Metabolisme Purin Pirimidin

By :

Elni Sumarni, S.Si

SEKOLAH TINGGI ILMU KESEHATAN KOTA SUKABUMI

Program Study S1 Keperawatan

https://stikeskotasukabumi.wordpress.com

Purin

Pirimidin

Nukleosida

Nukleotida ?

PENDAHULUAN

Nukleotida purin dan pirimidin merupakan senyawa kecil mengandung nitrogen yang berperan sangat penting pada peranan biologi

Basa purin dan pirimidin terdapat pada nukleotida DNA atauRNA dan pada koenzim (NAD, NADP, ATP)

Non-esensial Mammalia dikatakan PROTOTROPHIC

untuk basa purin dan pirimidin karena dapat mensintesa basa purin dan pirimidin dan nukleotidanya, tidak tergantung dari sumber luar dan absorbsi bahan-bahan nukleotida

sintesa de novo (senyawa amfibolik)

Pada manusia pada umumnya asam nukleat yang kita makan akan diubah jadi asam urat tanpa diikatkan lebih dulu pada asam nukleat dalam tubuh, berarti basa purin dan pirimidin dalam makanan tidak bertindak sebagai prazat/precursor langsung dari asam nukleat dari jaringan

Fungsi Biokimia

Pemindahan fosfat ATP dan nuleosida trifosfat lain yang mengerakan reaksi endergenik

Merupakan komponen pembentukan koenzim : NAD+, FAD, CoA

Sebagai intermediat berenergi tinggi- UDP-glukosa----glikogen- CDP-asilgliserol---fosfogliserin

Fungsi regulasi.- cAMP melaksanakan fungsi messenger kedua- ADP mengatur kecepatan alosterik

Sebagai prekusor monomer asam nukleat RNA dan DNA

Kemotrafi kanker

Purin

Adenine = 6-amino purine

Guanine = 2-amino-6-oxy purine

Hypoxanthine = 6-oxy purine

Xanthine = 2,6-dioxy purine

Pirimidin

Uracil = 2,4-dioxy pyrimidine

Thymine = 2,4-dioxy-5-methyl pyrimidine

Cytosine = 2-oxy-4-amino pyrimidine

Orotic acid = 2,4-dioxy-6-carboxy pyrimidine

Nucleoside

Adenosine

Guanosine

Inosine - the base in inosine is hypoxanthine

Uridine

Thymidine

Cytidine

Nucleotide

AMP = adenosine monophosphate = adenylic acid

CDP = cytidine diphosphate

dGTP = deoxy guanosine triphosphate

dTTP = deoxy thymidine triphosphate (more commonly designated TTP)

cAMP = 3'-5' cyclic adenosine monophosphate

Polinucleotide

Nucleotide-nucleotide di gabungkan oleh ikatan 3'-5' phosphodiester

Biosintesis Purin de novo

1. pengalihan pirofosfat dari ATP kepada atom C-1 D-ribosa-5-fosfat membentuk 5-fosforibosil-1-pirofosfat (PRPP), yang merupakan zat antara.

De Novo Synthesis of Purine Nucleotides

2. konversi PRPP dan glutamine menjadi 5-fosfo-β-D-ribosilamin, meliputi pergeseran pirofosfat oleh nitrogen amida glutamine. Peristiwa ini membentuk ikatan N-glikosidat pada nukleotida akhir.

3 kondensasi glisin dengan 5-fosfo-β-D-ribosilamin untuk membentuk glisinamida ribosil-5-fosfat. Menambah 3 atom menjadi atom C-4, C-5 dan N-7.

4. pengalihan gugus formil kepada senyawa glisinamida ribosil-5-fosfat, membentuk formilglisinamida ribosil-5-fosfat. Menambah C-8 pada basa purin

5. amidasi senyawa formilglisnamida ribosil-5-fosfat oleh nitrogen amida glutamine sekunder membentuk formil glisinamida ribosil-5-fosfat. Dan menambahkan N-3 pada cincin purin.

6. penghilangan air disertai dengan penutupan cincin imidazol membentuk aminoimidazol ribosil-5-fosfat.

7. penambahan CO2 kepada senyawa aminoimidazol ribosil-5-fosfat membentuk aminoimidazol karboksilat ribosil-5-fosfat. Atom C ditambahkan menjadi C-6 purin.

8. kondensasi aspartat dengan senyawa aminoimidazol karboksilat ribosil-5-fosfat membentuk aminoimidazol suksinil karboksamida ribosil-5-fosfat. Menambah N-1 cincin purin

9. gugus suksinil pada senyawa aminoimidazol suksinil karboksamida ribosil-5-fosfat lepas sebagai fumarat membentuk, aminoimidazol karboksamida ribosil-5-fosfat.

10 formilasi aminoimidazol karboksamida ribosil-5-fosfat oleh N10-formil THF membentuk aminoimidazol karboksamida ribosil-5-fosfat. Penambahan C-2 inti purin.

11 penutupan cincin pada aminoimidazol karboksamida ribosil-5-fosfat membentuk nukleotida purin pertama yaitu asam inosinat (inosin monofosfat/IMP).

De Novo Synthesis of Purine Nucleotides

Konversi IMP menjadi AMP dan GMP

12. Penambahan aspartat pada IMP akan membentuk senyawa adenilosuksinat

13. Pelepasan fumarat membentuk adenosin 5’-monofosfat (AMP) dikatalis oleh adenilosuksinase

14. Oksidasi IMP oleh NAD+ dikatalis oleh IMP dehidrogenase mementuk senyawa xantosin monofosfat (XMP)

15. Transamidasi gugus 6-okso pada XMP oleh nitrogen amida senyawa glutamin menghasilkan GMP

De Novo Synthesis of Purine Nucleotides

Kontrol sintesis nukleotida purin

Biosintesis NukleotidaPirimidin

Biosintesis de novo pirimidin dan purin melibatkan beberapa prekusor bersama yaitu, PRPP, glutamine, CO2, aspartat dan derivate THF.

1. sintesis cincin pirimidin dimulai dengan pembentukan karbamoil fosfat dari glutamine, ATP dan CO2 katalis oleh karbamoil fosfat sintetase dalam sitosol.

2. kondensasi karbamoil fosfat dengan aspartat membentuk karbamoil aspartat.

3. penutupan cincin lewat hilangnya air dengan katalis hidrooratase membentuk karbamoil aspartat.

4. pemisahan hydrogen dar C-4 dan C-5 oleh NAD+ memasukan ikatan rangkap dengan membentuk asam oratot.

5. penambahan bagian ribosa fosfat yang berasal dari PRPP membentuk ikatan N-glikosidat orotidin monofosfat (OMP).

De Novo Synthesis of Pyrimidine Nucleotides

6. dekarboksilasi orotidin membentuk uritidin difosfat (UMP), yaitu ribonukleotida pertama pirimidin yang asli.

7. dan 8 pengalihan fosfat dari ATP menghasikan UTP dan UDP dan sejumlah reaksi yang analog dengan reaksi untuk fosforilasi monofosfat nukleosida purin.

9. UTP mengalami amilasi oleh menjadi CTP oleh glutamine dan ATP

10. reduksi ribonukleotida difosfat (NDP)menjadi dNDP.11 dUMP dapat menerima fosfat dari ATP membentuk dUTP.12. metilasi dUMP pada C-5 oleh N5, N10 –metilen THF dikatalis

oleh timidilat sintetase menghasilkan timidin monofosfat (TMP).

De Novo Synthesis of Pyrimidine Nucleotides

Katabolisme Purin

- Degradasi purin pada organisme tingkat tingggi berkaitan dengan pembentukan asam urat.

- Produk metabolisme purin bermacan-macam tergantung organismenya.

- primate,burung, reptile----asam urat

- mamlia ----- allantoin. Organisme ini memiliki enzim uricase yang dapat mengubah asam urat menjadi menjadi allantoin

Katabolisme purin

Katabolisme Purin

Hasil akhir katabolisme purin pada manusia adalah asam urat

99% asam urat manusia didapat dari substrat oleh nukleosida purin fosforilase (komponen penting pada purin salvage pathway)

Guanin&hipoxantin guanase xantin oksidase asam uratXantin oksidase:

- sangat aktif pada hati, usus halus, ginjal

- menghambat pembentukan asam urat

- pegang peranan penting pada keadaan hiperurikemia dan gout

Pada orang normal (dalam jumlah kecil): asam urat (berasal dari metabolisme asam nukleat oleh flora bakteri dalam usus) diabsorbsi dan langsung diekskresi

Pada golongan primata rendah: terdapat enzim urikase yang merubah asam urat menjadi allantoin yang sangat mudah larut dalam air

Pada amfibi, burung dan reptil tidak mempunyai urikase sehingga mereka mengekskresikannya dalam bentuk asam urat dan guanin

18-20 % dari asam urat yang hilang tidak diekskresi dalam urine akan dipecah jadi CO2 dan amonia diekskresi dalam empedu untuk masuk dalam usus dan dipecah oleh flora usus

Pada manusia pemecahan asam urat menjadi CO2 + NH3 tidak tergantung dari flora usus

Na urat pada manusia akan difiltrasi oleh glomerulus dan direabsorbsi dan sebagian disekresikan pada tubulus proximal loop dari Henle dan direabsorbsi lagi oleh tubulus distalis

Total ekskresi asam urat manusia dalam 24 jam = 400-600 mg

Aspirin (dosis tinggi): menghambat ekskresi dan reabsorbsi asam urat

Purine Catabolism

Purine Catabolism

Katabolisme Pirimidin

. Basa pirimidin didegradasi akan menghasilkan produk akhir NH3, CO2 propionat dan asam suksinat.

Pembebasan CO2 dari atom C 2 inti pirimidin merupakan jalur utama pada proses katabolisme urasil, sitosin dan timin, produknya adalah β-alanin dan β-isobutirat.

Terutama terjadi di hati dengan hasil akhirnya berupa zat-zat yang mudah larut dalam air (katabolisme purin sukar larut)

Hasil akhirnya berupa beta alanin (dari sitosin dan urasil) dan amino isobutirat (dari timin)

BAIB merupakan hasil akhir dari katabolisme timin pada manusia dan hewan

Ekskresi BAIB meningkat pada:

- leukemia menggambarkan adanya destruksi

- radiasi sinar X dari sel dan DNA

- pada orang normal (25%) dari orangorang keturunan Jepang dan Cina

BAIB bisa diubah menjadi metilmalonat semialdehida asam propionat suksinat

Untuk pseudouridin yang terdapat dalam tRNA, tidak ada mekanisme hidrolisa atau fosforilasi untuk nukleosida ini menjadi basa pirimidinnya, urasil sehingga pseudouridin diekskresikan sebagai pseudouridin dalam urine manusia

Katabolisme pirimidin

Senyawa analog purin pirimidin disintesis secara kimiawi digunakan dalam kemotrapi penyekit kanker, AIDS, sitem imun

Alopurinol --- hiperirisemia dan goutAzatioprin --- menekan respon imun saat

trasplantasi organ5-fluorourasil,5-iodo-2-deoksiuridin,6-tioguanin,

6-merkaptopurin, 6-azauridin dan arabinosilsitosin --- menghambat pertumbuhan sel kanker atau virus.

Chemotherapeutic Agents

HIV and antibiotics

Asam urat dibentuk dari metabolisme purin

Asam urat diekskresi melalui ginjalJika produksi purin meningkat atau

ekskresi menurun → penumpukan asam urat dalam darah → penyakit Gout

Asam urat

Gout

Gout adalah penyakit di mana terjadi penumpukan asam urat dalam tubuh secara berlebihan, baik akibat produksi yang meningkat, atau pembuangan melalui ginjal yang menurun, atau akibat peningkatan asupan makanan kaya purin.

Gout terjadi ketika cairan tubuh sangat jenuh akan asam urat karena kadarnya yang tinggi.

Gout ditandai dengan:Serangan berulang dari arthritis (peradangan sendi) yang akutkadang-kadang disertai pembentukan kristal natrium urat besar yang dinamakan tophusDeformitas (kerusakan) sendi secara kronis, dan Cedera pada ginjal.Hiperuricemia (kadar asam urat dalam darah lebih dari 7,5 mg/dL)

hiperurikemia

Keadaan hiperurikemia dapat dibagi 2:

1. Ekskresi urat yang terganggu

gangguan pada ginjal menyebabkan peningkatan serum urat walaupun produksinya normal

2. Ekskresi yang berlebihan dari asam urat

karena overproduksi:

a. sekunder karena penyakit lain, misal:

keganasan, psoriasis

b. gangguan enzim

Lesch-Nyhan syndrome

- Gangguan pada PP ribose P sintetase dan HGPRT

- Penyakit X linked resesif

- Ditandai cerebral palsy, choreoathetosis, spastis dan over produksi hiperurikemia dan self mutilaton

- Ibu penderita pada umumnya heterozygote terhadap defisiensi HGPRT dan menunjukkan adanya hiperurikemia yang over produksi tanpa disertai gangguan neurologis

- Pada penderita dengan defisiensi HGPRT sering disertai

peningkatan PP ribose P dalam sel karena gangguan pada salvage pathway

KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN

Hasil akhir katabolisme pirimidin: CO2, ammonia, beta alanin dan propionat

pada umumnya mudah larut dalam air (sehingga bila terdapat over produksi pirimidin maka jarang didapati kelainan-kelainan seperti halnya pada purin)

Hiperurikemia dengan overproduksi PP ribose P terjadi peningkatan ekskresi dari beta alanin

Defisiensi folat dan vitamin B12 terjadi defisiensi TMP