tidak
1
memuaskan sehingga para klinisi menjadi penasaran dengan obat apa yang bisa
menjadi ajuvan untuk skizofrenia dan gangguan bipolar.
Pada dekade yang lalu, Stanley Medical Research Institute ( SMRI), telah
memberikan dukungan pada penelitian-penelitian yang menggunakan repurposed
drugs untuk terapi penderita skizofrenia dan gangguan bipolar. Repurposed drugs
merupakan obat-obatan yang telah digunakan dalam terapi penyakit tertentu
namun juga memiliki kegunaan dalam terapi skizofrenia dan gangguan bipolar.
Meski demikian, repurposed drugs biasanya sudah off-labelI dalam terapi
psikiatrik, atau tersedia sebagai obat generik ataupun tersedia over-the-counter.
Hal itu membuat perusahaan farmasi menjadi kekurangan dana untuk mendukung
penelitian-penelitian mengenai obat-obatan tersebut. Tentunya kita masih ingat
chlorpromazine yang diteliti sebagai repurposed drug, awalnya merupakan obat
yang biasa digunakan sebagai zat sedatif atau anestesi.
SMRI mendukung setidaknya 200 studi tentang repurposed drugs. Daftar
semua studi tersebut tersedia pada situs www.stanleyresearch.org, yang
merupakan daftar dari Awarded Treatment Trials. Berdasarkan penelitian-
penelitian dalam daftar tersebut dan tinjauaan dari literatur yang ada, SMRI
berhasil mengidentifikasi 9 obat yang menunjukkan efek yang menjanjikan
sebagai terapi tambahan bagi penderita skizofrenia dan/atau gangguan bipolar.
Kesembilan agen tersebut dirangkum dalam tabel 1. Telah diketahui bahwa
banyak obat yang saat ini digunakan dalam terapi untuk berbagai penyakit
diajukan sebagai repurposed drug, termasuk di dalamnya adalah obat-obat
antidepresan, benzodiazepine, asam amino dan beberapa jenis obat-obatan herbal.
Tulisan ini tidaklah bertujuan untuk menyertakan terapi medikasi lainnya
melainkan hanya fokus pada senyawa-senyawa tertentu yang telah digunakan
secara langsung. Pada tabel tersebut kesembilan agen repurposed drug disusun
secara alfabetik. SMRI telah mendukung banyak dari penelitian awal tentang
obat-obat tersebut dan masih membantu penelitian tambahan lain yang saat ini
sedang berlangsung.
2
Tak ada satupun dari obat-obat di atas yang terbukti secara meyakinkan
sebagai terapi tambahan. Namun, terdapat beberapa pendapat yang muncul bahwa
obat tersebut mungkin bisa digunakan sebagai terapi tambahan. Pendapat tersebut
dapat menjadi pertimbangan ketika klinisi menghadapi kasus yang resisten
terhadap terapi baku saat ini. Selain itu, penggunaan kombinasi dari beberapa
obat-obat di atas dapat berguna pada beberapa kasus seperti pasien dengan
hipertensi atau dengan AIDS. Utamanya, ketika kombinasi tersebut terdiri dari
beberapa obat yang memiliki mekanisme kerja obat yang berbeda. Kebanyakan
dari repurposed drugs dianggap bekerja melalui mekanisme kerja obat yang
berbeda dengan antipsikotik baku saat ini ataupun dengan mood stabilizer.
Sehingga, agen-agen tersebut bisa saja dipandang sebagai kelas baru dari terapi
medikamentosa bagi penderita skizofrenia atau gangguan bipolar.
Aspirin (Acethylsalicylic Acid)
Latar belakang
Pengobatan tradisional yang menggunakan bahan-bahan yang
mengandung asam salisilat telah digunakan berabad-abad untuk mengobati nyeri
dan demam. Asam salisilat disintesa pertamakali di Eropa pada pertengahan abad
ke-19. Paten nama dagang aspirin dimiliki oleh Bayer dan berakhir pada 1917 di
USA. Berakhirnya hak paten tersebut membuat asam salisilat kemudian dapat
digunakan secara luas hingga saat ini.
Mekanisme kerja obat
Aspirin merupakan golongan OAINS. Cara kerjanya dipercaya melalui
efek hambatnya terhadap cyclooxygenase (COX), yakni enzim yang dibutuhkan
untuk mensintesa prostaglandin dan thromboxane. Aspirin dipercaya menghambat
COX-1 maupun COX-2 sama baiknya. Kerja aspirin itu akan menghambat
transmisi nyeri dan juga agregasi platelet. Itulah sebanya aspirin dapat digunakan
dalam profilaksis penderita dengan riwayat serangan jantung.
3
Selain itu, prostaglandin juga memiliki peran penting dengan reseptor
asam N-methyl-D-aspartate (NMDA). Peran tersebut untuk memfasilitasi
transmisi glutamate. Selain itu, aspirin juga dianggap memiliki efek
neuroprotektan, efek terhadap fosfolipid membran sel, serta efeknya terhadap
sitokin proinflamasi seperti interleukin dan TNF-α.
Repurposed Drug untuk skizofrenia dan/atau Gangguan Bipolar
Aspirin Dapat bermanfaat untuk pasien dengan peningkatan
kadar CRP ataupun marker inflamasi lainnya
Celecoxib Dapat bermanfaat untuk kasus skizofrenia pada pasien
dengan relatively recent onset. Namun keuntungan
yang didapat dari penggunaannya harus
mempertimbangkan efek samping yang bisa terjadi
Estrogen dan
Raloxifene
Studi pada pasien skizofrenia menunjukkan
kemungkinan adanya perbaikan pada gejala positif.
Resiko dari efek samping harus dipertimbangkan dalam
penggunaan obat ini
Folate Studi pada pasien skizofrenia dengan kadar folat yang
rendah menunjukkan adanya manfaat dari obat ini.
Utamanya, pada gejala depresif
Minocycline Dapat bermanfaat pada skizofrenia jenis relative recent
onset, utamanya pada gejala negatif. Obat ini tidak
dianjurkan penggunannya pada wanita hamil ataupun
pada anak-anak.
Mirtazapine Dapat bermanfaat pada skizofrenia dengan gejala
negatif atau pada kasus akathisia.
Asam lemak omega-3 Memiliki beberapa bukti tentang efikasinya terhadap
4
pasien skizofrenia dan gangguan bipolar, utamanya jika
yang digunakan adalah agen asam lemak omega 3
dengan kandungan EPA > 50%. Efek perbaikannya
pada individu premorbid harus mempertimbangkan
adanya efek samping obat
Pramipexole Dapat bermanfaat pada depresi bipolar. Penggunannya
pada pasien skizofrenia masih belum jelas karena
adanya gejala eksaserbasi bisa menyertai
Pregnenolone Dapat bermanfaat pada pasien skizofrenia atau depresi
bipolar.
Penggunaannya pada skizofrenia
C-reactive Protein (CRP) merupakan enzimyang berfungsi sebagai
biomarker terjadinya inflamasi kronis. Setidaknya ada tiga studi yang menu
njukkan bahwa CRP akan meningkat pada pasien skizofrenia. Hal itu
menimbulkan anggapan bahwa inflamasi merupakan bagian penting dari
patofisiologi dari skizofrenia. Gen yang berhubungan dengan inflamasi juga
disandikan pada jaringan otak pasien skizofrenia. Selain itu, sejumlah agen
antipsikotik juga menunjukkan efek terhadap kadar CRP.
Pada sebuah studi terbaru, 70 pasien dengan diagnosa skizofrenia diberi
perlakuan acak untuk mendapat 1000 mg aspirin /hari atau plasebo, sebagai terapi
tambahan selama 3 bulan terhadap terapi reguler yang sudah mereka terima.
Semua pasien telah mengalami skizofrenia setidaknya selama 10 tahun. Hasilnya,
pada mereka yang mendapat aspirin, mengalami penurunan signifikan pada skor
positif PANSS dan penurunan nonsignifikan pada gejala negatif. Sedang, gejala
kognitif tidak mengalami perbaikan. Pasien-pasien yang menunjukkan respon
terbaik adalah mereka yang memiliki kadar tertinggi pada beberapa jenis
5
biomarker inflamasi. Untuk meminimalkan efek aspirin pada lambung maka
pasien juga diberi agen proton-pump inhibitor.
Penggunaannya pada gangguan bipolar
Pada sebuah studi dengan melibatkan 122 pasien dengan gangguan
bipolar, dilaporkan bahwa CRP mengalami peningkatan pada pasien-pasien
tersebut. Sedang, studi lainnya menunjukkan adanya hubungan antara gangguan
bipolar dengan inflamasi melalui ekspresi gen ataupun melalui perubahan kadar
sitokin. Sebuah studi dengan menggunakan hewan uji tikus menunjukkan
efektivitas dari lithium yang dianggap terjadi akibat efek antiinflamasi lithium.
Meski demikian hingga saat ini, belum ada studi yang meneliti penggunaan
aspirin pada gangguan bipolar.
Penilaian
Aspirin merupakan obat yang relatif aman kecuali pada mereka dengan
tukak lambung atau masalah perdarahan. Aspirin memang seharusnya tidak
digunakan tanpa otorisasi medis pada pasien-pasien yang menggunakan agen
antikoagulan, seperti warfarin (Coumarin) atau clopidogel (plavix). Peranan
aspirin dalam tatalaksana skizofrenia dan ganggau bipolar memang belum
ditetapkan. Namun, aspirin bisa jadi sangat bermanfaat bagi pasien dengan
peningkatan kadar CRP atau biomarker inflamasi lainnya.
Celecoxib (Celebrex)
Latar Belakang
Celecoxib pertama kali diperkenalkan di A.S. pada tahun 1999 sebagai
obat anti inflamasi dan nyeri yang akhirnya menjadi obat yang paling banyak
diresepkan di sana. Obat ini tersedia dalam sediaan kapsul 50 mg, 100 mg, 200
mg, dan 400 mg.
6
Mekanisme Kerja
Celecoxib adalah obat anti inflamasi non-steroid (NSAID) yang bekerja
selektif pada enzim cyclooxygenase-2 (COX-2), dan menurut teori, obat ini
memiliki efek anti inflamasi dan analgesik dengan efek samping yang minimal
pada saluran gastrointestinal. Selektivitas Celecoxib terhadap COX-2 tidak
sebagus Rofecoxib (Vioxx), tetapi, pada 2004, Rofecoxib telah ditarik dari
peredaran karena komplikasinya pada kardiovaskular dan dapat menyebabkan
infark miokard. Meskipun secara teori lebih aman, dalam penggunaan Celecoxib,
tetap harus memperhatikan kemungkinan timbulnya efek samping pada
kardiovaskular dan saluran gastrointestinal.
Penggunaan pada Skizofrenia
Lima studi double-blind dengan menggunakan plasebo, menunjukkan hasil
yang bervariasi. Penelitian pada 50 pasien yang berada pada skizofrenia
eksaserbasi akut menunjukkan peningkatan signifikan pada skor PANSS setelah
mengkonsumsi Celecoxib 400 mg/hari selama lima minggu. Pada penelitian
berikutnya, menunjukkan bahwa obat ini memiliki efek maksimal apabila
dikonsumsi oleh pasien yang menderita skizofrenia kurang dari dua tahun (14).
Penelitian lanjutan terhadap 40 pasien dengan gejala kurang dari dua tahun,
menunjukkan hasil perbaikan yang cukup signifikan dengan penggunaan obat 400
mg/hari selama delapan minggu (15). Penelitian berikutnya terhadap 35 pasien
dengan skizofrenia kronik (menderita gejala Skizofrenia ± 20 tahun) dan
mengkonsumsi obat 400 mg/hari selama delapan minggu, menunjukkan hasil
negatif (16), tetapi pada percobaan lain terhadap 60 pasien dengan skizofrenia
kronik (menderita gejala skizofrenia ± 8 tahun) dan dalam masa aktif penyakit
serta mengkonsumsi obat 400 mg/hari selama delapan minggu, menunjukkan hasil
yang signifikan pada peningkatan skor PANSS (17). Penelitian terakhir pada 49
pasien pada episode pertama skizofrenia (gejala berlangsung kurang dari dua
tahun) serta mengkonsumsi obat dengan dosis 400 mg/hari selama enam minggu
menunjukkan hasil yang signifikan pada skor PANSS tentang gejala negatif (18).
7
Penggunaan pada Gangguan Bipolar
Penelitian telah dilakukan pada 28 pasien dengan gangguan bipolar
episode depresi atau campuran yang diterapi dengan Celecoxib 400 mg/hari
selama enam minggu dan plasebo. Kelompok pasien dengan Celecoxib,
menunjukkan perbaikan gejala pada akhir minggu pertama, tetapi perbedaan
antara kedua kelompok, tidak bertahan hingga akhir penelitian (19). Penelitian
terhadap COX-2 inhibitor lain untuk depresi unipolar telah dilakukan di Eropa,
misal terhadap obat Cimicoxib.
Penilaian
Celecoxib mungkin dapat digunakan sebagai alternatif obat untuk pasien
Skizofreniadengan gejala yang berlangsung kurang dari 2 tahun. Penggunaan obat
ini juga tetap harus memperhatikan kemungkinan efek samping pada
kardiovaskular dan saluran gastrointestinal. Penelitian tentang obat-obat NSAID
lain yang selektif terhadap COX-2 harus tetap dilanjutkan.
Estrogen dan Raloxifene (Evista)
Latar Belakang
Estrogen adalah hormon yang sering digunakan pada wanita untuk
mengatasi gejala post-menopuse. Raloxifene (Evista) adalah modulator reseptor
estrogen selektif (SERM) yang memiliki efek seperti estrogen dan dipasarkan
untuk menurunkan angka kejadian osteoporosis post-menopouse. Baik estrogen
dan Raloxifene telah diuji coba pada wanita dengan skizofrenia. Hal ini dilakukan
atas dasar hipotesis bahwa estrogen adalah hormon pelindung serta beberapa fakta
bahwa pria terkena penyakit ini pada usia yang lebih awal dari wanita dan gejala
yang dialami wanita lebih ringan daripada yang dialami pria. Hasil penelitian
dengan menggunakan estrogen pada pria telah dipublikasikan.
8
Mekanisme Kerja
Estrogen dapat memodulasi dopamin reseptor dan juga mempengaruhi
serotonin dan sistem GABA. Terdapat beberapa bukti yang menunjukkan bahwa
estrogen juga berfungsi sebagai neuroprotektif (20).
Penggunaan pada Skizofrenia
Terdapat sebuah studi kasus yang menyatakan bahwa seorang wanita 51
tahun dengan late-onset Skizofreniayang menolak pengobatan anti psikotik,
berhasil diterapi dengan pemberian estrogen (21). Sebuah penelitian terbuka dan
enam penelitian double-blind dengan menggunakan plasebo dan estrogen pada
wanita usia subur dengan skizofrenia telah dilakukan. Pada penelitian pertama,
dilakukan pengobatan dengan menggunakan 0,02 mg ethinylestradiol selama
delapan minggu pada 11 wanita dan menunjukkan bahwa pasien dengan terapi ini
sembuh lebih cepat daripada kelompok plasebo (22). Penelitian double-blind yang
dilakukan pada 36 wanita: 12 menerima 50 mcg estradiol transdermal selama
empat minggu, 12 menerima 100 mcg dan 12 menerima plasebo. Pasien yang
mendapat dosis 100 mcg transdermal mengalami peningkatan signifikan pada
PANSS (pada gejala positif, negatif, dan umum), dan yang mendapat 50 mcg juga
menunjukkan peningkatan sedang pada PANSS (23). Penelitian ini diulang pada
102 pasien wanita yang mendapat 100 mcg transdermal dan plasebo yang
ditentukan secara random selama 4 minggu, menujukkan bahwa pasien yang
mendapat terapi estradiol mengalami perbaikan gejala positif dan perbaikan secara
umum, namun tidak menunjukkan perbaikan pada gejala negatif (24). Penelitian
double-blind lain menunjukkan penggunaan 0,05 mg/hari ethinylestradiol selama
delapan minggu juga menunjukkan perbaikan yang signifikan pada gejala-gejala
penyakit positif (25,26).
Penelitian lain yang dilakukan dengan pemberian 17-beta estradiol
terhadap 46 wanita selama lebih dari delapan bulan menunjukkan tidak terdapat
perbaikan yang signifikan (27). Sebagai tambahan, penelitian terhadap 52 wanita
post-menopouse dengan Skizofrenia menunjukkan tidak terdapat perbedaan hasil
antara yang menerima atau tidak menerima terapi pengganti hormon (28).
9
Penelitian terhadap 44 wanita penderita skizofrenia yang diberikan 0,625 mg/hari
atau plasebo secara random selama empat minggu, menunjukkan bahwa pasien
yang mendapat estrogen mengalami perbaikan gejala tetapi tidak secara signifikan
(29). Penelitian tentang penggunaan estrogen pada 53 pasien pria yang secara
random diberikan estradiol 2 mg/hari dan plasebo selama 2 minggu menunjukkan
bahwa tidak terdapat peningkatan yang signifikan terhadap perbaikan gejala (30).
Raloxifene juga telah digunakan dalam dua penelitian sederhana pada wanita
post-menopouse dengan skizofrenia. Pada penelitian pertama, 35 wanita secara
random diberikan Raloxifene 120 mg/hari, 60 mg/hari, atau plasebo selama 12
minggu menunjukkan terdapat peningkatan signifikan terhadap wanita yang
mendapat Raloxifene 120 mg/hari (31). Pada penelitian kedua, 33 wanita secara
random diberikan Raloxifene 60 mg/hari atau plasebo selama 12 minggu
menunjukkan bahwa pasien dengan Raloxifene 60 mg/hari menunjukkan
perbaikan gejala yang signifikan dibanding kelompok plasebo (32).
Penggunaan pada Gangguan Bipolar
Terdapat beberapa laporan kasus yang menyebutkan bahwa dua wanita
dengan gangguan bipolar yang resisten terhadap lithium, memberi respon
terhadap pengobatan dengan estrogen dan progesteron (33).
Penilaian
Mengingat penggunaan estrogen jangka panjang dapat menimbulkan
kanker payudara dan uterin serta tromboembolisme, penggunaan hormon ini harus
hati-hati dan dihitung secara cermat untung dan ruginya. Apabila pengobatan ini
terbukti efektif, sistem pengobatan ini akan lebih cocok digunakan pada gejala
positif daripada negatif.
10
Folat
Latar Belakang
Folat adalah derivat B vitamin (B9); bentuk sintetisnya adalah asam folat.
Kadar yang rendah selama kehamilan, dapat menyebabkan cacat bawaan pada
selubung saraf pada janin yang berkembang. Suplemen asam folat telah banyak
dipelajari sebagai pengobatan yang mungkin dapat diberikan pada pasien depresi
dan penyakit jantung.
Mekanisme Aksi
Folat mengurangi kadar homosisteine, asam amino yang dianggap
memperburuk beberapa gejala kejiwaan. Folat juga terlibat dalam sintesis
neurotransmitter dan banyak jalur metabolik lainnya.
Penggunaan pada Skizofrenia
Pada tahun 1994, Goff dkk. melaporkan adanya korelasi antara kadar folat
rendah dan gejala negatif pada skizofrenia, sehingga peningkatan asam folat
mungkin bisa digunakan sebagai terapi (34). Terdapat lima penelitian dengan
sistem double blind, tiga di antaranya telah dipublikasikan. Sebuah studi dari 17
pasien terapi methylfolate 15 mg / hari selama 6 bulan dilaporkan terdapat
perbaikan klinis yang signifikan (35). Sebuah studi dari 42 pasien yang diberi
asam folat 2 mg / hari selama 3 bulan dilaporkan perbaikan yang signifikan dari
gejala positif dan total, tetapi tidak pada gejala negatif pada PANNS(36). Kedua
studi ini digunakan hanya dengan pasien kadar folat serum yang rendah. Namun,
sebuah studi dari 32 pasien dengan normal kadar folat serum, menggunakan folat
2 mg / hari selama 3 bulan, dilaporkan tidak ada efek pada gejala negatif (37).
Studi lain yang dipublikasi menunjukkan 100 pasien yang diobati dengan asam
folat 5 mg / hari selama 3 bulan ditemukan perbaikan yang signifikan dalam
depresi dan dalam beberapa fungsi kognitif, tetapi studi lain yang tidak
dipublikasikan dari 42 pasien yang diberi asam folat 4 mg / hari selama 3 bulan
tidak ditemukan perbedaan antara pasien yang memakai asam folat dan plasebo.
11
Penggunaan pada gangguan Bipolar
Meskipun folat telah dipelajari secara ekstensif untuk pasien dengan
depresi, penelitian juga telah dilakukan untuk gangguan bipolar. Salah satu studi
pada pasien bipolar menunjukkan bahwa kadar homosistein tinggi dikaitkan
dengan gangguan kognisi (belajar verbal, memori tertunda, dan fungsi eksekutif)
(38). SMRI mendukung dua studi : satu menggunakan folat untuk meningkatkan
kognisi, dan yang lain untuk memperlambat perkembangan penyakit klinis pada
orang dewasa muda dengan berbagai faktor risiko untuk gangguan bipolar.
Penilaian
Jika folat terbukti bermanfaat untuk gangguan kejiwaan serius,
kemungkinan besar untuk gejala depresi. Meskipun banyak digunakan dan relatif
bebas dari efek samping, tidak sepenuhnya berbahaya dan pada dosis tinggi telah
diduga meningkatkan pertumbuhan berkembang menjadi kanker
Minocycline
Latar Belakang
Minocycline adalah salah satu jenis antibiotik tetrasiklin berspektrum luas
yang telah tersedia sejak 1970-an. Obat ini memiliki penetrasi yang lebih baik ke
dalam sistem saraf pusat dan lebih lama waktu paruhnya dari tetrasiklin lainnya.
Telah banyak digunakan sebagai antibakteri untuk jerawat dan berbagai infeksi
lainnya. Obat ini juga memiliki penetrasi yang sangat baik dari sawar darah-otak.
Dalam beberapa tahun terakhir, minocycline menarik perhatian para ahli saraf
untuk efek neuroprotektif pada hewan model multiple sclerosis, penyakit
Parkinson, amyotrophic lateral sclerosis, penyakit Huntington, metamfetamin-
induced neurotoksisitas, dan iskemia serebral fokal. Obat ini juga telah digunakan
dalam uji klinis pasien dengan multiple sclerosis, penyakit Huntington, dan
autoimun ensefalitis (39). Obat ini tersedia dalam bentuk generik dan berupa
tablet 50 mg dan 100 mg.
12
Mekanisme Aksi
Minocycline tampaknya memiliki berbagai peranan selain menjadi
antibakteri. Efek anti-inflamasi dan neuroprotektif diduga terkait dengan beberapa
kombinasi dari penghambatan atas induced NO synthase (iNOS); capsase 1 dan 3,
p-38 mitogen-activated protein kinase (MAPK); sitokrom C releases;
siklooksigenase- 2 expression; pembentukan prostaglandin E2, dan, aktivasi
mikroglial. Minocycline juga telah dilaporkan memiliki efek antivirus terhadap
HIV dan efek antiprotozoal terhadap Toxoplasma gondii. Penggunaannya pada
individu dengan skizofrenia telah dicoba pada hewan model penyakit ini. Dalam
sebuah penelitian, efek minocycline dilemahkan setelah pemberian antagonis
NMDA terhadap perubahan perilaku pada tikus (40). Dalam studi lain,
minocycline berlawanan efek dengan antagonis NMDA pada tikus (41).
Penggunaan pada Skizofrenia
Dua laporan kasus seri telah dipublikasi. Penelitian dari 22 pasien yang
dirawat karena skizofrenia, menggunakan 150 mg / hari selama 4 minggu,
dilaporkan terjadi perbaikan baik dalam gejala positif dan negatif pada PANSS
(44, 45). Percobaan double-blind dengan dua terkontrol plasebo telah dilakukan.
Dalam sebuah penelitian, 73 pasien dengan skizofrenia durasi kurang dari 5 tahun
secara acak diberikan Minocycline 200 mg / hari atau plasebo selama 12 bulan,
terdapat perbaikan gejala terutama gejala negatif (46). Dalam studi lain, 54 pasien
skizofrenia tahap awal (gejala kurang dari 5 tahun) diacak diberikan Minocycline
200 mg / hari atau plasebo selama 6 bulan, para penulis melaporkan perbaikan
yang signifikan pada gejala negatif pada SANS dan CGI, dan juga di beberapa tes
fungsi eksekutif (47). SMRI mendukung dua studi besar dari minocycline sebagai
obat tambahan untuk skizofrenia.
13
Penggunaan pada Gangguan Bipolar
Ada laporan kasus tunggal yang menunjukkan terjadi perbaikan yang
signifikan dari gejala depresi pada wanita dengan gangguan bipolar yang diobati
dengan minocycline 150 mg / hari untuk sinusitis (48).
Penilaian
Minocycline mungkin berguna sebagai obat tambahan untuk gejala negatif
skizofrenia, terutama pada pasien dengan onset yang relatif baru. Efek samping
yang biasa terjadi seperti pusing dan ataksia. Minocycline tidak boleh digunakan
pada wanita hamil atau anak-anak muda, karena dapat menodai gigi secara
permanen pada anak-anak.
Mirtazapine (Remeron)
Latar belakang
Mirtazapine muncul dalam perdagangan sejak tahun 1994 sebagai
antidepresan tetrasiklik yang berbeda secara struktural dengan selective serotonin
reuptake inhibitors (SSRIs). Obat ini digunakan untuk terapi pada depresi, post
traumatic stress disorder (PTSD), gangguan obsesif-kompulsif, dan anxietas.
Obat ini tersedia dalam bentuk tablet dengan dosis 15 mg, 30 mg, dan 45 mg.
Mekanisme Aksi
Mirtazapine mempengaruhi beberapa neurotransmitter seperti serotonin,
adrenergik, histamin, dan juga reseptor muskarinik. Dalam mempengaruhi
reseptor 5HT-2 serotonergik tetapi tidak berpengaruh pada reseptor dopamin, obat
ini memiliki kemiripan dengan clozapine.
Penggunaan pada Skizofrenia
Lima penelitian double blinds dengan subyek sebanyak 24-40 orang yang
menggunakan mirtazapine 30 mg sebagai terapi ajuvan pada skizofrenia dilakukan
untuk menganalisis pengaruh obat ini pada skizofrenia. Empat dari lima studi
14
membuktikan bahwa obat ini mampu mengurangi gejala-gejala skizofrenia baik
gejala positif maupun negatif (49-52). Tiga studi juga menyebutkan bahwa
mirtazapine efektif untuk menurunkan efek samping antipsikotik seperti akatisia
(54-56).
Penggunaan untuk gangguan bipolar
Mirtazapine juga digunakan sebagai terapi untuk depresi, beberapa studi
melaporkan pengaruhnya pada pasien gangguan bipolar episode kini manik (57).
Penilaian
Mirtazapine memberikan harapan baru sebagai terapi ajuvan pada
skizofrenia. Untuk terapi pada kasus depresi, mirtazapine digunakan sampai dosis
maksimal 120 mg/hari. Efek lain yang menonjol dari obat ini berupa rasa kantuk,
peningkatan nafsu makan dan juga berat badan. Dosis awal dan juga untuk
menghentikan penggunaan obat ini harus ditingkatkan dan diturunkan secara
bertahap perlahan-lahan.
Asam Lemak Omega 3 (Minyak Ikan)
Latar Belakang
Polyunsaturated fatty acid (PUFA) contohnya adalah omega 3 dan omega
6. Asam lemak omega 3 terdiri dari eicosapentaenoic acid (EPA) dan
docosahexanoic (DHA) keduanya merupakan struktur penting dari minyak ikan.
EPA dan DHA diperlukan untuk perkembangan otak dan menjadi suplemen
utama di US selain multivitamin. Beberapa studi melaporkan prevalensi
skizofrenia atau gangguan afektif terkait dengan konsumsi ikan; konsumsi ikan
yang rendah berhubungan dengan tingginya prevalensi gangguan bipolar tetapi
hubungannya dengan skizofrenia belum jelas (59,60). Beberapa studi
menyebutkan bahwa level PUFA pada individu dengan gangguan bipolar rendah
tetapi studi lain pada wanita yang melahirkan anak yang menderita psikosis
15
menemukan bahwa kadar PUFAnya meningkat (61). Perbedaan hasil studi ini
dimungkinkan karena adanya faktor dari luar seperti merokok (59,60).
Mekanisme Aksi
PUFA merupakan elemen penting pada membran sel untuk mengaktifkan
sinyal jalur transduksi. PUFA dikenal mampu menghambat phospholipase A-2
dan cyclo-oxygenase (COX) yang memodulasi stres oksidatif (62,63)
Penggunaan pada Skizofrenia
Ada tujuh studi double blind yang telah menelaah manfaat omega 3 pada
skizofrenia, empat diantaranya melaporkan efek yang positif. Studi-studi tersebut
menggunakan EPA 1 dan 4 gms selama 12 sampai 16 minggu. Tiga dari studi
yang menunjukkan hasil negatif terdiri dari 69, 87, dan 115 pasien, campuran dari
skizofrenia episode pertama dan juga kronik. Untuk studi yang melaporkan hasil
positif, salah satunya melaporkan adanya perbaikan gejala skizofrenia pada pasien
yang juga dalam pengobatan dengan clozapine (64-66). Studi lainnya terdiri dari
subyek yang lebih kecil, yaitu 30, 40, dan 45. Satu studi menunjukkan EPA lebih
tinggi dari DHA, yang lain melaporkan 6 dari 14 pasien dengan EPA tanpa
antipsikotik (67) mengalami perbaikan gejala. Meskipun demikian, meta analisis
dari keenam studi menyimpulkan bahwa omega 3 EPA tidak terlalu berpengaruh
pada gejala-gejala skizofrenia (59).
Penggunaan pada Gangguan Bipolar
Tiga studi double blind menggunakan omega 3 sebagai terapi pada pasien
dengan gangguan bipolar. Sebuah studi dengan 30 pasien gangguan bipolar baik
tipe I dan II yang menggunakan EPA dan DHA 9,6mg/hari, melaporkan bahwa
terdapat perbedaan yang bermakna untuk respon terapinya dibandingkan dengan
plasebo (70). Studi lain dengan 75 pasien dengan gangguan bipolar depresi
menggunakan EPA 1gm atau 2 gms untuk 12 minggu, hasilnya terdapat perbaikan
yang signifikan untuk depresinya jika dibandingkan dengan placebo (71).
Meskipun demikian, studi lain dengan 121 pasien gangguan bipolar melaporkan
16
tidak ada efek signifikan dari EPA 6 gm/hari untuk 4 bulan (72). Sebagai
tambahan, studi dengan 12 pasien gangguan bipolar episode kini depresi
menggunakan EPA 1,5-2,0 gm/hari untuk 6 bulan dilaporkan bahwa ada
perbaikan gejala depresinya (73). Studi terakhir dengan subyek 18 anak-anak yang
mengalami gangguan bipolar mengalami perbaikan gejala manik dan depresinya
dengan menggunakan kombinasi EPA dan DHA selama 6 minggu (74).
Penilaian
Peran omega 3 sebagai terapi ajuvan pada skizofrenia masih belum jelas.
Akan tetapi, untuk gangguan bipolar, khususnya dengan gejala-gejala depresi,
omega 3 cukup memuaskan efeknya. Sebuah meta analisis dari sepuluh studi
omega 3 sebagai terapi depresi menyebutkan kesimpulan yang sama yaitu
penggunaan EPA dan DHA untuk terapi depresi memberi hasil yang positif
dibandingkan dengan placebo (76) Oleh karena itu, sejak omega 3 sudah tersedia
sebagai suplemen dan tidak mempunyai efek samping yang serius, maka terapi ini
layak dicoba sebagai terapi ajuvan untuk gangguan bipolar.
Pramipexole (Mirapex)
Latar Belakang
Pramipexole telah tersedia sejak 1997 dan digunakan untuk pengobatan
penyakit Parkinson dan restless legs syndrome. Obat ini tersedia dalam tablet
generik 0.125 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, dan 1.5 mg.
Mekanisme Kerja
Pramipexone adalah agonis dopamine, khususnya reseptor D-3. Obat ini
meningkatkan jumlah dopamine sehingga berguna bagi pengobatan penyakit
Parkinson. Selain itu, pramipexone juga berguna sebagai neuroprotektor.
Penggunaan pada Skizofrenia
17
Dua studi double-blind telah dilakukan, yang pertama meliputi studi dari
37 pasien, hanya 8 pasien yang menyelesaikan pengobatan selama 3 minggu; 4
dikatakan sebagai responden (77). Penelitian open-label lain dengan 15 pasien
menggunakan obat ini dengan dosis 10,25 mg selama 6 hari, 4 pasien dropped
out(78). Dalam penelitian double-blind, 41 pasien dengan sisa orang yg menderita
skizofrenia secara acak mengonsumsi pramipexole hingga 5 mg / hari atau
plasebo selama 10 minggu; 7 pasien pramipexole putus obat, dan 9 pasien
mengalami perbaikan total skor PANSS (77) . Dalam percobaan lain, 24 pasien
diobati dengan pramipexole 0,375-4,5 mg / hari atau plasebo selama 12 minggu, 2
dari 11 pasien putus obat, tetapi yang lain menunjukkan penurunan signifikan
pada skor PANSS (p = 0,006 ) dan nilai total PANSS (79).
Penggunaan pada Gangguan Bipolar
Dua studi double blind telah dipublikasikan yang melibatkan 22 pasien
bipolar I dan II dan 21 bipolar II dengan depresi. Dalam studi pertama, 8 dari 12
pasien pada pramipexole memiliki peningkatan minimal 50% pada depresi
mereka nilai skala Hamilton (80). Dalam studi kedua, 6 dari 10 pasien pada
pramipexole memiliki efek pengobatan signifikan (81). Studi ketiga dilaporkan
tetapi belum dipublikasikan, hasilnya secara acak 35 pasien dengan bipolar I
dengan pramipexole 1,5 mg / hari atau plasebo mengalami perbaikan kognitif
yang signifikan dalam hal kecepatan pemrosesan dan working memory (82).
Sebuah penelitian open-label dari 21 pasien bipolar depresi juga melaporkan
bahwa dua pertiganya mengalami perbaikan dengan pramipexole (83). Selain itu,
dua studi retrospektif grafik keduanya melaporkan bukti keberhasilan pramipexole
untuk depresi bipolar (84, 85), dan sebuah studi (n = 174) besar depresi unipolar
melaporkan pramipexole memiliki manfaat positif (86). Banyak dari penelitian
dirangkum dalam review oleh Aiken (87). Pramipexole terdaftar sebagai
pengobatan alternatif untuk depresi bipolar oleh Texas Implementation of Medica-
tion Algorithms for Bipolar Disorder and by the Canadian Network for Mood and
Anxiety Treatments.
18
Penilaian
Pramipexole mungkin memiliki peran terapi pada skizofrenia. Namun,
risiko eksaserbasi gejala tampaknya sangat besar. Sebaliknya, pramipexole
tampaknya berpotensi berguna sebagai obat tambahan untuk depresi bipolar.
Masalah utama adalah efek samping, yang paling umum di antaranya adalah sakit
kepala, mual, dan mengantuk. Efek samping lain yang perlu diperhatikan :
perilaku kompulsif, serangan tidur, dan, gejala psikotik. Efek samping tampaknya
berhubungan dengan dosis, dan semua pasien yang memakai pramipexole harus
sangat perlahan ditingkatkan dosisnya (misalnya, 0,125 mg per minggu).
Pregnenolon
Latar Belakang
Pregnenolon adalah neurosteroid dibuat secara alami di otak. Hal ini
banyak dijual di toko makanan kesehatan (10 mg, 25 mg, 50 mg, dan 100 mg)
untuk perbaikan tidur dan memori. Obat ini digunakan pada tahun 1940-an dan
1950-an untuk kondisi inflamasi, arthritis terutama rheumatoid, pada dosis hingga
500 mg / hari sebelum obat yang lebih baik menjadi tersedia.
Mekanisme Kerja
Pregnenolon disintesis dari kolesterol dan merupakan prekursor hormon
lain, termasuk yang dibuat di testis dan ovarium, oleh karena itu telah disebut
sebagai ibu dari semua hormon steroid. Efek yang mungkin pada gejala kejiwaan
yang dianggap berhubungan dengan efeknya pada reseptor NMDA dalam sistem
glutamat, meskipun juga diduga mempengaruhi GABA, sigma, asetilkolin, dan
reseptor dopamin. Beberapa peneliti telah mencatat pada model hewan yang
pregnenolon dapat meningkatkan mielinasi otak dan synaptogenesis dan, dengan
demikian, berfungsi sebagai neuroprotektor. Studi pada tikus juga menunjukkan
bahwa pregnenolon meningkatkan memori dan kemampuan belajar. Bila
19
diberikan secara oral, pregnenolon mudah melewati penghalang darah-otak dan
memasuki otak. Selain itu, hal yang menarik lainnya adalah studi pada hewan
pengerat yang menunjukkan bahwa olanzapine dan clozapine meningkatkan
tingkat pregnenolon dalam otak tikus.
Penggunaan pada Skizofrenia
Ada tiga studi dipublikasikan berkaitan dengan hal ini. Tiga puluh dua
pasien dengan skizofrenia diberi tambahan pregnenolon 100 mg / hari, 500 mg /
hari, atau plasebo selama 8 minggu (88). Dengan dosis 500 mg pasien mengalami
peningkatan gejala negatif, memori verbal, dan perhatian. Pasien suka
mengonsumsi obat, dan lima pasien terus mengkonsumsinya selama 3 tahun.
Sebuah studi dari 21 pasien pada meningkatnya dosis tambahan pregnenolon
hingga 500 mg / hari atau plasebo selama 8 minggu melaporkan peningkatan
signifikan dalam gejala negatif dan tidak signifikan perbaikan dalam gejala
kognitif (p = 0,048) (89). Sebuah studi dari 58 pasien dengan skizofrenia atau
gangguan skizoafektif yang mengambil pregnenolon 30 mg / hari, 200 mg / hari,
atau plasebo selama 8 minggu melaporkan peningkatan signifikan dalam positif
(tapi tidak negatif) gejala (p = 0,010), dan peningkatan tidak signifikan dalam
perhatian dan memori kerja pada dosis 30 mg namun tidak 200 mg dosis (90).
Pregnenolon memiliki batas toleransi yang baik dalam ketiga studi dalam hal efek
samping (misalnya, sakit kepala dan gelisah) yang minimal. Salah satu orang yang
mengambil pregnenolon selama 3 tahun mengalami pembesaran prostat (88),
meskipun penelitian lain melaporkan bahwa pregnenolon tidak berpengaruh pada
kadar testosteron (90).
Ada tiga penelitian lanjutan yang sedang berlangsung, satu SMRI-
didukung dan dua orang lain, semua menggunakan 500 mg / hari. Ada juga
penelitian yang sudah selesai, tetapi belum dipublikasikan yang menggunakan
dosis 50 mg / hari.
Penggunaan pada Gangguan Bipolar
20
Sebuah studi tunggal telah diterbitkan dengan menggunakan pregnenolon
100 mg / hari atau plasebo selama 8 minggu sebagai terapi ajuvan pada sampel
heterogen dari 70 pasien dengan gangguan bipolar atau depresi berat berulang di
mana semuanya memiliki riwayat penyalahgunaan zat (91). Mereka yang
mengonsumsi pregnenolon memiliki peningkatan yang signifikan dalam depresi
(Hamilton Rating Scale for Depression; p = 0,03) dibandingkan dengan kelompok
plasebo dan kecenderungan menuju perbaikan gejala manik. Tidak ada perbaikan
dalam memori atau gejala kognitif lainnya. SMRI mendukung serangkaian
penelitian yang dilakukan menggunakan pregnenolon 500 mg / hari atau plasebo
selama 12 minggu pada 80 pasien dengan depresi bipolar.
Penilaian
Pregnenolon mungkin berguna, tetapi efektivitasnya belum ditetapkan.
Penelitian yang sedang berlangsung untuk kedua skizofrenia dan gangguan
bipolar diharapkan akan memperjelas masalah ini.
Pembahasan
Mengingat kebutuhan untuk perawatan yang lebih baik untuk skizofrenia
dan gangguan bipolar, penting untuk mengeksplorasi semua sumber daya yang
tersedia. Repurposed drugs yang digunakan untuk mengobati penyakit lain, over-
the-counter, dan neutraceuticals merupakan sumber daya diabaikan. Publikasi
baru-baru ini NIMH Dari Discovery untuk Cure juga mencatat bahwa repurposed
drugs yang digunakan untuk indikasi lain tetap memiliki peluang yang besar
untuk terapi skizofrenia dan gangguan bipolar (92). Uji repurposed drugs sangat
tepat, karena perusahaan farmasi besar saat ini mengurangi upaya untuk
menemukan pengobatan baru untuk penyakit ini.
Salah satu masalah utama dengan uji obat repurposed adalah membuat
informasi yang tersedia untuk dokter. Karena ada sedikit atau tidak ada insentif
keuangan bagi perusahaan farmasi untuk mempromosikan repurposed drugs. Di
AS, perusahaan farmasi mempekerjakan wakil obat 90.000, satu untuk setiap 4,7
berbasis kantor dokter, dan mendukung lebih dari 60% dari biaya melanjutkan
21
pendidikan medis (93-95). Obat untuk skizofrenia dan gangguan bipolar adalah
sumber utama dari pendapatan untuk perusahaan farmasi, dan tidak realistis untuk
mengharapkan perusahaan untuk mempromosikan alternatif yang lebih murah.
Satu dapat menyatakan bahwa hasil uji repurposed drugs tersedia dalam jurnal
jiwa, namun studi dokter telah menunjukkan bahwa barang tersebut, dengan
sendirinya, memainkan peran sangat kecil dalam keputusan dokter untuk mencoba
obat baru (96).
Pertimbangan lain dalam melakukan penelitian obat repurposed adalah
biaya. Banyak dari obat ini sangat murah dibandingkan dengan obat masih dalam
paten. Jika beberapa berguna, mereka bisa membantu mengurangi biaya
perawatan kejiwaan, baik di Amerika Serikat dan khususnya di negara-negara
maju, di mana biaya obat sangat penting.
Bagi banyak dari obat ini, ada saran bahwa beberapa pasien merespon dan
lainnya tidak. Salah satu tantangan utama adalah untuk mengidentifikasi
biomarker yang akan memungkinkan kita untuk memprediksi siapa yang akan
merespon. Misalnya, apakah tanda peradangan memprediksi penanggap aspirin
atau celecoxib, atau tingkat folat serum memprediksi tanggapan terhadap folat?
Mengingat heterogenitas baik skizofrenia dan gangguan bipolar, kita tidak harus
mengharapkan semua orang untuk merespon. Juga hilang, sampai saat ini, adalah
kepala-to-head uji coba repurposed drugs terhadap satu sama lain dan terhadap
pengobatan tradisional.
Masalah lain dengan mengevaluasi hasil uji obat repurposed adalah bahwa
beberapa studi yang diprakarsai oleh peminat yang rajin mencari data yang
konfirmatori dan hasil yang positif. Hal ini, dengan demikian, penting untuk
memverifikasi temuan dari satu atau lebih studi awal positif dengan melakukan
yang lebih besar, studi konfirmatori menggunakan investigator berbeda. Dalam
banyak kasus, studi konfirmatori akan negatif, seperti yang telah terjadi dengan
beberapa studi kita sendiri.
Terlalu dini untuk menjelaskan suatu algoritma untuk penggunaan obat
repurposed karena data yang memadai belum tersedia mengenai efektivitas dan
populasi target. Di antara mereka, asam lemak omega-3 dengan EPA memiliki
22
janji untuk unipolar dan beberapa pasien bipolar, dan manfaat lainnya mengambil
omega-3 mapan. Folat juga mungkin memiliki manfaat lain. Mirtazapin dan
estrogen juga telah menjanjikan dalam skizofrenia, tetapi percobaan yang belum
lengkap.
Seperti dengan semua keputusan pengobatan, obat repurposed tidak boleh
digunakan tanpa penilaian yang seksama terhadap kemungkinan resiko dan
manfaat. Bahkan obat seperti aspirin, asam folat, dan minyak ikan omega-3 dapat
memiliki efek samping pada beberapa individu, dan obat-obatan seperti celecoxib
dan estrogen harus digunakan sangat hati-hati. Risiko aspirin, celecoxib, estrogen
dan raloxifene, folat, minocycline, mirtazapin, dan asam lemak omega-3 sangat
terkenal, karena mereka telah diteliti dengan baik untuk indikasi banyak di
kedokteran umum. Ada risiko yang tidak diketahui pramipexole pada pasien
dengan skizofrenia dan gangguan bipolar karena kemungkinan bahwa hal itu bisa
memperburuk gangguan ini, risiko yang mungkin terjadi pada pasien dengan
penyakit Parkinson atau sindrom kaki gelisah. Pregnenolon, meskipun digunakan
bertahun-tahun dan dijual di toko makanan kesehatan, belum diteliti dengan baik
dalam studi kontemporer.
Singkatnya, sejumlah repurposed drugs tersedia sebagai pengobatan
tambahan dari pengobatan-tahan pasien dengan skizofrenia dan gangguan bipolar.
Jika digunakan dengan memperhatikan kemungkinan efek samping mereka,
mereka mungkin menjadi alternatif terapi yang bisa digunakan saat anda
kehabisan ide.
Ucapan Terima Kasih
Karya ini didukung oleh Stanley Medical Research Institute. Ms Judy
Miller memberikan dukungan administratif.
23
top related