1

METABOLISME NUKLEOTIDA

PURIN dan PIRIMIDIN

OLEH :

DR. WIDODO S., MKes

22

PENDAHULUAN : ■ NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN adalah SENYAWA HETEROSIKLIS YANG SANGAT PENTING DALAM TUBUH. ■ NUKLEOTIDA dan NUKLEOSIDA MERUPAKAN DERI -

VAT DARI BASA PURIN dan PIRIMIDIN :

SEBAGAI UNSUR PEMBANGUN UNTUK ASAM NUKLEAT

( DNA, RNA ) dan JUGA BERFUNGSI DALAM MELAKSANA

KAN REAKSI ESENSIAL DALAM METABOLISME.

■ FUNGSI BIOKIMIAWI :

-. REAKSI PEMINDAHAN FOSFAT PADA ATP dan TRIFOSFAT

LAINNYA ( UDP-GLUKOSA, UDP-GALAKTOSA )

-. SEBAGAI KOENZIM : NAD, FAD, dsb

-. BERBAGAI SENYAWA ANALOGNYA DIBUAT SECARA

SINTETIK UNTUK TERAPI

STRUKTUR PURIN dan PIRIMIDIN :

N

N

N N N

PURIN PIRIMIDIN

1

2

6

3

5

4

7

9

8

1

3

2

4

5

6

CONTOH Basa PURIN : -ADENIN - XANTIN

-GUANIN - HIPOXANTIN

CONTOH Basa PIRIMIDIN : -SITOSIN - TIMIN

-URASIL

BASA PURIN YANG LAIN :

-. KAFEIN ( 1,3,7-trimetil xantin )

-. TEOBROMIN ( 3,7-dimetil xantin )

-. TEOFILIN ( 1,3-dimetil xantin )

-. DIMETILAMINADENIN

-. 7-METILGUANIN

BASA PIRIMIDIN YANG LAIN :

-. 5-METILSITOSIN

-. 5-HIDROKSIMETILSITOSIN

N U K L E O S I D A :* BASA PURIN / PIRIMIDIN

* GULA PENTOSA

(RIBOSA / DEOKSI RIBOSA)

IKATAN β-N-GLIKO-SIDA pada N9 / N1

ADENOSIN = ADENIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N9

GUANOSIN = GUANIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N9

SITIDIN = SITOSIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N1

URIDIN = URASIL + D-RIBOSA, dg ikataan pada N1

+

NH2 N

N

N

N 9

C C H H

C C

O

H H

OH OH

HOH2C- 51 11

ADENOSIN

RIBONUKLEOSIDA

N N 9

1N

O N

H2N

OHO

OH OH

51 1 1

GUANOSIN

OH OH

HO

NH2

N

N 1

O

O

11SITIDIN

O

HN

O

OHO

OH OH

N 9

11

URIDIN

NUKLEOTIDA : ( NUKLEOSIDA TERFOSFORILASI )

□ ADENOSIN MONO FOSFAT = AMP = AS. ADENILAT

= ADENIN + RIBOSA + FOSFAT

□ TIMIDIN MONO FOSFAT = TMP = AS. TIMIDILAT

= TIMIN + 2-DEOKSIRIBOSA + FOSFAT

□ URIDIN MONO FOSFAT = UMP = AS. URIDILAT

= URASIL + RIBOSA + FOSFAT

NUKLEOSIDA + gugus FOSFAT

NH2

N

N N 9

N

OO O

P

O OOH OH

N N 9

N

N

NH2

O

OH H

O O

P

O O

A M P

( Asam adenilat )

d A M P ( Asam 2’deoksi- adenilat )

5’ 1’ 5’ 1’

O

O

N 1

HN

O O

P

O O

O

OH OH

U M P ( Asam Uridilat )

O

O

HN CH3

N 1O

OH H

O O

P

O O

T M P ( Asam Timidilat )

1’ 5’ 5’ 1’

N N 9

CH2

O

HO – P – O – P– O – P

O O O

0 O O

HO OH

N

N

NH2

Adenosin 5’-monofosfat ( AMP )

Adenosin 5’-difosfat ( ADP )

Adenosin 5’-trifosfat ( ATP )

ADENOSIN

RIBOSA

1’O

BASA

NUKLEOSIDA

( BASA + RIBOSA / DEOKSIRIBOSA )

NUKLEOTIDA

( BASA + RIBOSA / DEOKSIRIBOSA +

FOSFAT )

ADENIN

A

ADENOSIN

A

AMP, ADP, ATP

GUANIN

G

GUANOSIN

GGMP, GDP. GTP

SITOSIN

C

SITIDIN

C

CMP, CDP, CTP

URASIL

U

URIDIN

U

UMP. UDP, UTP

TIMIN

T

TIMIDIN

T

TMP, TDP, TTP

POLINUKLEOTIDA = ASAM NUKLEAT

☻ MERUPAKAN GABUNGAN / RANGKAIAN dari BANYAK NUKLEOTIDA, YANG SATU SAMA LAIN DIHUBUNGKAN DENGAN IKATAN DIESTER FOSFAT POLIMER NUKLEOTIDA

☻ ASAM ORGANIK YANG ADA DIDALAM INTI SEL / NUKLEUS , BERGABUNG DENGAN PROTEIN NUKLEOPROETEIN.

☻ MACAMNYA : -. DNA = ASAM DEOKSI RIBO NUKLEAT

-. RNA = ASAM RIBO NUKLEAT

-. C1 DARI GUGUS GULA BERIKATAN DENGAN N9 / N1

DARI BASA PURIN atau PIRIMIDIN

-. IKATAN NUKLEOTIDA SATU SAMA LAIN BERHU –

BUNGAN melalui IKATAN DIESTER FOSFAT ANTA-

RA C3 DARI GUGUS GULA PERTAMA dengan C5 dari

GUGUS GULA BERIKUTNYA.

O

O=P-O-CH2

O

O

C C

C C

O O=P-O-CH2 OH

O

C C

C C

O O=P-O-CH2 OH

O

C C

C C

O O=P-O-CH2 OH

A

C

G

T

DNA

METABOLISME

NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN :

* KONSUMSI NUKLEOTIDA KEBANYAKAN BERUPA

NUKLEOPROTEIN.

* MANUSIA MAMPU MENSINTESIS NUKLEOTIDA SECA

RA DE NOVO DARI SENYAWA AMFIBOLIK.

PENCERNAAN NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN :

■ NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN DIPECAH

OLEH ENZIM-ENZIM DALAM Tr. DIGESTIVUS.

■ HASIL AKHIRNYA :

-. ASAM URAT

-. CO2, NH3 dan ASAM β- ISOBUTIRAT

NUKLEOPROTEIN dari MAKANAN

POLINUKLEOTIDA = ASAM NUKLEAT + PROTEIN

( MONO ) NUKLEOTIDA

NUKLEOSIDA + FOSFAT

PURIN dan PIRIMIDIN + PENTOSA

( RIBOSA / DEOKSIRIBOSA )

ASAM URAT CO2 + NH3 + ASAM-β-ISOBUTIRAT

ENZIM PROTYEOLITIK & DNAase & RNAase

POLINUKLEOTIDASE

NUKLEOTIDASE & FOSFATASE

NUKLEOSIDASE

BIOSINTESIS PURIN :

SUMBER ATOM-ATOM PURIN :

C

C C

C C

N

N

C

N

CO2 PERNAPASAN

GLISIN

N5N10METE-NIL TETRA-HIDRO FOLAT

Amida dari GLUTAMIN

ASPARTAT

N10-FORMIL- TETRA-HIDRO- FOLAT

REAKSI SINTESIS PURIN :

1. PEMBENTUKAN FOSFORIBOSIL PIRO FOSFAT = PRPP ATP AMP

RIBOSA-5-P 5-FOSFORIBOSIL-1-PIRO FOSFAT

( PRPP )PRPP - SINTASE

PRPP JUGA PRAZAT UNTUK PIRIMIDIN, NAD dan NADP

2. PEMBENTUKAN 5-FOSFO- β –RIBOSILAMIN :

6

7

1 5 8

2 4 9

3

PRPP 5-FOSFO- β -RIBOSIL AMIN

GLUTAMIN GLUTAMAT

H20 PPi

PRPP-GLUTAMIN AMIDO TRANSFERASE

ATP AMP

3. 5-FOSFO- β -RIBOSIL AMIN + GLISIN GLISIN AMIDA

RIBOSIL-5-FOSFAT ( GAR )

GAR-SINTASE

4. GLISIN AMIDA RIBO-

SIL-5-FOSFAT (GAR)

FORMIL GLISIN AMI-DA RIBOSIL FOSFAT ( FGAR )

Metenil-tetra hidro folat Tetra hidro folat

GAR FORMIL TRANS-FERASE

5. FORMIL GLISIN AMIDA

RIBOSIL FOSFAT (FGAR)

FORMIL GLISIN AMI DIN RIBOSIL FOSFAT

GLUTAMINGLUTAMAT

ATP ADP

6. FORMIL GLISIN AMIDIN

RIBOSIL FOSFAT

AMINO IMIDAZOL RI-BOSIL-5-FOSFAT

ATP ADP

H2O

7. AMINO IMIDAZOL RIBO-

SIL -5-FOSFAT

AMINO IMIDAZOL KARBOK-SIAMIDA RIBOSIL-5 P

CO2

8. AMINO IMIDAZOL KARBOK-

SIAMIDA RIBOSIL-5 P

AMINO IMIDAZOL SUK- SINIL KARBOKSI RIBO- SIL-5-P

H2O

ASPARTAT

9. AMINO IMIDAZOL SUKSI-

NIL KARBOKSI RIBOSIL-5-P

AMINO IMIDAZOL KARBOK SIAMIDA RIBOSIL-5-P

FUMARAT

10. AMINO IMIDAZOL KARBOK

SIAMIDA RIBOSIL-5-P

FORMIMIDO IMIDA-ZOL ARBOKSIAMI- DA RIBOSIL-5-P

N10Formil tetra hidro folat

Tetra hidro folat

11. FORMIMIDO IMIDAZOL

KARBOKSIAMIDA RIBOSIL-5-P

INOSIN MONO FOSFAT ( IMP )

SELANJUTNYA IMP DIUBAH MENJADI AMP dan GMP

I M P ADENILO SUKSINAT

( AMPS )

A M P (ADENOSIN MONO

PHOSPHAT )

AMPS-SINTASE

ADENILO SUKSINASE

NAD+

NADH + H+

H2O

IMP-DEHIDROGENASE

XANTOSIN MONO FOSFAT

( X M P )

GUANOSIN MONO PHOSPHAT ( G M P )

GLUTAMINGLUTAMAT

ATP

SENYAWA / OBAT YANG DAPAT MENGHAMBAT SINTESIS PURIN : . ANTI FOLAT REAKSI 4 ( TETRA HIDRO FOLAT )

. AZASERIN REAKSI 5

. DIAZANORLEUSIN REAKSI 2

. 6-MERKAPTOPURIN REAKSI 13 & 14

. ASAM MIKOFENOLAT REAKSI 14

KATABOLISME PURIN :HASIL AKHIR KATABOLISME PURIN ADALAH ASAM URAT.

± 99 % ASAM URAT MERUPAKAN HASIL PEMECAHAN OLEH

ENZIM NUKLEOSIDA PURIN FOSFORILASE .

REAKSINYA :

ADENOSIN GUANOSIN

INOSIN GUANIN

HIPOXANTIN XANTIN

ASAM URAT ( SUKAR LARUT )

ADENOSIN DEAMINASE

PURIN -NUKLEOSIDA -FOSFORILASE

PURIN NUKLEOSIDA OKSIDASE

GUANASE

XANTIN OKSIDASEXANTIN -OKSIDASE

BIOSINTESIS PIRIMIDIN :PADA BIOSINTESIS PURIN dan PIRIMIDIN TERDAPAT BEBERAPA PRECURSOR YANG SAMA, YAITU PRPP, GLUTAMIN,CO2 & ASPARTATREAKSINYA :

1. CO2 + GLUTAMIN + ATP KARBAMOIL-PKARBAMOIL-P SINTASE II

2. KARBAMOIL-P + ASPARTAT KARBAMOIL-ASPARTATASPARTAT TRANSKARBAMOILASE

3. KARBAMOIL-ASPARTAT AS. DEHIDRO OROTAT

( DHOA )

DEHIDRO OROTASE

4. AS. DEHIDRO OROTAT + NAD+ ASAM OROTATDEHIDROGENASE

5. ASAM OROTAT + PRPP OROTIDIN MONOFOSFAT

( OMP )

OROTAT FOSFO RIBOSIL TRANSFERASE

6. OROTIDIN MONOFOSFAT URIDIN MONOFOSFAT ( UMP )CO2

OROTODILAT DEKARBOKSILASE

7. UMP UDP UTP CTP

ATP ADP ATP ADP GLUTAMIN

CTP SINTASE

dUDP dUMP T M P

NADPH + H+

NADP+

H2O Pi Metilen H4folat Folat

TIMIDILAT SINTASE

REDUKTASE

KATABOLISME PIRIMIDIN :HASIL AKHIRNYA adalah CO2, NH3 dan ASAM β- AMINO BUTIRAT, YANG MUDAH LARUT.

SITOSIN TIMIN

URASIL DIHIDROTIMIN

DIHIDROURASIL β-URIDOISOBUTIRAT

ASAM UREIDOPROPIONAT

CO2 + NH3

β- AMINO BUTIRAT

H2OALANIN

H2O

NH3

NADPH + H+

NADP+

KELAINAN METABOLISME PURIN :

KATABOLISME NUKLEOSIDA PURIN ( ADENOSIN dan GUANOSIN ) PRODUK AKHIRNYA : ASAM URAT URINE

ASAM URAT : ASAM LEMAH & SUKAR LARUT dalam AIR; DALAM CAIR- AN TUBUH DAPAT BERUPA GARAM ( Na URAT ).

GARAM Na URAT BERSIFAT LEBIH LARUT DARI PADA ASAM URAT, YANG JUGA DIBUANG MELALUI URINE.

KRISTALISASI GARAM Na URAT DAPAT TERJADI DI :

-. GINJAL BATU

-. JARINGAN LUNAK & PERSENDIAN ENDAPAN

TOFUS INFLAMASI AKUT / KRONIS :

ARTHRITIS GOUT AKUT dan ARTHRITIS GOUT KRONIS.

SELAIN PENYAKIT GOUT, JUGA TERDAPAT KELAINAN LAIN dari METABOLISME PURIN : LIHAT TABEL

HIPERURISEMIA = KADAR ASAM URAT SERUM MELEBIHI BATAS NORMAL.

TABEL : KELAINAN BAWAAN PADA METABOLISME PURIN.

KELAINAN KLINIS

ENZIM YANG

CACAT

KARAKTERISTIK KELAINAN KLINIS

POLA PE-WARISAN

GOUT PRPP SINTASE OVER PRODUKSI & OVER SEKRESI PURIN

RESESIF - TERKAIT X

GOUT PRPP SINTASE OVER PRODUKSI & OVER SEKRESI PURIN

RESESIF - TERKAIT X

GOUT PRPP SINTASE OVER PRODUKSI & OVER SEKRESI PURIN

KEMUNGKIN-AN RSESIF X

GOUT PRPP SINTASE OVER PRODUKSI & OVER SEKRESI PURIN

RESESIF - TERKAIT X

SINDROM LESCH -NYHAN

HGPRT-ASE OVER PRODUKSI & OVER SEKRESI PURIN ; SELF MUTA-TION

RESESIF - TERKAIT X

DEFISINSI IMUN ADENOSIN DE-AMINASE

IMUNO DOFISIENSI KOMBI-NASI ( SEL T & B )

RESESIF - AUTOSOMAL

NEFROLITIASIS ADENIN FOSFO RIBOSILTRANSF

NEFROLITIASIS 2,8-DEHI – DROKSI ADENIN

RESESIF - AUTOSOMAL

XANTINURIA XANTIN OKSI-DASE

NEFROLITIASIS XANTIN, HIPOXANTIN

RESESIF - AUTOSOMAL

KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN :

▪ HASIL METABOLISME PIRIMIDIN BERSIFAT SANGAT LARUT DALAM AIR

▪ OVER PRODUKSI KATABOLIT PIRIMIDIN JARANG MENIMBULKAN

KELAINAN KLINIS

ASIDURIA ASAM OROTAT TIPE I :

-. DIFISAIENSI OROTAT FOSFORIBOSILTRANSFERASE

dan atau OROTIDILAT DEKARBOKSILASE

ASIDURIA ASAM OROTAT TIPE II :

-. DEFISIENSI OROTIDILAT DEKARBOKSILASE

-. LEBIH RINGAN DIBANDING DENGAN TIPE I

-. DAPAT DIATASI DENGAN PEMBERIAN URIDIN ORAL

NUKLEOTIDA ALAMIAH :

NUKLEOTIDA BEBAS YANG TIDAK TERIKAT DENGAN ASAM NUKLEAT; BANYAK TERDAPAT DIJARINGAN TUBUH, a.l. :

DERIVAT ADENOSIN :

=. ADP = ADENOSIN DIFOSFAT

=. ATP = ADENOSIN TRIFOSFAT

=. c AMP = 31-51–ADENOSIN MONOFOSFAT

ATP cAMP AMP

ADENILAT SIKLLASE FOSFO DIESTERASE

=. S-ADENOSIN METIONIN SEBAGAI DONOR METIL

DERIVAT GUANIN : GDP. GTP, GMP.

DERIVAT URASIL : -. URIDIN DIFOSFOGLUKOSA ( UDP-GLUKOSA )

-. URIDIN DIFOSFOGLUKORONAT ( UDP-GLUKORONAT

-. UTPDERIVAT VITAMIN :. FLAVIN DINUKLEOTIDA = FAD

. NIKOTINAMID ADENIN DINUKLEOTIDA = NAD

. NIKOTINAMID ADENIN DINUKLEOTIDA FOSFAT = NAD

DERIVAT SINTETIK :

* 5-YODO-2’-DEOKSI URIDIN

* 5-FLUORO MURASIL

* 6-MERKAPTO PURIN

* 6-TIOGUANIN

* AZAURIDIN

* AZAGUANIN

* 4- HIDROKSI PIRAZOL PIRIMIDIN

( ALOPURINOL )

SH

NN

NNH

6-MERKAPTOPURIN 6- TIOGUANIN 8-AZAGUANIN

SH

NN

NNH

H2N

O

N

H2N NNH

N

N

O

HN

O

F

NH

5-FLUOROURASIL

OH

N

N

N

NH

ALLOPURINOL

&