bias dan confounding uji klinik

BIAS DAN CONFOUNDING UJI KLINIK

Hotlina Nainggolan

Jenis Error dalam Penelitian

Systematic Error

Kesalahan yang disebabkan peneliti dan/atau subjek

penelitian, disengaja atau tidak, yang menyebabkan

distorsi penaksiran parameter populasi sasaran

Random Error

Kesalahan yang disebabkan peran peluang, yang

mengakibatkan ketidaktepatan penaksiran parameter

populasi sasaran

Errors Affecting Validity

Consider:

Chance (Random Error)

Bias (Systematic Errors )

Selection bias

Information bias

Confounding (Imbalance in Other Factors)

Chance vs Bias

Chance disebabkan “random error” (kesalahan

random)

Chance mengarah pada ketidaktepatan hasil

Bias disebabkan oleh “systematic error”(kesalahan

sistematis)

Bias mengarah pada ketidakakuratan hasil

What is Bias?

Kesalahan sistematis yang mengakibatkan distorsi

penaksiran parameter sasaran berdasarkan

parameter sampel

Karakteristik Bias

Bias muncul pada desain dan pelaksanaan studi.

Terjadi ketika menggunakan kriteria yang berbeda

dalam prosedur seleksi subyek.

Besar dan arahnya seringkali tidak dapat

diperkirakan.

Bias bisa dievaluasi tetapi tidak bisa diperbaiki pada

tahap analisa.

Bias sekali terjadi tidak dapat dikendalikan

melainkan hanya dapat dicegah.

Type of Bias

Selection Bias sampel tidak representatif

Information/misclasification Bias kesalahan dalam

pengukuran paparan

Confounding Bias distorsi atau penyimpangan

hubungan antara paparan-penyakit oleh faktor lain

(confounder/perancu)

Source of Bias

1. Proses seleksi atau partisipasi subyek ( bias

seleksi)

2. Proses pengumpulan data ( bias informasi)

3. Tercampurnya efek pajanan utama dengan efek

faktor risiko eksternal lainnya ( kerancuan/

confounding)

Selection Bias

Jenis:

Bias Deteksi/Unmasking Bias

Bias Berkson (Admission bias)

Bias Non-responden

Bias Insidensi-Prevalensi Neyman

Bias Pekerja Sehat (Healthy worker bias)

Kesalahan sistematik dalam pemilihan subyek, di mana pemilihan

subyek menurut status penyakit dipengaruhi oleh status paparannnya

(studi kasus-kontrol), atau pemilihan subyek menurut status paparan

dipengaruhi oleh status penyakitnya (studi kohort retrospektif).

a. Bias Deteksi/Unmasking Bias

bias yg disebabkan perbedaan intensitas surveilans

dalam memilih kasus dan non-kasus sedemikian rupa

sehingga peneliti cenderung lebih mudah mendeteksi

kasus terpapar dan non-kasus tak terpapar

menyebabkan overestimasi

b. Bias Berkson (Admission bias)

bias yang disebabkan perbedaan probabilitas antara

kasus dan kontrol, dan perbedaan itu berhubungan

dengan status paparan

Jenis Bias Seleksi

Jenis Bias Seleksi

c. Bias Non-responden

bias yang disebabkan penolakan responden

untuk berpartisipasi, sehingga mempengaruhi tingkat

partisipasi kasus dan kontrol, atau terpapar dan tidak

terpapar

d. Bias Insidensi-Prevalensi Neyman

bias yang disebabkan penggunaan data prevalensi

sebagai pengganti insidensi

e. Bias Pekerja Sehat

bias yang terjadi akibat dari penggunaan para pekerja

sehat sebagai kelompok kasus atau kelompok terpapar

di satu pihak, atau penggunaan populasi umum sebagai

kelompok kontrol atau kelompok tidak terpapar di pihak

lain.

Avoiding Bias Selection

Once it’s in the study, you can’t fix it.1. Sedapat mungkin menggunakan data insiden2. Pada studi kasus kontrol, pilihlah kontrol dari populasi asal

yang aktual (actual base population) darimana kasus studitersebut muncul

3. Pada studi kasus kontrol yang tidak berbasis padapopulasi, dapat dipertimbangkan untuk menggunakan lebihdari 1 jenis populasi kontrol

4. Terapkan kriteria kelayakan yang sama untuk memilihsemua subyek studi..

5. Usahakan agar semua subyek potensial menjalaniprosedur diagnostik yang sama dan mendapat peluangdeteksi dan pelaporan kasus yang sama.

6. Minimalkan non-respons atau non-partisipasi dan loss to follow-up.

7. Kumpulkan sebanyak mungkin informasi tentang riwayatpajanan, termasuk waktu dan alasan perubahan status pajanan.

8. Upayakan agar penyakit didiagnosis tanpa pengaruh daripengetahuan tentang status pajanan (secara blind)

Information/misclasification Bias

Jenis:

Bias Mengingat kembali (Recall bias)

Bias Pewawancara (Interviewer bias)

Bias Follow-up (Loss to follow-up bias)

Efek Hawthorne (Hawthorne effect bias)

Kesalahan sistematik dalam mengamati, memilih

instrumen, mengukur, membuat klasifikasi, mencatat

informasi, dan membuat interpretasi tentang paparan

maupun penyakit.

Jenis Bias Informasi

a. Bias Recall

bias yang terjadi karna perbedaan akurasi antarakasus dan kontrol dalam mengingat dan melaporkanpaparan, atau perbedaan akurasi antara kelompokterpapar dan tidak terpapar dalam melaporkanperistiwa yang dialami

b. Bias Pewawancara

bias yang terjadi karna pewawancaramengumpulkan, mencatat dan menginterpretasikaninformasi tentang paparan atau subyek penyakitsecara berbeda antara kasus dan kontrol(dipengaruhi status paparan),atau berbeda antaraterpapar dan tidak terpapar(dipengaruhi oleh status penyakit)

Jenis Bias Informasi

c. Bias Follow-up

Follow Up bias dapat terjadi jika subjek menjalani

langkah yang berbeda setelah muncul dugaan status

penyakit

d. Bias Efek Hawthorne

Terjadi bila ada perubahan psikologi pada subjek

penelitian karena menjadi partisipan penelitian,

sehingga akan terjadi perubahan perilaku pada

subjek

Avoiding Bias Information

1. Berusaha menjamin obyektifitas dari penelitidan subyek penelitian selama prosespengumpulan data. Untuk menjaminobyektifitas, maka beberapa pendekatan dapatdipakai, seperti penggunaan kriteria ataudefinisi penyakit dan pajanan yang ketat dandibenarkan (justified), menggunakanpendekatan blinding ketika mengumpulkaninformasi tentang pajanan dan/atau penyakit, menggunakan placebo dalam desainexperimental, pendekatan restriksi dalamseleksi subyek

2. Berusaha menjamin dan memelihara tingkatkesahihan (measurement validity) dankehandalan (reliability) dari instrumen/ tes studi

Confounding

Distorsi dalam menaksir pengaruh paparan terhadap

penyakit, akibat tercampurnya pengaruh sebuah

atau beberapa variabel luar.

Suatu kondisi bias dalam mengestimasi efek

paparan terhadap kejadian penyakit/masalah

kesehatan, akibat perbandingan yang tidak

seimbang antara kelompok exposed dan non

exposed

Confounder (Perancu)

Confounder = Variabel Luar (Ketiga)

Karakteristik Confounder

Berhubungan dengan paparan/faktor resiko yang

diteliti

Berhubungan dengan penyakit/outcome

Bukan merupakan konsekuensi dari paparan (tidak

terletak diantara E & D/variabel antara)

Example

Mengontrol Confounding/Perancu

Mengontrol Perancu

Kerangka Teoritis yang Baik

Kerangka Konsep yang Baik

Hubungan antar Variabel Benar

Avoiding counfounding

Dengan desain (by design)

Dengan analisis statistik

(by statistical analysis)

1

2

Mengontrol dengan desain

Restriksi (membuang, dengan kriteria

inklusi atau eksklusi)

Matching

(mencocokkan, menyamakan)

1

2

3Randomisasi

(pengacakan)

Restriksi/Spesifikasi

Tentukan nilai variabel perancu potensial

eksklusikan semua calon subjek dengan nilai

berbeda

Keuntungan

Mudah

Terfokus

Kerugian

Membatasi generalisasi

Besar sampel sulit dipenuhi

Macthing

Pemasangan (matching) antara kasus dan kontrol

dapat dilakukan.

Dilakukan pada beberapa variabel yang berpotensi

sebagai confounder, dengan tujuan mengurangi

resiko confounding

Keuntungan dan Kerugian Macthing

Keuntungan:Mengeliminasi pengaruh perancu kuat (usia, jenis kelamin)

Mengeliminasi pengaruh variabel perancu yang sulit diukuratau didefinisikan faktor sosial kompleks, pajanan lingkunanmultipel, keadaan saat masa kecil

Dapat digunakan saat jumlah kasus terbatas (pajanan jarangatau keluaran jarang) meningkatkan presisi karenakeseimbangan jumlah kasus-kontrol

Kekurangan:Sulit, mahal, makan waktu

Ireversibel, rentan terhadap hilangnya data (hilang satu, matidua)

Faktor pasangan tidak dapat dianalisis

Teknik analisis khusus pasangan

Analisis sulit saat muncul faktor baru

Overmatching

Randomisasi

Cara amat efektif untuk menghilangkan pengaruhconfounding

Confounding terbagi seimbang antara kelompokpenelitian

Berlaku juga bila confounding tidak diketahuisebelum penelitian dilakukan

Syarat:

Randomisasi dilakukan dengan benar

Jumlah subjek cukup besar, misal > 100 per kelompok

Keuntungan dan Kerugian Randomisasi

Keuntungan

Menghasilkan grup yang serupa, termasuk bagi variabel-

variabel yang tidak diantisipasi, didefinisikan, ataupun

diukur

Bila setelah randomisasi terjadi pajanan variabel lain,

asalkan probabilitas untuk kedua grup sama, maka tidak

banyak berpengaruh

Kerugian :

Apabila jumlah di dalam setiap grup relatif kecil (di bawah

100), setiap grup dapat masih bervariasi akibat

probabilitas/kemungkinan

Keuntungan hanya apabila analisis bersifat

manajemen/intention to treat, bukan eksplanatori

Mengontrol confounding

dengan analisis statistik

Stratifikasi

Analisis multivariat

1

2

Stratifikasi

Dipakai luas untuk mengontrol perancu

Berdasarkan faktor yang dicurigai perancu

Interaksi/modifikasi efek

Asosiasi antara prediktor dan keluaran bervariasi pada

berbagai tingkat faktor ketiga

Effect modifier tidak perlu disingkirkan seperti perancu,

namun perlu dielaborasi atau diperjelas maknanya

Mengontrol confounding dengan

analisis statistik

CHD (+) CHD (-) Total Odds Ratio

A. All Subject

Coffee 40 26 66 40x36 /

18x26

No coffee 18 36 54 = 3,08

Jumlah 58 62 120

B. Smoking

Coffee 22 15 37 22x20 / 6x15

No coffee 6 20 26 = 4.89

Jumlah 28 35 63

C. No Smoking

Coffee 18 11 29 18x16 /

12x11

No coffee 12 16 28 = 2,18

Jumlah 30 27 57

Keuntungan dan Kerugian Stratifikasi

Keuntungan

Mudah dimengerti

Fleksibel sejumlah analisis berstrata mana perancu, mana bukan

Reversibel setelah pengumpulan data

Kerugian

Jumlah variabel yang dapat dikontrol secara simultan terbatas

Terlalu banyak strata: ada kelompok tanpa kasus/kontrol

Strata terlalu luas tidak dapat mengontrol semua perancu (tidakmenjamin)

Misal: kebiasaan yang berubah seiring pertambahan usia

Metode Multivariat

Model matematika yang menggambarkan asosiasi

antar variabel untuk mengisolasi efek prediktor

terhadap keluaran

Dalam penelitian klinis, yang sering dipakai adalah

regresi multipel dan regresi logistik

Dapat diketahui asosiasi antara variabel dengan

menyingkirkan variabel lain (variabel lain ‘dibuat’

sama/tetap)

Analisis multivariat

Variabel bebas-1

Variabel bebas-2

Variabel bebas-3

Variabel tergantung1

Variabel tergantung-1

Variabel tergantung-2

Variabel tergantung-3

Variabel bebas2

Keuntungan dan Kerugian Multivariat

Keuntungan

Mampu mengatur pengaruh banyak perancu secara simultan

Penggunaan informasi dalam variabel kontinyu (tidak perludibagi dikotom)

Fleksibel dan reversibel

Kerugian

Interpretasinya sering sulit

Sulit digeneralisasi (tidak natural)

Hasil sangat dipengaruhi pemilihan variabel

Model tidak sesuai

Kontrol perancu kurang (model perancu-keluaran tidak tepat)

Estimasi efek inakurat (model prediktor-keluaran tidak tepat)

Conclusion

Studi harus memiliki validitas internal dan eksternal:

hasilnya harus baik benar dan mampu untuk

ekstrapolasi populasi.

Dengan melakukan cheklist sederhana terhadap

bias (seleksi, informasi, dan confounding) maka ada

kesempatan yang dapat membantu pembaca

menguraikan laporan penelitian.

Ketika sebuah asosiasi statistik muncul dalam

penelitian, pedoman penilaian asosiasi dapat

membantu pembaca memutuskan apakah hubungan

tersebut bersifat palsu, tidak langsung, atau nyata.

Referensi

Hulley BS, Cummings RS, Browber SW, Grady GD

and Newman Bthomas. Designing Clinical Researh.

3th Edition.

http://sphweb.bumc.bu.edu

http://moodle.yds.edu

http://ocw.jhsph.edu

http://medicine.ucsf.edu

Terimakasih