biosintesis nukleotida purin
Post on 14-Aug-2015
594 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN
Nukleotida purin dan pirimidin disintesis in vivo dengan kecepatan yang konsisten dengan
kebutuhan fisiologis. Mekanisme intrasel mendeteksi dan meregulasi besarnya jumlah
kompartemen nukleotida trifosfat (NTP) yang meningkat selama masa pertumbuhan atau
regenerasi jaringan ketika sel-sel membelah dengan cepat.
Ada 3 proses yang berperan dalam biosintesis nukleotida purin. Ketiga proses tersebut
diurutkan mulai dari yang paling penting yaitu (1) sintesis dari zat antara amfibolik (sintesis
de novo), (2) fosforilasi purin, dan (3) fosforilasi nukleosida purin.
Inosin Monofosfat (IMP) Disintesis dari Zat Antara Amfibolik
Gambar 2 memperlihatkan zat-zat antara dan 11 reaksi yang dikatalisis oleh enzim yang
mengubah α-D-ribosa 5 fosfat menjadi inosin monofosfat (IMP). Cabang-cabang terpisah
kemudian menghasilkan AMP dan GMP (gambar 3). Pemindahan fosforil selanjutnya dari
ATP mengubah AMP dan GMP menjadi ADP dan GDP. Perubahan GDP menjadi GTP
melibatkan pemimdahan fosforil kedua dari ATP, sementara perubahan ADP menjadi ATP
tercapai terutama melalui fosforilasi oksidatif.
Katalis Multifungsional Ikut Serta dalam Biosintesis Nukleotida Purin
Pada prokariot, setiap reaksi di Gambar 2 dikatalisis oleh polipeptida yang berlainan.
Sebaliknya, pada eukariot, enzim-enzimnya adalah polipeptida yang mempunyai aktivitas
katalitik multipel dan tempat-tempat katalitiknya saling berdekatan sehingga zat-zat antara
mudah disalurkan di antara tempat-tempat tersebut. Tiga enzim multifungsional yang berbeda
mengkatalisis reaksi 3,4, dan 6, reaksi 7 dan 8, serta reaksi 10 dan 11 pada Gambar 2.
“Reaksi Penyelamatan” Mengubah Purin dan Nukleosidanya Menjadi
Mononukleotida.
Perubahan purin, ribonukleosida, dan deoksiribonukleosidanya menjadi mononukleotida
memerlukan apa yang disebut sebagai “reaksi penyelamatan” (salvage reaction). Reaksi ini
jauh lebih sedikit memerlukan energi dibanding sistesis de novo. Mekanime yang lebih
penting melibatkan fosforilasi oleh PRPP (struktur II, Gambar 2) purin bebas (Pu) untuk
membentuk purin 5’-mononukleotida (Pu-RP).
Pu + PR-PP -> PRP + PPi
Dua fosforibosil transferase kemudian mengubah adenin menjadi AMP, serta mengubah
hipoxantin dan guanin menjadi IMP dan GMP (Gambar 4). Mekanisme “penyelamatan”
kedua melibatkan transfer fosforil dari ATP ke ribonukleosida purin (PuR) :
PuR + ATP -> PuR-P + ADP
Adenosin kinase mengatalisis fosforilasi adenosin dan deoksiadenosin menjadi AMP dan
dAMP, dan deoksisitidin kinase memfosforilasi deoksisitidin dan 2’deoksiguanosin menjadi
dCMP dan dGMP.
Hepar, sebagai tempat utama biosintesis nukleotida purin, menyediakan purin dan nukleosida
purin untuk “diselamatkan” dan digunakan oleh jaringan-jaringan yang tidak mampu
membentuk kedua zat tersebut. Contohnya otak manusia mempunyai PRPP glutamil
amidotransferase dalam kadar yang rendah (reaksi 2, Gambar 2) sehingga bergantung pada
purin eksogen. Eritrosit dan leukosit polimorfonuklear tidak mampu mensintesis 5-
fosforibosilamin (struktur III, Gambar 2) sehingga menggunakan purin eksogen untuk
membentuk nukleotida.
Umpan Balik AMP dan GMP Meregulasi PRPP Glutamil Amidotransferase
Karena membutuhkan glisin, glutamin, derivat tetrahidrofolat, aspartat, serta ATP, biosintesis
IMP bermanfaat dalam regulasi biosintesis purin. Hal yang paling menentukan laju
biosintesis nukleotida purin de novo adalah konsentrasi PRPP, laju sintesis, pemakaian, dan
penguraiannya. Laju sintesis PRPP bergantung pada ketersediaan ribosa 5-fosfat dan pada
aktivitas PRPP sintase, suatu enzim yang peka terhadap inhibisi umpan balik AMP, ADP,
GMP, dan GDP.
Umpan Balik AMP dan GMP Meregulasi Pembentukan AMP dan GMP dari IMP
Dua mekanisme meregilasi perubahan IMP menjadi GMP dan AMP. Umban balik AMP dan
GMP, masing-masing menginhibisi adenilosuksinat sintase dan IMP dehidrogenase (reaksi
12 dan 14, Gambar 3). Selain itu, perubahan IMP menjadi adenilosuksinat hingga menjadi
AMP, memerlukan GTP, dan perubahan xantinilat (XMP) menjadi GMP memerlukan ATP.
Oleh karena itu, regulasi-silang jalur-jalur metabolisme IMP ini berfungsi menurunkan
sintesis sebuah nukleotida purin jika terjadi defisiensi nukleotida-nukleotida lain. AMP dan
GMP juga menginhibisi hipoxantin-guanin fosforibosiltransferase, yang mengubah
hipoxantin dan guanin menjadi IMP dan GMP (Gambar 4), dan umpan-balik GMP
menginhibisi PRPP glutamil amidotransferase. (reaksi 2, Gambar 2).
Reduksi Ribonukleosida Difosfat Membentuk Deoksiribonukleosida Difosfat
Reduksi 2’-hidroksil ribonukleotida purin dan pirimidin, yang dikatalisi oleh kompleks
ribonukleotida reduktase (Gambar 5), membentuk deoksiribonukleosida difosfat (dNDP).
Kompleks enzim ini aktif hanya jika sel sedang aktif mensintesis DNA. Reduksi memerlukan
tioredoksin, tioredoksin reduktase, dan NADPH. Reduktan yang terbentuk yaitu tioredoksin
tereduksi, dihasilkan oleh NADPH : tioreduksin reduktase (Gambar 5). Reduksi
ribonukleosida difosfat (NDP) menjadi deoksiribonukleosida difosfat (dNDP) berada di
bawah kontrol regulatorik yang rumit agar tercapai produksi deoksiribonukleotida yang
seimbang untuk sintesis DNA (Gambar 6).
Manusia mengubah adenosin dan guanosin menjadi asam urat (Gambar 8). Adenosin mula-
mula diubah menjadi inosin oleh adenosin deaminase. Selain pada primata tingkat tinggi,
uratase (uricase) mengubah asam urat menjadi alantoin, suatu produk yang larut air pada
mamalia. Namun karena manusia tidak memiliki uratase, produk akhir metabolisme purin
adalah asam urat.
Berbagai defek genetik pada PRPP sintetase (reaksi 1, Gambar 2) bermanifestasi secara klinis
sebagai gout (pirai). Masing-masing defek-misalnya peningkatan Vmax, peningkatan afinitas
terhadap ribosa 5 fosfat, atau resistensi teradap inhibisi umpan balik-menyebabkan produksi
dan ekskresi berlebihan berbagai katabolit purin. Ketika kadar asam urat serum melebihi
batas kelarutannya, terjadilah kristalisasi natrium urat di jaringan lunak dan sendi sehingga
menimbulkan reaksi inflamasi, artritis gout. Namun, sebagian besar kasus gout
mencerminkan gangguan pengaturan asam urat di ginjal.
top related