metabolisme purin pirimidin

23
2/16/2010 1 METABOLISME NUKLEOTIDA PURIN & PIRIMIDIN F.Y. WIDODO BAGIAN BIOKIMIA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA PENDAHULUAN Basa Purin & Pirimidin tdp dlm nukleotida DNA/RNA & Koenzim Purin: Adenin, Guanin, Hipoxantin, Xantin Pirimidin: Sitosin, Timin dan Urasil Prototrophic: dpt mensintesis Purin & Pirimidin As. Nukleat dlm makanan berbentuk Nukleoprotein dipecah enzim proteolitik protein + Asam Nukleat Selanjutnya oleh enzim Ribonuklease, Deoksiribonuklease & Polinukleotidase, asam nukleat dipecah menjadi Mononukleotida Nukleotida dihidrolisis oleh Nukleotidase & Fosfatase menjadi Nukleosida + asam sulfat Nukleosida Fosforilase usus basa Purin / Pirimidin Purin oksidasi ASAM URAT

Upload: bujank-satria

Post on 29-Jun-2015

2.387 views

Category:

Documents


27 download

TRANSCRIPT

Page 1: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

1

METABOLISME NUKLEOTIDA

PURIN & PIRIMIDINF.Y. WIDODO

BAGIAN BIOKIMIAFAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA

PENDAHULUAN

Basa Purin & Pirimidin tdp dlm nukleotida DNA/RNA & Koenzim Purin: Adenin, Guanin, Hipoxantin, Xantin

Pirimidin: Sitosin, Timin dan Urasil Prototrophic: dpt mensintesis Purin & Pirimidin As. Nukleat dlm makanan berbentuk Nukleoprotein dipecah

enzim proteolitik protein + Asam Nukleat Selanjutnya oleh enzim Ribonuklease, Deoksiribonuklease &

Polinukleotidase, asam nukleat dipecah menjadi Mononukleotida Nukleotida dihidrolisis oleh Nukleotidase & Fosfatase menjadi

Nukleosida + asam sulfat Nukleosida Fosforilase usus basa Purin / Pirimidin Purin oksidasi ASAM URAT

User
TextBox
STIKES YARSI DOSEN FAIZUL BAYANI, M.Pd
Page 2: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

2

Tata nama

Basa Ribonukleosida Ribonukelotida (5-MP)

Adenin Adenosin Adenosin monofosfat (AMP)

Guanin Guanosin Guanosin monofosfat (GMP)

Sitosin Sitidin Sitidin 5’-monofosfat (CMP)

Urasil Uridin Uridin 5’-monofosfat (UMP)

Deoksiribonukleosida Deoksiribonukleotida

Adenin Deoksiadenosin Deoksiadenosin 5’-MP (dAMP)

Guanin Deoksiguanosin Deoksiguanosin 5’-MP (dGMP)

Sitosin Deoksisitidin Deoksisitidin 5’-MP (dCMP)

Timin Timidin Timidin 5’-MP (TMP)

PENDAHULUANAsam nukleat (dimakan dalam bentuk nukleoprotein)

Enzim proteolitik --------------------- di ususAsam nukleat

Nuklease (DNAase & RNAase) ------ di getah pankreasNukleotida

Polinukleotidase = fosfoesterase---di ususMononukleotida

Nukleotidase & fosfataseNukleosida

Fosforilase ----------- ususBasa purin & pirimidin

Guanin Adenosin

Xantin Inosin, Hipoxantin

Asam urat

Absorbsi di usus

Ekskresi sebagai asam uratdi urine

Page 3: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

3

BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN

Page 4: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

4

Conversion of IMP to AMP and GMP

Pada manusia, biosintesis purin untuk memenuhi kebutuhan asam nukleat

Ureotelic: bahan akhir dari bahan nitrogen yang tidak berguna berupa ureum

Uricotelic:bahan akhir dari bahan nitrogen yang tidak berguna berupa asam urat (ekskresi melalui urine)

BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN

Page 5: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

5

Inhibitor: beberapa metabolit yang mirip glutamin (“antifolate drugs”):- Azaserin = reaksi 5- Diazanorleusin = reaksi 2- 6-merkapto purin = reaksi 13 & 14- Asam mikrofenolat = reaksi 14

Perubahan AMP & GMP menjadi nukleosida difosfat & trifosfat dikatalisis Nukleosida monofosfat kinase & Nukleosida difosfat kinaseUntuk adenilat, difosforilasi oleh Myokinase

ATP ADP ATP ADP

Nukleosida Nukleosida Nukleosidamonofosfat difosfat trifosfatKinase Kinase

BIOSINTESIS NUKLEOTIDA PURIN

Synthetic Pyrimidine and Purine analogs.

Page 6: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

6

Purin Salvage Pathway Konversi purin, ribonukleosida, deoxyribonukleosida menjadi

mononukleotida Memerlukan energi yang lebih rendah daripada sintesis de novo Fosforibosilasi purin bebas oleh PRPP membentuk purin 5'-mononukleotida

(Pu-RP).Pu + PR—PP PRP + PPi

Ada 2 mekanisme:1. Fosforibosilasi basa purin bebas dg enzim-enzim yg memerlukan

p-ribose-p sebagai donor ribosefosfat :a. Adenin fosforibosil transferase (APRT)

Memfosforibosilasi adenin menjadi AMPb. Hipoxantin-guanin fosforibosil transferase (HGPRT)

Memfosforibosilasi hipoxantin dan guanin menjadi IMP dan GMPProses fosforibosilasi dengan HGPRT lebih aktif daripada APRT

Page 7: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

7

Purin Salvage Pathway

2. Fosforilasi langsung ribonukleosida purin oleh ATPPurin + ATP ADP + Purin-p- Adenosin kinase : Adenosin AMP

Deoksiadenosin dAMP- Deoksisitidin kinase: Deoksisitidin dCMP

Deoksiadenosin dAMP2’-Deoksiguanosin dGMP

Jalur ini dilakukan di liver basa purin dipakai olehjaringan lain yang tdk bisa mensintesis purinOtak: PRPP amidotransferase Eritrosit & PMN Lekosit tdk bisa mensintesis 5-fosforibosilamin

Regulasi Biosintesis Purin1. Sintesis IMP perlu 6 mol ATP + glisin, glutamin, metenil H4folat &

aspartat. Kecepatan sintesis purin terutama ditentukan oleh konsentrasi PRPP. Konsentrasi PRPP ditentukan oleh kecepatan sintesisnya, pemakaian & degradasinya.Kecepatan sintesis PRPP tergantung:

a. Tersedianya ribose-5-fosfat (substrat)b. PRPP sintase : - konsentrasi fosfat

- ribonukleotida purin sebagai regulator alosterik

Pemakaian enzim ini terutama tergantung aktivitas “salvage pathway” untuk hipoxantin & guanin, juga sintesis de novo (sekunder)

2. PRPP glutamil amidotransferase (reaksi no. 2)dihambat oleh AMP & GMP secara kompetitif. Hambatan ini kurang penting.

Page 8: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

8

3. Reaksi (12) & (14) IMP AMP + GMPAMP menghambat adenilosuksinat sintetaseGMP menghambat IMP dehidrogenase

IMP Adenilosuksinat AMP (perlu GTP)

XMP GMP (perlu ATP)Regulasi menyilang untuk mencegah sintesis 1 macam nukleotida purin bila terjadi defisiensi dari nukleotida lain

Reduksi 2’-hidroksil nukleotida purin & pirimidin dikatalisis oleh kompleks ribonukelotida reduktase dNDPs. Enzim hanya aktif ketika sel aktif mensintesis DNA

Reduksi NDPs menjadi dNDPs merupakan kontrol keseimbangan produksi deoksiribonukleotida untuk sintesis DNA

GTP

ATP

Regulasi Biosintesis Purin

Skema pengontrolan kecepatan regulasi sintesa purin (de novo)

Page 9: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

9

Regulasi perubahan IMP menjadi AMP atau GMP

Regulasi Biosintesis Purin

Page 10: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

10

Regulasi Biosintesis Purin Untuk pembentukan IMP dibutuhkan 6 ikatan fosfat bertenaga

tinggi dan: glisin, glutamin, meteniltetrahidrofolat dan aspartat Regulator terpenting adalah konsentrasi PP ribose P dalam

sel Regulasi konsentrasi PP ribose P ini tergantung dari

perbandingan kecepatan sintesanya dan pemakaian/degradasinya

Kecepatan sintesanya tergantung:1. Adanya substrat, terutama ribose-5P sebab lebih sedikit

terdapat daripada ATP2. Aktivitas PP ribose P sintetase yang tergantung dari kadar

fosfat intrasel dan kadar ribonukleotida purin dan pirimidin yang dapat bertindak sebagai allosterik regulator

Kecepatan pemakaian/degradasi PP ribose P tergantung:• Pemakaiannya dalam “salvage pathway” yang dapat

mengfosforibosilasi hipoxantin dan guanin• Sintesa purin de novoPada laki-laki dengan defisiensi HGPRT yang menurun terdapat:

1. kadar PP ribose P dalam eritrosit yang meningkat2. cultured fibroblast yang meningkat

Enzim PP ribose P amidotransferase (reaksi 2) dapat dihambat oleh nukleotida purin (terutama AMP dan GMP secara feedback)

bersaing dengan adanya PP ribose P

Regulasi Biosintesis Purin

Page 11: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

11

Katabolisme PurinHasil akhir: asam uratGuanin & hipoxantin xantin asam urat

Hasil akhir katabolisme purin pada manusia adalah asam urat 99% asam urat manusia didapat dari substrat oleh nukleosida

purin fosforilase (komponen penting pada purin salvage pathway) Xantin oksidase:

- sangat aktif pada hati, usus halus, ginjal- menghambat pembentukan asam urat- pegang peranan penting pada keadaan hiperurikemia dan gout

Pada orang normal (dalam jumlah kecil): asam urat (berasal dari metabolisme asam nukleat oleh flora bakteri dalam usus) diabsorbsi dan langsung diekskresi

Pada golongan primata rendah: terdapat enzim urikase yang merubah asam urat menjadi allantoin yang sangat mudah larut dalam air

Katabolisme Purin

Page 12: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

12

Pada amfibi, burung dan reptil tidak mempunyai urikase sehingga mereka mengekskresikannya dalam bentuk asam urat dan guanin

18-20 % dari asam urat yang hilang tidak diekskresi dalam urine akan dipecah jadi CO2 dan amonia diekskresi dalam empedu untuk masuk dalam usus dan dipecah oleh flora usus

Pada manusia pemecahan asam urat menjadi CO2 + NH3 tidak tergantung dari flora usus

Na-urat pada manusia akan difiltrasi oleh glomerulus dan direabsorbsi dan sebagian disekresikan pada tubulus proximal loop dari Henle dan direabsorbsi lagi oleh tubulus distalis

Total ekskresi asam urat manusia dalam 24 jam = 400-600 mg Aspirin (dosis tinggi): menghambat ekskresi dan reabsorbsi asam

urat

Katabolisme Purin

BIOSINTESIS PIRIMIDIN MEMERLUKAN: PRPP, glutamin, CO2, aspartat,

H4folat Beda dg biosintesis purin: ribosefosfat disini diikat

pada akhir reaksi Enzim pd reaksi (4): dlm mitokondria, lainnya dlm

sitosol (12) H2Folat H4Folat oleh dihidrofolat reduktase dipakai lagi. Inhibitor: MTX (methotrexat)

Page 13: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

13

PIRIMIDIN SALVAGE PATHWAY

Mammalia tidak dapat mengubah basa pirimidin bebas menjadi nukleotidanya, tetapi mempunyai salvage pathway untuk mengubah nukleosida pirimidin, uridin, sitidin dan timidin menjadi nukleotida pirimidinnya

Enzim orotat fosforibosiltransferase dapat meng”salvage” asam orotat menjadi OMP, tetapi asam orotat tidak dianggap sebagai basa pirimidin murni

Enzim ini tidak dapat memakai basa pirimidin sebagai substratnya meskipun ia dapat mengubah allopurinol (4-hidroksipirazolo-pirimidin) menjadi nukleotida. Obat anti kanker 5-fluoro urasil dapat pula difosforibosilasikan oleh enzim tersebut di atas

Page 14: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

14

ATP ADP

URIDIN UMP

SITIDIN CMP

ATP ADP

TIMIDIN TMP

PIRIMIDIN SALVAGE PATHWAY

URIDIN-SITIDIN KINASE

TIMIDIN KINASE

Katabolisme PirimidinTerutama terjadi di hati dengan hasil

akhirnya berupa zat-zat yang mudah larut dalam air. Hasil akhir katabolisme purin sukar larut (as. urat, sodium urat)

Hasil akhir katabolisme berupa alanin (dari sitosin dan urasil) dan amino isobutirat (dari timin)

Page 15: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

15

Katabolisme Pirimidin

Ekskresi -aminoisobutirat meningkat pada leukemia dan radiasi sinar X, akibat peningkatan destruksi sel dan DNA nya.

Ekskresi -aminoisobutirat jugameningkat pada 25% orang normal dari etnis Cina dan Jepang

Untuk pseudouridin yang terdapat dalam tRNA, tidak ada mekanisme hidrolisa atau fosforilasi untuk nukleosida ini menjadi basa pirimidinnya (urasil), sehingga pseudouridin diekskresikan sebagai pseudouridin dalam urine manusia

Regulasi Biosintesis Pirimidin

Melalui 2 mekanisme:1. 2 enzim pertama diregulasi secara allosterik

(karbamoil fosfat sintetase dan aspartat transkarbamoilase)Karbamoil fosfat sintetase:

- dihambat oleh UTP dan nukleotida purin- diaktivasi oleh PP ribose P

Aspartat transkarbamoilase dpt dihambat oleh CTP2. 3 enzim pertama dan 2 enzim terakhir diregulasi

secara represi dan derepresi yang terkoordinasi

Page 16: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

16

Pada pemeriksaan isotop, kecepatan sintesis purin sejajar dengan sintesa pirimidin adanya kontrol untuk sintesa purin dan pirimidin

Enzim PP ribose P sintetase (untuk pembentukan nukleotida purin dan pirimidin) dapat dihambat secara feedback oleh nukleotida purin dan pirimidin

Enzim karbamoil sintetase dihambat secara feedback oleh nukleotida purin dan pirimidin dan diaktifkan oleh PP ribose P

Kesimpulan ada suatu regulasi menyilang (cross regulation) antara sintesa nukleotida purin dan pirimidin

Regulasi Biosintesis Pirimidin

Regulasi Biosintesis Pirimidin

Page 17: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

17

KELAINAN METABOLISME PURIN Hiperurikemia dan Gout Bentuk asam urat tergantung dari pH sekitarnya, pH pada

keadaan fisiologis didapatkan hanya asam urat dan garam monosodium dari urat

pH < 5,75 terutama terdapat dalam bentuk asam uratpH = 5,75 jumlah asam urat = Na uratpH > 5,75 terutama terdapat dalam bentuk Na urat

Miseible urate pool dari tubuh dapat digambarkan dari kadar Na urat dalam serum

Hiperurikemia: bila kadarnya melebihi jumlah kelarutan Na urat dalam serum, serum jenuh dengan urat dan kristal Na urat akan mengendap

Kelarutan Na urat dalam serum pada 37°C adalah 7 mg/dl

Endapan Na urat dapat bertumpuk di dalam atau sekitar sendi

Tophi: tumpukan asam urat pada sendi Penumpukan kristal Na urat pada jaringan meliputi

fagositosis dari kristal oleh lekosit polimorfonulear pada sendi dan dapat menyebabkan reaksi peradangan akut (acute gouty arthritis)

Page 18: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

18

Keradangan yang kronis pada sendi karena penumpukan tophi dapat menyebabkan kerusakan pada sendi

Dalam air kelarutan asam urat adalah 1/17 dari Na urat pH urine orang normal < 5,75 (pK asam urat) Bentuk

utama urat pada urine setelah proses di tubuli distalis dan collecting ducts dalam ginjal adalah asam urat (sangat tidak larut dalam air

Pengendapan asam urat dapat dicegah dengan membuat urine jadi alkalis sehingga asam urat yang terjadi lebih mudah larut

Kristal Na urat berbentuk jarum

Keadaan hiperurikemia dapat dibagi 2:1. Ekskresi urat yang terganggu:

Gangguan pada ginjal menyebabkan peningkatan serum urat walaupun produksinya normal

2. Ekskresi asam urat yg berlebihan karena overproduksi:a. Sekunder karena penyakit lain, misal: keganasan,

psoriasisb. Gangguan enzim:

- PPRP sintetase nukleotida purin - Defisiensi HGPRT PPRP sintesis de novo

nukleotida purin - Defisiensi glukosa 6P-ase katabolisme purin pembentukan asam urat

c. Sebab yang tidak diketahui

Page 19: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

19

Lesch-Nyhan syndrome

- HGPRT X linked resesif- cerebral palsy, choreoathetosis, spasticity- hiperurikemia (overproduksi) batu asam urat- self mutilation- Heterozygote defisiensi HGPRT sebagian

hiperurikemia saja tanpa disertai gangguan neurologis- sering disertai peningkatan PP ribose P dalam sel

karena gangguan pada salvage pathway

Von Gierke’s Disease

HMP shunt ribose 5P sehingga PPRP overproduksi purin hiperurikemia

Juga didapatkan defisiensi glukosa 6P-ase- Terdapat laktat asidosis kronis peningkatan nilai

ambang ginjal untuk sekresi asam urat penumpukan asam urat dalam tubuh

Page 20: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

20

Hipourikemia

Sekresi atau produksi Gangguan genetik atau penyakit liver berat

defisiensi xantin oksidase Ekskresi oksipurin, hipoxantin dan xantin bila sangat

berat dapat terjadi xantinuria dan pembentukan batu xantin

Pada defisiensi purin nukleosida fosforilase dapat disertai dengan hipourikemia sebab tidak dapat diproduksinya hipoxantin dan guanin dari inosin dan guanosin, sehingga nukleosida purin akan banyak diekskresikan dalam urine, yaitu: inosin, guanosin dan deoksiguanosin

Guanosin dan deoksiguanosin tidak mudah larut sehingga dapat terjadi batu ginjal

Penyakit immunodefisiensi yang berperanan pada defisiensi enzim metabolisme purin yaitu:a. defisiensi adenosin deaminase, dimana

sel limfosit T dan B sangat jarangb. defisiensi purin nukleosida fosforilase,

dimana limfosit T jarang tetapi sel Bnormal

Penyebab: autosomal resesif Defisiensi purin sangat jarang pada manusia, pada

umumnya karena defisiensi asam folat dan vitamin B12

Hipourikemia

Page 21: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

21

KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN

Hasil akhir katabolisme pirimidin: CO2, ammonia, beta alanin dan propionat mudah larut dalam air bila over produksi jarang didapati kelainan-kelainan

Hiperurikemia dengan overproduksi PPRP peningkatan nukleotida peningkatan ekskresi dari beta alanin

Defisiensi folat dan vitamin B12 defisiensi TMP

aminoisobutirat Aciduria- kelainan autosomal resesif- diturunkan, terutama pada orang-orangAsia dan tidak ada hubungannya dengan penyakit-penyakit lain

Hereditary orotic aciduria tipe I:

- tipe yang lebih sering def. orotat fosforibosil transferase & orotidilat dekarboksilase

- terjadi anemia megaloblastik, tdp kristal jingga dalam urine

tipe II: - krn defisiensi orotidilat dekarboksilase

Terapi:a. Allopurinol (4hidroksipirazolo pirimidin)

- purin analog menghambat xantin oksidase- menghambat fosforibosilasi asam orotat

b. 6-azauridin setelah diubah jadi 6 azauridilat- inhibitor kompetitif untuk OMP dekarboksilase

Page 22: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

22

Reye’s Syndrome:

Gangguan pada mitokondria hati Orotikasiduria sekunder karena ketidakmampuan

mitokondria memakai karbamoil fosfat (pada defisiensi ornitin trankarbamoilase) overproduksi asam orotat

Defisiensi ornitin transkarbamoilase (enzim dalam mitokondria hati untuk sintesa urea dan arginin):- terjadi peningkatan ekskresi dari asam orotat, urasil dan uridin

- karena blok enzim sehingga terjadi akumulasi enzim tersebut dalam mitokondria

- enzim ini dapat berdifusi keluar sitosol katalisa sintesis pirimidin

Leukemia dan limfoma:- katabolisme asam nukleat meningkat- ekskresi pseudouridin dalam urine

meningkat (zat ini mudah larut dalamair sehingga tidak menimbulkanmasalah)

Page 23: METABOLISME Purin Pirimidin

2/16/2010

23