kimia medisinal - sebelas maret university

Kimia Medisinal(2 SKS)

P4: Hubungan struktur kimia dengan proses ADME

(Bagian 3: Metabolisme)

Genap | 2021

Proses Metabolisme

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

ADME

2

Pendahuluan

Proses metabolisme dapat mempengaruhi:

• Aktivitas biologis obat

• Masa kerja obat

• Toksisitas obat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 3

Pentingnya studi metabolisme obat

Menilai efikasi dan keamanan obat

Merancang pengaturan dosis

Menaksir kemungkinan terjadi resiko atau

bahaya toksisitas

Mengevaluasi toksisitas

Dasar penjelasan terjadinya proses toksik,

seperti karsinogenik, teratogenik, dan nekrosis

jaringan

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 4

2 jalur obat menimbulkan efek biologis

Obat aktif masuk ke peredaran darah,

berinteraksi dengan reseptor respon biologis

Prodrug masuk ke peredaran darah,

mengalami metabolisme menjadi obat aktif,

berinteraksi dengan reseptor respon biologis

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 5

Tujuan metabolisme

Mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif

dan tidak toksik (bioinaktivasi atau

detoksifikasi), mudah larut dalam air, dan

dapat diekskresikan dari tubuh.

Hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih

toksik dibanding senyawa induk (biotoksifikasi).

Hasil metabolit beberapa obat memberikan efek

farmakologis berbeda dari senyawa induk.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 6

Bioaktivasi dan bioinaktivasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

6

7

Bioaktivasi dan biotoksifikasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

7

8

Hasil metabolit efek farmakologis

berbeda dari senyawa induk

Iproniazid obat perangsang sistem saraf

pusat (SSP), dimetabolisme dalam tubuh

menjadi isoniazid antituberkulosis

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 9

Skema metabolisme obat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

9

10

Faktor yang mempengaruhi

metabolisme obat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

10

Faktor genetik/keturunan

Perbedaan spesies/galur

Perbedaan jenis kelamin

Perbedaan umur

Penghambatan enzim pemetabolisme

Induksi enzim pemetabolisme

Faktor lain: diet makanan, hormon, kehamilan, dll

11

Klasifikasi metabolisme

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

11

Reaksi Fase I (Reaksi fungsionalisasi)

• Reaksi oksidasi• Reaksi reduksi

• Reaksi hidrolisis

Reaksi Fase II (Reaksi konjugasi)

• Reaksi konjugasi• Konjugasi asam glukuronat• Konjugasi sulfat• Konjugasi dengan glisin dan glutamin

• Konjugasi dengan glutation atau asam

merkapturat• Reaksi asetilasi• Reaksi metilasi

12

Reaksi oksidasi

Banyak obat mengalami reaksi oksidasi dengan bantuan sitokrom P-450

Reaksi oksidasi meliputi: Hidroksilasi aromatik

Hidroksilasi alifatik

Epoksidasi

Dealkilasi

Pembentukan oksida

Desulfurasi

Deaminasi

Oksidasi alkohol

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 13

Hidroksilasi aromatik

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

13

14

Hidroksilasi aromatik

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

14

15

Hidroksilasi alifatik

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

15

16

Epoksidasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

16

17

Dealkilasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

17

18

Dealkilasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

18

19

Pembentukan oksida (S-oksidasi)

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

19

20

Pembentukan oksida (N-oksidasi)

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

20

21

Desulfurasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

21

22

Deaminasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

22

23

Oksidasi alkohol

Etanol asetaldehid asam asetat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 24

Reaksi reduksi

Mempunyai peran minordibandingkan reaksi oksidasi.

Banyak melibatkkan enzim-enzim NADPH-CYP-450

reduktase.

Berperan penting pada metabolisme senyawa yang

mengandung gugus karbonil (aldehid dan keton), nitro,

dan azo

Reaksi reduksi meliputi:

Reduksi aldehid dan keton

Reduksi nitro

Reduksi azo

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 25

Reduksi aldehid dan keton

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

25

26

Reduksi aldehid dan keton

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

26

27

Reduksi azo dan reduksi nitro

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

27

28

Reaksi hidrolisis

Pemutusan ester atau amida menjadi asam

karboksilat dan alkohol (atau amin) melalui

esterase atau amidase

Reaksi hidrolisis meliputi:

Deesterifikasi

Deaminasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 29

Reaksi hidrolisis

Amida umumnya dihidrolisis lebih lambat dari

ester

Ex: hidrolisis prokain lebih cepat dibanding prokainamida

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 30

Reaksi konjugasi asam glukuronat

Konjugasi dengan asam glukuronat

(glukuronidasi) merupakan konjugasi umum

dalam metabolisme.

Hampir semua obat mengalami konjugasi ini,

karena:

Sejumlah besar gugus fungsional obat dapat

berinteraksi secara enzimatik dengan asam

glukuronat.

Tersedianya D-asam glukuronat dalam jumlah

cukup pada tubuh.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 31

Reaksi konjugasi asam glukuronat

Pembentukan β-glukuronida melalui 2 tahap

reaksi, yaitu:

1. Sintesis UDPGA (asam uridin-r’-difosfo-α-

D-glukuronat)

merupakan suatu koenzim aktif

2. Pemindahan gugus glukuronil dari

UDPGA ke substrat.

dikatalisis enzim mikrosom UDP-glukuronil

transferase, yang terdapat pada hati dan jaringan

lain, seperti: ginjal, usus, kulit, paru, dan otak

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 32

Reaksi pembentukan β-glukuronida

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

32

33

Reaksi konjugasi asam glukuronat

O-glukoronida

Senyawa hidroksil

Fenol, ex: asetaminofen, morfin, dan p-hidroksifenitoin

Alkohol, ex: kloramfenikol, trikloretanol, dan propanolol

Enol, ex: 4-hidroksikumarin

N-hidroksilamin, ex: N-hidroksidapson

N-hidroksilamid, ex: N-hidroksi-2-asetilaminoflueren

Senyawa karboksil

Asam aril akil, ex: naproksen, fenoprofen, asam

fenilasetat, dan asam sinamat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 34

Reaksi konjugasi asam glukuronat

N-glukuronida

Arilamin, ex: 7-amino-5-nitroindazol

Alkilamin, ex: desipramin

Amida, ex: meprobamat

Sulfonamida, ex: sulfisoksazol, sulfadimetoksin

Amin tersier, ex: Siproheptadin, tripelenamin

S-glukuronida

Propoltiourasil, metimazol, dan asam dietiltiokarbamat

C-glukuronida

Fenilbutazon dan sulfinpirazon

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 35

35

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 36

36

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 37

O-glukuronida

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

37

38

S-glukuronida, N-glukuronida

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

38

39

Reaksi konjugasi sulfat

Utamanya terjadi pada senyawa yang

mengandung gugus fenol dan kadang terjadi

pada senyawa alkohol, amin aromatik, dan

senyawa N-hidroksi

Jumlah sulfat yang tersedia dalam tubuh agak

terbatas dan digunakan terutama untuk

konjugasi beberapa senyawa endogen, seperti

steroid, katekolamin, dan tiroksin.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 40

Reaksi konjugasi sulfat

Proses konjugasi sulfat melalui 2 tahap, yaitu:

1. Aktivasi sulfat anorganik menjadi PAPS

(koenzim 3-fosfo-adenosin-5’-fosfosulfat).

2. Pemindahan gugus sulfat dari PAPS ke

substrat dikatalisis oleh enzim

sulfotransferase yang terutama terdapat di

hati, ginjal, dan usus.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 41

Reaksi konjugasi sulfat dari substrat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

41

42

Reaksi konjugasi sulfat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

42

43

Reaksi konjugasi glisin/glutamin

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

43

44

Reaksi konjugasi asam amino (glisin/

glutamin) dari substrat fenil asetat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

44

45

Reaksi konjugasi glisin/glutamin

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

45

46

Reaksi konjugasi glisin/glutamin

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

46

47

Reaksi konjugasi glutation/asam

merkapturat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

47

48

Reaksi konjugasi glutation/asam

merkapturat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

48

49

Reaksi asetilasi

Jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin primer

contoh: amin aromatik primer (AR-NH2),

sulfonamida (H2N-C6H4-SO2-), hidrazin (-NH-

NH2), hidrazid (-CONH-NH2), dan amin alifatik

primer (R-NH2)

Tidak banyak meningkatkan kelarutan dalam air

Fungsi utama adalah membuat senyawa tidak

aktif dan detoksifikasi.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 50

Obat yang mengalami reaksi asetilasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

50

51

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

51

Obat yang mengalami reaksi asetilasi

52

Reaksi asetilasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

52

53

Polimorfisme asetilasi

Tipe asetilator lambat konjugasi dengan

asetil koenzim A pada individu berjalan lambat.

Tipe asetilator cepat konjugasi dengan asetil

koenzim A pada individu berjalan cepat.

Variasi tersebut disebabkan adanya perbedaan

aktivitas enzim N-asetiltransferase

Contoh obat: isoniazid, hidralazin, dan

prokainamid.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 54

Reaksi asetilasi dan biotoksifikasi

isoniazid

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

54

55

Reaksi metilasi

Berperan penting pada proses biosintesis

beberapa senyawa endogen, seperti:

norepinefrin, epinefrin, dan histamin, serta

untuk bioinaktivasi obat

Koenzim yang terlibat adalah S-adenosil-

metionin (SAM) dan dikatalisis oleh enzim

metiltransferase

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 56

Reaksi metilasi substrat

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

56

57

Reaksi metilasi

Enzim metiltransferase, bermacam-macam, antara

lain: katekol-O-metiltransferase (COMT), fenil-O-

metiltransferase, N-metiltransferase, dan S-

metiltransferase.

COMT selektif thdp gugus 1,2-dihidroksifenol (katekol)

dan metilasi terjadi pada gugus hidroksi fenol posisi C3.

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 58

Reaksi metilasi

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021

58

59

Terimakasih

Hadi | Kimia Medisinal I | 2021 60