BAB I

PENDAHULUAN

Penyakit alzheimer ditemukan pertama kali pada tahun 1907 oleh seorang ahli Psikiatri dan neuropatologi yang bernama Alois Alzheimer. Ia mengobservasi seorang wanita berumur 51 tahun dengan perjalanan demensia progresif selama 4,5 tahun, yang mengalami gangguan intelektual dan memori serta tidak mengetahui jalan kembali ketempat tinggalnya apabila keluar rumah, sedangkan wanita itu tidak mengalami gangguan anggota gerak, koordinasi dan reflek . Pada autopsi tampak bagian otak mengalami atropi yang difus dan simetri, dan secara mikroskopik tampak bagian kortikal otak mengalami neuritis plaque dan degenerasi neurofibrillary.1,2,3Secara epidemiologi dengan semakin meningkatnya usia harapan hidup pada berbagai populasi, maka jumlah orang berusia lanjut akan semakin meningkat. Dilain pihak akan menimbulkan masalah serius dalam bidang sosial ekonomi dan kesehatan karena orang tua tersebut yang tadinya sehat, akan mulai kehilangan kemampuannya secara efektif sebagai pekerja atau sebagai anggota keluarga. Hal ini menunjukkan munculnya penyakit degeneratif otak, tumor, multiple stroke, subdural hematoma atau penyakit depresi, yang merupakan penyebab utama demensia.2,3Istilah demensia digunakan untuk menggambarkan sindroma klinis dengan gejala menurunnya daya ingat dan hilangnya fungsi intelek lainnya yang demikian hebatnya sehingga menghambat fungsi pekerjaan dan sosial pasien2,3,4. Defenisi demensia menurut Unit Neurobehavior pada Boston Veterans Administration Medical Center (BVAMC) adalah kelainan fungsi intelek yang didapat dan bersifat menetap, dengan adanya gangguan paling sedikit 3 dari 5 komponen fungsi luhur yaitu gangguan bahasa, memori, visuospasial, emosi dan kognisi.2,3Defisit utama dari demensia adalah hilangnya daya ingat, jangka pendek ataupun jangka panjang. Pikiran abstrak dan daya mempertimbangkan juga terganggu, dan sering pula ditambah dengan gejala terganggunya fungsi luhur korteks disertai dengan perubahan yang nyata dalam kepribadiannya.4

Penyebab pertama penderita demensia adalah penyakit alzheimer (50- 60%) yaitu Sebuah penyakit neurologis progresif otak yang menyebabkan hilangnya neuron ireversibel.dan kedua oleh cerebrovaskuler (20%). Diperkirakan penderita demensia terutama penderita alzheimer pada abad terakhir ini semakin meningkat jumlah kasusnya sehingga akan mungkin menjadi epidemi seperti di Amerika dengan insidensi demensia 187 populasi /100.000/tahun dan penderita Alzheimer 123/100.000/tahun serta penyebab kematian keempat atau kelima.2,3Penyakit Alzheimer (AD) adalah gangguan diperoleh penurunan kognitif dan perilaku yang ditandai dengan gangguan fungsi sosial dan pekerjaan.Ini adalah penyakit yang tak tersembuhkan dengan kursus panjang dan progresif.Penyakit alzheimer tidak hanya memiliki efek merugikan pada pasien tetapi sering mengambil perubahan yang signifikan pada keluarga pasien dan perawat juga.5Saat ini, biopsi atau otopsi otak adalah satu-satunya cara untuk membuat diagnosis definitif penyakit alzheimer.Dalam praktek klinis, diagnosis biasanya dibuat berdasarkan sejarah dan temuan Pemeriksaan Status Mental.5Terapi simtomatik adalah pengobatan yang tersedia untuk penyakit alzheimer.Perlakuan medis standar termasuk inhibitor kolinesterase danN-metil-D-aspartatparsial (NMDA) antagonis.Obat psikotropika yang sering digunakan untuk mengobati gejala sekunder dari penyakit alzheimer, seperti depresi, agitasi, dan gangguan tidur.5BAB IITINJAUAN PUSTAKA

2.1 DEFINISIPenyakit Alzheimer adalah suatu penyakit degeneratif otak primer yang etiologinya tidak diketahui, dengan gambaran neuropatologis dan neurokimiawi yang khas.6,7 Sebuah penyakit neurologis progresif otak yang menyebabkan hilangnya neuron ireversibel dan demensia.8Penyakit Alzheimer adalah penyebab terbesar terjadinya demensia dimana demensia adalah gangguan fungsi intelektual dan memori didapat yang disebabkan oleh penyakit otak, yang tidak berhubungan dengan gangguan tingkat kesadaran. Pasien dengan demensia harus mempunyai gangguan memori selain kemampuan mental lain seperti berpikir abstrak, penilaian, kepribadian, bahasa, praksis, dan visuospasial. Defisit yang terjadi harus cukup berat sehingga mempengaruhi aktivitas kerja dan sosial secara bermakna.9,10Biasanya onset dan perkembangan secara lambat laun tetapi pasti dalam beberapa tahun, tetapi suatu waktu dapat juga lebih lama. Onsetnya dapat dimulai pada umur dewasa menengah atau lebih dini, (penyakit Alzheimer yang beronset prasenil awitan dini, familial, usia 50 tahun, sekitar 2% dari seluruh kasus), tetapi angka kejadiannya lebih tinggi pada usia lanjut (penyakit Alzheimer yang onset masa senile awitan lambat, umumnya lebih banyak, usia 60-80 tahun) berkembang sampai kematian dalam waktu 6-10 tahun.6,7 Dalam kasus yang beronset sebelum usia 65-70 tahun, biasanya terdapat riwayat keluarga yang sama menderita demensia, perjalanan penyakit yang cepat, dan gambaran yang menonjol dari kerusakan lobi temporalis dan parietalis, termasuk disfasia dan disfraksia. Pada kasus yang onsetnya pada usia lebih tua, perjalanan penyakitnya cenderung lebih lambat dan ditandai oleh hendaya umum fungsi kortikal yang lebih tinggi. Pasien dengan sindrom down biasanya lebih berisiko tinggi untuk berkembang menjadi penyakit Alzheimer.6,7Gambar. 2.1 perbedaan otak sehat dengan otak alzheimer disease.11

2.2 INSIDENSIPenyakit alzheimer merupakan penyakit neurodegeneratif yang secara epidemiologi terbagi 2 kelompok yaitu kelompok yang menderita pada usia kurang 50 tahunan disebut sebagai early onset sedangkan kelompok yang menderita pada usia lebih dari 60 tahun disebut sebagai late onset.6,7Insidensi demensia meningkat secara bermakna seiring meningkatnya usia. Setelah usia 65 tahun, prevalensi demensia meningkat dua kali lipat setiap pertumbuhan usia lima tahun. Secara keseluruhan prevalensi demensia pada populasi berusia lebih dari 60 tahun adalah 5,6%. Penyebab tersering demensia di Amerika Serikat dan Eropa adalah penyakit Alzheimer,sedangkan di Asia diperkirakan demensia vaskular.12Berdasarkan jenis kelamin, prevalensi wanita lebih banyak tiga kali dibandingkan laki-laki.2,7 Hal ini mungkin refleksi dari usia harapan hidup wanita lebih lama dibandingkan laki-laki. Dari beberapa penelitian tidak ada perbedaan terhadap jenis kelamin.2 2.3 ETIOLOGI

Penyebab yang pasti belum diketahui. Beberapa alternatif penyebab yang telah dihipotesa adalah intoksikasi logam, gangguan fungsi imunitas, infeksi virus, polusi udara/industri, trauma, neurotransmiter, defisit formasi sel-sel filament, presdiposisi heriditer. Dasar kelainan patologi penyakit alzheimer terdiri dari degenerasi neuronal, kematian daerah spesifik jaringan otak yang mengakibatkan gangguan fungsi kognitif dengan penurunan daya ingat secara progresif.2Adanya defisiensi faktor pertumbuhan atau asam amino dapat berperan dalam kematian selektif neuron. Kemungkinan sel-sel tersebut mengalami degenerasi yang diakibatkan oleh adanya peningkatan calcium intraseluler, kegagalan metabolisme energi, adanya formasi radikal bebas atau terdapatnya produksi protein abnormal yang non spesifik.2Penyakit alzheimer adalah penyakit genetika, tetapi beberapa penelitian telah membuktikan bahwa peran faktor non-genetika (lingkungan) juga ikut terlibat, dimana faktor lingkungan hanya sebagai pencetus faktor genetika.2Walaupun penyebab demensia tipe Alzheimer masih tidak diketahui dengan pasti, kini telah terjadi kemajuan dalam mengerti dasar molecular dari deposit amiloid yang merupakan tanda utama gangguan neuropatologi. Beberapa penelitian telah menyatakan bahwa sebanyak 40% pasien mempunyai riwayat keluarga menderita demensia tipe Alzheimer; jadi faktor genetik dianggap berperan sebagian dalam perkembangan gangguan dalam sekurangnya beberapa kasus. Dukungan tambahan tentang peranan genetik adalah bahwa angka persesuaian untuk gambar monozigot adalah lebih tinggi dari angka untuk kembar dizigotik. Dan dalam beberapa kasus yang telah tercatat baik gangguan telah ditransmisikan dalam keluarga melalui suatu gen autosomal dominan, walaupun transmisi tersebut adalah jarang.1

2.4 PATOGENESASejumlah patogenesa penyakit alzheimer yaitu:

1. Faktor genetik

Beberapa peneliti mengungkapkan 50% prevalensi kasus alzheimer ini diturunkan melalui gen autosomal dominant. Individu keturunan garis pertama pada keluarga penderita alzheimer mempunyai resiko menderita demensia 6 kali lebih besar dibandingkan kelompok kontrol normal.2Pemeriksaan genetika DNA pada penderita alzheimer dengan familial early onset terdapat kelainan lokus pada kromosom 21 diregio proximal long arm, sedangkan pada familial late onset didapatkan kelainan lokus pada kromosom 19. Begitu pula pada penderita down syndrome mempunyai kelainan gen kromosom 21, setelah berumur 40 tahun terdapat neurofibrillary tangles (NFT), senile plaque dan penurunan Marker kolinergik pada jaringan otaknya yang menggambarkan kelainan histopatologi pada penderita alzheimer.2Mutasi beberapa gen familial penyakit Alzheimer pada kromosom 21,koromosim 14,dan kromosom 1 ditemukan pada kurang dari 5% pasien dengan penyakit Alzheimer. Sementara riwayat keluarga dan munculnya alel e4 dari 4 Apolipoprotein E pada lebih dari 30% pasien dengan penyakit ini mengindikasikan adanya faktor genetik yang berperan pada munculnya penyakit ini. Seseorang dengan riwayat keluarga pada anggota keluarga tingkat pertama mempunyai risiko dua sampai tiga kali menderita penyakit Alzheimer,walaupun sebagaian besar pasien tidak mempunyai riwayat keluarga yang positif. Walaupun alel e4 Apo E bukan penyebab timbulnya demensianamun munculnya alel ini merupakan faktor utama yang mempermudah seseorang menderita penyakit Alzheimer.13Orang dengan satu salinan gen menderita penyakit Alzheimer tiga kali lebih sering dari pada orang tanpa gen E4. Orang dengan dua gen E4 mempunyai kemungkinan menderita penyakit delapan kali lebih sering daripada orang tanpa gen E4.1 2. Faktor infeksi

Ada hipotesa menunjukkan penyebab infeksi virus pada keluarga penderita Alzheimer yang dilakukan secara immuno blot analisis, ternyata diketemukan adanya antibodi reaktif. Infeksi virus tersebut menyebabkan infeksi pada susunan saraf pusat yang bersipat lambat, kronik dan remisi.2Beberapa penyakit infeksi seperti Creutzfeldt-Jacob disease dan kuru, diduga berhubungan dengan penyakit alzheimer. Hipotesa tersebut mempunyai beberapa persamaan antara lain: 2a. manifestasi klinik yang sama

b. Tidak adanya respon imun yang spesifik

c. Adanya plak amyloid pada susunan saraf pusat

d. Timbulnya gejala mioklonus

e. Adanya gambaran spongioform

3. Faktor lingkungan

Ekmann (1988), mengatakan bahwa faktor lingkungan juga dapat berperan dalam patogenesa penyakit alzheimer. Faktor lingkungan antara lain, aluminium, silicon, mercury, zinc.2 Aluminium merupakan neurotoksik potensial pada susunan saraf pusat yang ditemukan neurofibrillary tangles (NFT) dan senile plaque (SPINALIS). Hal tersebut diatas belum dapat dijelaskan secara pasti, apakah keberadaan aluminum adalah penyebab degenerasi neurosal primer atau sesuatu hal yang tumpang tindih. Pada penderita alzheimer, juga ditemukan keadan ketidakseimbangan merkuri, nitrogen, fosfor, sodium, dengan patogenesa yang belum jelas.2Ada dugaan bahwa asam amino glutamat akan menyebabkan depolarisasi melalui reseptor N-methy D-aspartat sehingga kalsium akan masuk ke intraseluler (Cairan-influks) danmenyebabkan kerusakan metabolisma energi seluler dengan akibat kerusakan dan kematian neuron.24. Faktor imunologis

Behan dan Felman (1970) melaporkan 60% pasien yang menderita alzheimer didapatkan kelainan serum protein seperti penurunan albumin dan peningkatan alpha protein, anti trypsin alphamarcoglobuli dan haptoglobuli.2Heyman (1984), melaporkan terdapat hubungan bermakna dan meningkat dari penderita alzheimer dengan penderita tiroid. Tiroid Hashimoto merupakan penyakit inflamasi kronik yang sering didapatkan pada wanita muda karena peranan faktor immunitas.25. Faktor trauma

Beberapa penelitian menunjukkan adanya hubungan penyakit alzheimer dengan trauma kepala. Hal ini dihubungkan dengan petinju yang menderita demensia pugilistik, dimana pada otopsinya ditemukan banyak neurofibrillary tangles.26. Faktor neurotransmiter

Neurotransmitter yang paling berperan dalam patofisiologis adalah asetilkolin dan norepinefrin, keduanya dihipotesiskan menjadi hipoaktif pada penyakit Alzheimer. Beberapa penelitian telah melaporkan data yang konsisten dengan hipotesis bahwa suatu degenerasi spesifik pada neuron kolinergik ditemukan pada neklues basalis meynerti pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Data lain yang mendukung adanya defisit kolinergik pada penyakit Alzheimer adalah penurunan konsentrasi asetilkolin dan kolin asiltransferase di dalam otak.1 Perubahan neurotransmitter pada jaringan otak penderita Alzheimer mempunyai peranan yang sangat penting seperti:

a. Asetilkolin

Barties et al (1982) mengadakan penelitian terhadap aktivitas spesifik neurotransmiter dengan cara biopsi sterotaktik dan otopsi jaringan otak pada penderita alzheimer didapatkan penurunan aktivitas kolinasetil transferase, asetikolinesterase dan transport kolin serta penurunan biosintesa asetilkolin. Adanya defisit presinaptik dan postsynaptic kolinergik ini bersifat simetris pada korteks frontalis, temporallis superior, nukleus basalis, hipokampus.2Kolin asetiltransferase adalah enzim kunci untuk sintesis asetilkolin, dan penurunan konsentrasi kolin asiltransferase menyatakan penurunan jumlah neuron kolinergik yang ada. Dukungan tambahan untuk hipotesis defisit kolinergik berasal dari observasi bahwa antagonis kolinergik, seperti scopolamine dan atropine, mengganggu kemampuan kognitif, sedangkan agonis kolinergik, seperti physostigmine dan arecholin, telah dilaporkan meningkatkan kemampuan kognitif.1

Kelainan neurottansmiter asetilkoline merupakan kelainan yang selalu ada dibandingkan jenis neurottansmiter lainnya pada penyakit alzheimer, dimana pada jaringan otak/biopsinya selalu didapatkan kehilangan cholinergik Marker. Pada penelitian dengan pemberian scopolamine pada orang normal, akan menyebabkan berkurang atau hilangnya daya ingat. Hal ini sangat mendukung hipotesa kolinergik sebagai patogenesa penyakit Alzheimer.2b. Noradrenalin

Kadar metabolisma norepinefrin dan dopimin didapatkan menurun pada jaringan otak penderita alzheimer. Hilangnya neuron bagian dorsal lokus seruleus yang merupakan tempat yang utama noradrenalin pada korteks serebri, berkorelasi dengan defisit kortikal noradrenergik.2Penurunan aktivitas norepinefrin pada penyakit Alzheimer diperkirakan dari penurunan neuron yang telah mengandung norepinefrin di dalam lokus sereleus yang telah ditemukan pada beberapa pemeriksaan patologis otak dari pasien dengan penyakit Alzheimer.1

Bowen et al(1988), melaporkan hasil biopsi dan otopsi jaringan otak penderita alzheimer menunjukkan adanya defisit noradrenalin pada presinaptik neokorteks. Palmer et al(1987), Reinikanen (1988), melaporkan konsentrasi noradrenalin menurun baik pada post dan ante-mortem penderita alzheimer.2c. Dopamin

Sparks et al (1988), melakukan pengukuran terhadap aktivitas neurottansmiter regio hipothalamus, dimana tidak adanya gangguan perubahan aktivitas dopamin pada penderita alzheimer. Hasil ini masih kontroversial, kemungkinan disebabkan karena potongan histopatologi regio hipothalamus setia penelitian berbeda-beda.2d. Serotonin

Didapatkan penurunan kadar serotonin dan hasil metabolisme 5 hidroxi-indolacetil acid pada biopsi korteks serebri penderita alzheimer.2Penurunan juga didapatkan pada nukleus basalis dari meynert. Penurunan serotonin pada subregio hipotalamus sangat bervariasi, pengurangan maksimal pada anterior hipotalamus sedangkan pada posterior peraventrikuler hipotalamus berkurang sangat minimal. Perubahan kortikal serotonergik ini berhubungan dengan hilangnya neuron-neuron dan diisi oleh formasi NFT pada nukleus rephe dorsalis.2e. MAO (Monoamine Oksidase)

Enzim mitokondria MAO akan mengoksidasi transmitter mono amine. Aktivitas normal MAO terbagi 2 kelompok yaitu MAO A untuk deaminasi serotonin, norepineprin dan sebagian kecil dopamin, sedangkan MAO B untuk deaminasi terutama dopamin. Pada penderita alzheimer, didapatkan peningkatan MAO A pada hipothalamus dan frontais sedangkan MAO B meningkat pada daerah temporal dan menurun pada nukleus basalis dari meynert.27. Faktor LainnyaPenyebab potensial lainnya. Teori kausatif lainnya telah diajukan untuk menjelaskan perkembangan penyakit Alzheimer. Suatu teori adalah bahwa kelainan dalam pengaturan metabolism fosfolipid membran menyebabkan membrane yang kekurangan cairan, yaitu lebih kaku dibandingkan normal. Beberapa peneliti telah menggunakan pencitraan spektroskopik resonansi molekular (molecular resonance spectroscopic; MRS) untuk memeriksa hipotesis tersebut pada pasien dengan demensia tipe Alzheimer.1

Faktor-faktor risiko lain yang dari berbagai penelitian diketahui berhubungan dengan penyakit Alzheimer adalah hipertensi,diabetes melitus,dislipidemia,serta berbagai faktor risiko timbulnya aterosklerosis dan gangguan sirkulasi pembuluh darah otak.122.5 TANDA DAN GEJALA KLINIK

Awitan dari perubahan mental penderita alzheimer sangat perlahan-lahan, sehingga pasien dan keluarganya tidak mengetahui secara pasti kapan penyakit ini mulai muncul.2 Peringatan Tanda-tanda Penyakit Alzheimer8Tanda-tanda berikut dianggap 'tanda-tanda peringatan' yang harus meminta evaluasi oleh seorang profesional kesehatan.

Kehilangan memori

Masalah dalam berbahasa Kesulitan dalam melaksanakan tugas rutin sehari-hari Miskin penilaian

Lupa tempat menyimpan barang

Disorientasi

Cepat perubahan suasana hati

Perubahan kepribadian

Peningkatan apatis atau ketidakpedulian

Gejala Alzheimer yang tampak dalam kehidupan sehari-hari adalah kegelisahan yang terjadi terus menerus dan sering mencari dalih untuk menghindari kegiatan, namun respon sosial seringkali masih utuh sampai saat akhir.7

Terdapat beberapa stadium perkembangan penyakit alzheimer yaitu:8Gejala Tahap Awal Penyakit Alzheimer

Kesulitan dalam mengenali orang akrab atau hal.

Kesulitan mengingat nama-nama kenalan baru.

Kesulitan mengingat peristiwa baru atau kegiatan.

Ketidakmampuan untuk memecahkan masalah aritmatika sederhana.

Lupa di mana mereka baru menempatkan objek.

Kesulitan mencari kata yang tepat untuk hal yang mudah dan melakukan tugas-tugas rutin yang sudah biasa dilakukan.

Individu mungkin tampak menarik diri dalam situasi sosial.

Kesulitan melakukan tugas kompleks seperti perencanaan sebuah event atau membayar tagihan.

Individu masih dapat memahami dan berpartisipasi dalam percakapan.

Mereka dapat menemukan jalan mereka melalui lingkungan yang familiar tanpa bantuan.

Mereka masih bisa membaca dan menulis dan menyimpan informasi cukup lama untuk merasionalisasi.

Gejala Tengah (Lanjutan) Tahap Penyakit Alzheimer

Mulai mengalami kesulitan melakukan kegiatan sehari-hari seperti mandi, berpakaian, dan perawatan tanpa bantuan

Kesenjangan besar dalam memori mulai menjadi jelas, dengan individu sering tidak dapat mengingat alamat mereka, tahun, musim, dan kejadian terakhir.

Individu sering salah ingat sejarah pribadi mereka.

Ketidakmampuan untuk berpikir jernih dan memecahkan masalah

Ketidakmampuan untuk membuat penilaian seperti berpakaian untuk menyesuaikan dengan cuaca

Kesulitan dengan memahami atau belajar informasi baru

Berbicara, membaca, dan menulis sulit, tetapi individu biasanya dapat membaca dan memahami ungkapan singkat, terutama yang umum.

Individu dapat bingung atau bingung bahkan di lingkungan yang akrab, kadang-kadang lupa nama orang dekat dengan mereka.

Mulai mengalami gejala perilaku yang signifikan seperti kecemasan, kecurigaan, halusinasi, delusi atau

Mereka masih bisa mengingat hal-hal yang terjadi lama dan mengenali orang dari awal kehidupan mereka.

Mereka masih mengenali wajah mereka sendiri.

Mereka dapat menafsirkan pengalaman sensoris sederhana (suara, rasa, bau, pemandangan, dan sentuhan).

Berjalan dan mobilitas biasanya tidak sulit.

Mereka biasanya masih bisa makan dan menggunakan toilet tanpa bantuan.

Individu dapat membuat keputusan yang memerlukan sederhana ya / tidak baik dan / atau penilaian

Gejala Tahap Akhir Penyakit Alzheimer

Lengkap hilangnya memori jangka pendek dan jangka panjang, bahkan berpotensi ketidakmampuan untuk mengenali sanak saudara bahkan dekat dan teman-teman.

Ketergantungan pada orang lain untuk kegiatan sehari-hari termasuk makan dan menggunakan toilet.

Inkontinesia urin dan tinja.

Disorientasi yang semakin buruk -termasuk mengembara dan tersesat.

Semakin tingginya perilaku atau perubahan kepribadian seperti permusuhan atau agresivitas, mungkin tidak terlihat.

Individu kehilangan mobilitas mereka dan mungkin tidak dapat berjalan atau bergerak atau bahkan duduk tanpa bantuan.

Gangguan kemampuan untuk berkomunikasi.

Gerakan lain, sepertimenelan adalah gangguan, yang meningkatkan risiko kekurangan gizi,tersedak, dan aspirasi.

Menafsirkan dan menggunakan bahasa tubuh dasar masih mungkin.

Individu dapat memahami dan biasanya masih mengalami informasi sensorik.Di setiap stadium, harus waspada terhadap gejala-gejala yang diharapkan14Stadium dari kerusakan

gejala yang mungkinRingan :pasien memiliki kesulitan yang- depresi

terbatas untuk menyelesaikan

- kesadaran dan frustasi

tugas

dengan defisit

Sedang :pasien mengalami kesulitan

- depresi

dalam menyelesaikan peker-

- perkembangan dari gejala

jaan rumah tangga

psikosis seperti paranoidBerat :

pasien membutuhkan asisten

- psikosis

untuk melakukan aktivitas

- agitasi

harian seperti untuk keber-

sihan diri

Sangat parah:pasien akhirnya secara kese

-tirah baring dengan pe

luruhan hidup bergantung

nurunan pergerakan yang

dengan orang lain

signifikan

- kesulitan untuk makan

- inkontinensia2.6 KRITERIA DIAGNOSAMenegakkan penyakit Alzheimer harus dilakukan melalui anamnesis dan pemeriksaan fisik yang teliti,serta didukung oleh pemeriksaan penunjang yang tepat. Untuk diagnosis klinis penyakit Alzheimer diterbitkan suatu konsensus oleh the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) dan the Alzheimers Disease and Related Disorders Association (ADRDA).9Kriteria untuk Diagnosis Klinis Penyakit Alzheimer

Kriteria diagnosis klinis untuk probable penyakit Alzheimer mencakup:

- Demensia yang ditegakkan oleh pemeriksaan klinis dan tercatat dengan pemeriksaan the mini-mental test, Blessed Dementia Scale,atau pemeriksaan sejenis,dan dikonfirmasi oleh tes neuropsikologis- Defisit pada dua atau lebih area kognitif

- Tidak ada gangguan kesadaran

- Awitan antara umur 40 dan 90,umunya setelah umur 65 tahun

- Tidak adanya kelinan sistemik atau penyakit otak lain yang dapat menyebabkan defisit progresif pada memori dan kognitif

Diagnosis probable penyakit Alzheimer didukung oleh:

- Penurunan progresif fungsi kognitif spesifik seperti afasia,apraksia,dan agnosia

- Gangguan aktivitas hidup sehari-hari dan perubahan pola perilaku

- Riwayat keluarga dengan gangguan yang sama,terutama bila sudah dikonfirmasi secara neuropatologi

- Hasil laboratorium yang menunjukkan

- Pungsi lumbal yang normal yang dievaluasi dengan teknik standar Pola normal atau perubahan yang nonspesifik pada EEG,seperti peningkatan atktivitas slow-wave- Bukti adanya atrofi otak pada pemeriksaan CT yang progresif dan terdokumentasi oleh pemeriksaan serial

Gambaran klinis lain yang konsisten dengan diagnosis probable penyakit Alzheimer,setelah mengeksklusi penyebab demensia selain penyakit Alzheimer:

- Perjalanan penyakit yang progresif namun lambat (plateau)

-Gejala-gejala yang berhubungan seperti depresi, insomnia, inkontinensia, delusi, halusinasi,verbal katastrofik,emosional,gangguan seksual,dan penurunan berat badan

- Abnormalitas neurologis pada beberapa pasien,terutama pada penyakit tahap lanjut, seperti peningkatan tonus otot,mioklunus,dan gangguan melangkah

- Kejang pada penyakit yang lanjut

- Pemeriksaan CT normal untuk usianya

Gambaran yang membuat diagnosis probable penyakit Alzheimer menjadi tidak cocok adalah:

- Onset yang mendadak dan apolectic

-Terdapat defisit neurologis fokal seperti hemiparesis,gangguan sensorik,defisit lapang pandang,dan inkoordinasi pada tahap awal penyakit;dan kehang atau gangguan melangkah pada saat awitan atau tahap awal perjalanan penyakit

Diagnosis possible penyakit Alzheimer:

- Dibuat berdasarkan adanya sindrom demensia,tanpa adanya gangguan neurologis psikiatrik,atau sistemik alin yang dapat menyebabkan demensia,dan adandya variasi pada awitan,gejala klinis,atau perjalanan penyakit

- Dibuat berdasarkan adanya gangguan otak atau sistemik sekunder yang cukup untuk menyebabkan demensia,namun penyebab primernya bukan merupakan penyabab demensia

Kriteria untuk diagnosis definite penyakit Alzheimer adalah:

- Kriteria klinis untuk probable penyakit Alzheimer

- Bukti histopatologi yang didapat dari biopsi atau autopsiKlasifikasi penyakit Alzheimer untuk tujuan penelitian dilakukan bila terdapat gambaran khusus yang mungkin merupakan subtipe penyakit Alzheimer,seperti:

- Banyak anggota keluarga yang mengalami hal yang sama

- Awitan sebelum usia 65 tahun

- Adanya trisomi-21

- Terjadi bersamaan dengan kondisi lain yang relevan seperti penyakit Parkinson2.6.1 Anamnesis

Anamnesis harus terfokus pada awitan (onset),lamanya,dan bagaimana laju progresi penurunan fungsi kognitif yang terjadi. Seorang usia lanjut dengan kehilangan memori yang berlangsung lambat selama beberapa tahun kemungkinan menderita penyakit Alzheimer. Hampir 75% pasien penyakit Alzheimer dimulai dengan gejala memori, tetapi gejala awal juga dapat meliputi kesulitan mengurus keuangan, berbelanja, mengikuti perintah, menemukan kata,atau mengemudi. Perubahan kepribadian,disinhibisi,peningkatan berat badan atau obsesi terhadap makanan mengarah pada fronto-temporal dementia (FTD), bukan penyakit Alzheimer. Pada pasien yang menderita penyakit serebrovaskular dapat sulit ditentukan apakah demensia yang terjadi adalah penyakit Alzheimer, demensia multi-infark,atau campuran keduanya.13Bila dikaitkan dengan berbagai penyebab demensia, maka anamnesis harus diarahkan pula pada berbagai faktor risiko seperti trauma kepala berulang, infeksi susunan saraf pusat akibat sifilis, konsumsi alkohol berlebihan, intoksikasi bahan kimia pada pekerja pabrik,serta penggunaan obat-obat jangka panjang (sedatif dan tranquilizer). Riwayat keluarga juga harus selalu menjadi bagian dari evaluasi,mengingat bahwa pada penyakit Alzheimer terdapat kecenderungan familial.122.6.2 Pemeriksaan Fisik dan Neurologis

Umumnya penyakit Alzheimer tidak menunjukkan gangguan sistem motorik kecuali pada tahap lanjut. Kekakuan motorik dan bagian tubuh aksial, hemiparesis, parkinsonisme, mioklonus, atau berbagai gangguan motorik lain umumnya timbul pada FTD, Demensia dengan Lewy Body (DLB),atau demensia multi-infark.92.6.3 Pemeriksaan Kognitif dan Neuropsikiatrik

Pemeriksaan yang sering digunakan untuk evaluasi dan konfirmasi penurunan fungsi kognitif adalah the mini mental status examination (MMSE), yang dapat pula digunakan untuk memantau perjalanan penyakit. Pada penyakit Alzheimer defisit yang terlibat berupa memori episodik, category generation (menyebutkan sebanyak-banyaknya binatang dalam satu menit),dan kemampuan visuokonstruktif. Defisit pada kemampuan verbal dan memori episodik visual sering merupakan abnormalitas neuropsikologis awal yang terlihat pada penyakit Alzheimer,dan tugas yang membutuhkan pasien untuk menyebutkan ulang daftar panjang kata atau gambar setelah jeda waktu tertentu akan menunjukkan defisit pada sebagian pasien penyakit Alzheimer.132.7 PEMERIKSAAN PENUNJANG

1. Neuropatologi

Observasi makroskopik neuroanatomik klasik pada otak dari seorang pasien dengan penyakit Alzheimer adalah atrofi difus dengan pendataran sulcus cortical dan pembesaran ventrikel serebral. Temuan mikroskopik klasik dan patognomonik adalah bercak-berak sinilis (saraf terminal degenerative yang dikelilingi oleh inti beta amiloid neurotoksik), kekusutan neurofibriler, hilangnya neuronal (kemungkinan sebanyak 50% di korteks), dan degenerasi granulovascular pada neuron.1,6,7Diagnosa definitif tidak dapat ditegakkan tanpa adanya konfirmasi neuropatologi. Secara umum didapatkan atropi yang bilateral, simetris, sering kali berat otaknya berkisar 1000 gr (850-1250gr).2Beberapa penelitian mengungkapkan atropi lebih menonjol pada lobus temporoparietal, anterior frontal, sedangkan korteks oksipital, korteks motorik primer, sistem somatosensorik tetap utuh (Jerins 1937).2Kelainan-kelainan neuropatologi pada penyakit alzheimer terdiri dari:

a. Neurofibrillary tangles (NFT)

Kekusutan neurofibriler merupakan sitoplasma neuronal yang terbuat dari filamen-filamen abnormal yang berisi protein neurofilamen, ubiquine, epitoque. NFT ini juga terdapat pada neokorteks, hipokampus, amigdala, substansia nigra, lokus seruleus, dorsal raphe dari inti batang otak.1,2 NFT tidak khas pada penyakit Alzheimer karena keadaan tersebut selain didapatkan pada penyakit alzheimer, juga ditemukan pada otak manula, down syndrome, parkinson, SSPE, sindroma ektrapiramidal, supranuklear palsy.1,2 Densitas NFT berkolerasi dengan beratnya demensia.2 b. Senile plaque (SP)

Merupakan struktur kompleks yang terjadi akibat degenerasi nerve ending yang berisi filamen-filamen abnormal, serat amiloid ektraseluler, astrosit, mikroglia. Amloid prekusor protein yang terdapat pada SP sangat berhubungan dengan kromosom 21. Senile plaque ini terutama terdapat pada neokorteks, amygdala, hipokampus, korteks piriformis, dan sedikit didapatkan pada korteks motorik primer, korteks somatosensorik, korteks visual, dan auditorik. Senile plaque ini juga terdapat pada jaringan perifer. Perry (1987) mengatakan densitas Senile plaque berhubungan dengan penurunan kolinergik. Kedua gambaran histopatologi (NFT dan senile plaque) merupakan gambaran karakteristik untuk penderita penyakit alzheimer.2Plak senilis, juga dikenal sebagai plak amiloid, adalah jauh lebih indikatif untuk penyakit Alzheimer, walaupun keadaan tersebut juga ditemukan pada sindrom down dan sampai derajat tertentu pada penuaan normal. Plak senilis terdiri dari protein tertentu, beta/A4 dan astrosit, prosesus neuronal distrofik, dan microglia. Jumlah dan kepadatan plak senilis yang terdapat pada otak orang yang telah meninggal (postmortem) telah dihubungkan dengan beratnya penyakit pada orang yang terkena tersebut.1Protein precursor amiloid. Gen untuk protein precursor amiloid adalah pada lengan panjang dari kromosom 21. Melalui proses penyambungan diferensial, sesungguhnya terdapat 4 bentuk protein precursor amiloid. Protein beta/A4, yang merupakan kandungan utama dari plak senilis, adalah suatu peptide dengan 42 asam amino yang merupakan produk penghancuran protein precursor amiloid. Pada sindrom down (trisomi 21), terdapat 3 cetakan protein precursor amiloid, dan pada penyakit dimana terjadi mutasi pada kodon 717 dalam gen protein precursor amiloid, suatu proses patologis menghasilkan deposisi protein beta/A4 yang berlebihan. Pertanyaan apakah proses pada protein precursor amiloid yang abnormal adalah penyebab utama yang penting pada penyakit Alzheimer masih belum terjawab; tetapi, banyak kelompok peneliti secara aktif mempelajari proses metabolic normal dari protein precursor amiloid dan prosesnya pada pasien dengan demensia tipe Alzheimer dalam usaha untuk menjawab pertanyaan tersebut.1,6,7c. Degenerasi neuron

Pada pemeriksaan mikroskopik perubahan dan kematian neuron pada penyakit alzheimer sangat selektif. Kematian neuron pada neokorteks terutama didapatkan pada neuron piramidal lobus temporal dan frontalis, degenerasi primer pada neuron kolinergik di basal forebrain ( bagian bawah otak depan), terutama di nucleus basalis (walaupun neuron serotonergik dan neuron lain juga ikut terlibat).2,7 Juga ditemukan pada hipokampus, amigdala, nukleus batang otak termasuk lokus serulues, raphe nukleus dan substanasia nigra. Kematian sel neuron kolinergik terutama pada nukleus basalis dari meynert, dan sel noradrenergik terutama pada lokus seruleus serta sel serotogenik pada nukleus raphe dorsalis, nukleus tegmentum dorsalis.2Telah ditemukan faktor pertumbuhan saraf pada neuron kolinergik yang berdegenerasi pada lesi eksperimental binatang dan ini merupakan harapan dalam pengobatan penyakit alzheimer.2d. Perubahan vakuoler

Merupakan suatu neuronal sitoplasma yang berbentuk oval dan dapat menggeser nukleus. Jumlah vakuoler ini berhubungan secara bermakna dengan jumlah NFT dan SP , perubahan ini sering didapatkan pada korteks temporomedial, amygdala dan insula. Tidak pernah ditemukan pada korteks frontalis, parietal, oksipital, hipokampus, serebelum dan batang otak.2,6e. Lewy body

Merupakan bagian sitoplasma intraneuronal yang banyak terdapat pada enterhinal, gyrus cingulate, korteks insula, dan amygdala. Sejumlah kecil pada korteks frontalis, temporal, parietalis, oksipital. Lewy body kortikal ini sama dengan immunoreaktivitas yang terjadi pada lewy body batang otak pada gambaran histopatologi penyakit parkinson. Hansen et al menyatakan lewy body merupakan variant dari penyakit alzheimer.2,6

Lewy body adalah cytoplasmic inclusion intraneuron yang terwarnai dengan periodic acid-Schiff (PAS) dan ubiquitin,yang terdiri dari neurofilamen lurus sepanjang 7 sampai 20nm yang dikelilingi material amorfik. Lewy body dikenali melalui antigen terhadap protein neurofilamen yang terfosforilasi maupun yang tidak terfosforilasi,ubiquitin,dan protein presinap yang disebut -synuclein. Jika pada seorang demensia tidak ditemukan gambaran patologik selain adanya Lewy body maka kondisi ini disebut diffuse Lewy body disease,semntara bila ditemukan juga plak amyloid dan neurofibrillary tangles maka disebut varian Lewy body dari penyakit Alzheimer.92. Pemeriksaan neuropsikologik

Penyakit alzheimer selalu menimbulkan gejala demensia. Fungsi pemeriksaan neuropsikologik ini untuk menentukan ada atau tidak adanya gangguan fungsi kognitif umum dan mengetahui secara rinci pola defisit yang terjadi. Test psikologis ini juga bertujuan untuk menilai fungsi yang ditampilkan oleh beberapa bagian otak yang berbeda-beda seperti gangguan memori, kehilangan ekspresi, kalkulasi, perhatian dan pengertian berbahasa. Evaluasi neuropsikologis yang sistematik mempunyai fungsi diagnostik yang penting karena:2a. Adanya defisit kognisi yang berhubungan dengan demensia awal yang dapat diketahui bila terjadi perubahan ringan yang terjadi akibat penuaan yang normal.

b. Pemeriksaan neuropsikologik secara komprehensif memungkinkan untuk membedakan kelainan kognitif pada global demensia dengan defisit selektif yang diakibatkan oleh disfungsi fokal, faktor metabolik, dangangguan psikiatri

c. Mengidentifikasi gambaran kelainan neuropsikologik yang diakibatkan oleh demensia karena berbagai penyebab.

3. CT Scan dan MRI

Merupakan metode non invasif yang beresolusi tinggi untuk melihat kwantifikasi perubahan volume jaringan otak pada penderita Alzheimer antemortem. Pemeriksaan ini berperan dalam menyingkirkan kemungkinan adanya penyebab demensia lainnya selain alzheimer seperti multiinfark dan tumor serebri. Atropi kortikal menyeluruh danpembesaran ventrikel keduanya merupakan gambaran marker dominan yang sangat spesifik pada penyakit ini. Tetapi gambaran ini juga didapatkan pada demensia lainnya seperti multiinfark, parkinson, binswanger sehingga kita sukar untuk membedakan dengan penyakit alzheimer.2Penipisan substansia alba serebri dan pembesaran ventrikel berkorelasi dengan beratnya gejala klinik danhasil pemeriksaan status mini mental. Pada MRI ditemukan peningkatan intensitas pada daerah kortikal dan periventrikuler (Capping anterior horn pada ventrikel lateral). Capping ini merupakan predileksi untuk demensia awal. Selain didapatkan kelainan di kortikal, gambaran atropi juga terlihat pada daerah subkortikal seperti adanya atropi hipokampus, amigdala, serta pembesaran sisterna basalis dan fissura sylvii. Seab et al, menyatakan MRI lebih sensitif untuk membedakan demensia dari penyakit alzheimer dengan penyebab lain, dengan memperhatikan ukuran (atropi) dari hipokampus.24. EEG

Berguna untuk mengidentifikasi aktifitas bangkitan yang suklinis. Sedang pada penyakit alzheimer didapatkan perubahan gelombang lambat pada lobus frontalis yang non spesifik.25. PET (Positron Emission Tomography)

Pada penderita alzheimer, hasil PET ditemukan penurunan aliran darah, metabolisma O2, dan glukosa didaerah serebral. Up take I.123 sangat menurun pada regional parietal, hasil ini sangat berkorelasi dengan kelainan fungsi kognisi danselalu dan sesuai dengan hasil observasi penelitian neuropatologi.26. SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography)

Aktivitas I. 123 terendah pada refio parieral penderita alzheimer. Kelainan ini berkolerasi dengan tingkat kerusakan fungsional dan defisit kogitif. Kedua pemeriksaan ini (SPECT dan PET) tidak digunakan secara rutin.27. Laboratorium darah

Tidak ada pemeriksaan laboratorium yang spesifik pada penderita alzheimer. Pemeriksaan laboratorium ini hanya untuk menyingkirkan penyebab penyakit demensia lainnya seperti pemeriksaan darah rutin, B12, Calsium, Posfor, BSE, fungsi renal dan hepar, tiroid, asam folat, serologi sifilis, skreening antibody yang dilakukan secara selektif.22.8 PENATALAKSANAAN

Tujuan utama penatalaksanaan pada seorang pasien dengan demensia adalah mengobati penyebab demensia yang dapat dikoreksi dan menyediakan situasi yang nyaman dan mendukung bagi pasien dan pramuwerdhanya. Bila pasien cenderung depresi ketimbang demensia,maka depresi harus diatasi dengan adekuat. Anti depresi yang mempunyai efek samping minimal terhadap fungsi kognitif,seperti serotonin selective receptors inhibitor (SSRI),lebih dianjurkan pada pasien demensia dengan gejala depresi.12Pengobatan penyakit alzheimer masih sangat terbatas oleh karena penyebab dan patofisiologis masih belun jelas. Pengobatan simptomatik dan suportif seakan hanya memberikan rasa puas pada penderita dan keluarga.2Imobilisasi,asupan makanan yang kurang, nyeri, konstipasi, infeksi,dan intoksikasi obat adalah beberapa faktor yang dapat mencetuskan gangguan perilaku,dan bila diatasi maka tidak perlu memberikan obat-obatan antipsikosis. Dalam mengelola pasien dengan demensia,perlu pula diperhatikan upaya-upaya mempertahankan kondisi fisik atau kesehatan pasien. Seiring dengan progresi demensia,maka banyak sekali komplikasi yang akan muncul seperti pneumonia dan infeksi saluran nafas bagian atas,septikemia,ulkus dekubitus,fraktur,dan berbagai masalah nutrisi. Kondisi-kondisi ini terkadang merupakan sebab utama kematian pasien dengan demensia. Pada stadium awal penyakit,seorang dokter harus mengusahakan berbagai aktivitas dalam rangka mempertahankan status kesehatan pasien,seperti melakukan latihan,mengendalikan hipertensi dan berbagai penyakit lain,memperhatikan higiene mulut dan gigi,serta mengupayakan kaca mata dan alat bantu dengar bila terdapat gangguan penglihatan atau pendengaran. Pada fase lanjut demensia,merupakan hal yang sangat penting untuk memenuhi kebutuhan dasar pasien seperti nutrisi,hidrasi,mobilisasi,dan perawatan kulit untuk mencegah ulkus dekubitus.9Pemberian obat stimulan, vitamin B, C, dan E belum mempunyai efek yang menguntungkan.21. Inhibitor kolinesterase

Beberapa tahun terakhir ini, banyak peneliti menggunakan inhibitor untuk pengobatan simptomatik penyakit alzheimer, dimana penderita Alzheimer didapatkan penurunan kadar asetilkolin.2Untuk mencegah penurunan kadar asetilkolin dapat digunakan anti kolinesterase yang bekerja secara sentral seperti fisostigmin, THA (tetrahydroaminoacridine). Pemberian obat ini dikatakan dapat memperbaiki memori dana praksia selama pemberian berlangsung. Beberapa peneliti mengatakan bahwa obat-obatan anti kolinergik akan memperburuk penampilan intelektual pada orang normal dan penderita alzheimer.22. Thiamin

Penelitian telah membuktikan bahwa pada penderita alzheimer didapatkan penurunan thiamin pyrophosphatase dependent enzym yaitu 2 ketoglutarate (75%) dan transketolase (45%), hal ini disebabkan kerusakan neuronal pada nukleus basalis. Pemberian thiamin hydrochlorida dengan dosis 3 gr/hari selama 3 bulan peroral, menunjukkan perbaikan bermakna terhadap fungsi kognisi dibandingkan placebo selama periode yang sama.23. Nootropik

Nootropik merupakan obat psikotropik, telah dibuktikan dapat memperbaiki fungsi kognisi dan proses belajar pada percobaan binatang. Tetapi pemberian 4000 mg pada penderita alzheimer tidak menunjukkan perbaikan klinis yang bermakna.24. Klonidin

Gangguan fungsi intelektual pada penderita alzheimer dapat disebabkan kerusakan noradrenergik kortikal. Pemberian klonidin (catapres) yang merupakan noradrenergik alfa 2 reseptor agonis dengan dosis maksimal 1,2 mg peroral selama 4 minggu, didapatkan hasil yang kurang memuaskan untuk memperbaiki fungsi kognitif.25. Haloperiodol

Pada penderita alzheimer, sering kali terjadi gangguan psikosis (delusi, halusinasi) dan tingkah laku. Pemberian oral Haloperiod 1-5 mg/hari selama 4 minggu akan memperbaiki gejala tersebut. Bila penderita Alzheimer menderita depresi sebaiknya diberikan tricyclic anti depresant (amitryptiline 25-100 mg/hari).26. Acetyl L-Carnitine (ALC)

Merupakan suatu subtrate endogen yang disintesa didalam miktokomdria dengan bantuan enzym ALC transferase. Penelitian ini menunjukkan bahwa ALC dapat meningkatkan aktivitas asetil kolinesterase, kolin asetiltransferase.

Pada pemberian dosis 1-2 gr/hari/peroral selama 1 tahun dalam pengobatan, disimpulkan bahwa dapat memperbaiki atau menghambat progresifitas kerusakan fungsi kognitif.22.9 PROGNOSA

Dari pemeriksaan klinis 42 penderita probable alzheimer menunjukkan bahwa nilai prognostik tergantung pada 3 faktor yaitu:

1. Derajat beratnya penyakit

2. Variabilitas gambaran klinis

3. Perbedaan individual seperti usia, keluarga demensia dan jenis kelamin

Ketiga faktor ini diuji secara statistik, ternyata faktor pertama yang paling mempengaruhi prognostik penderita alzheimer. Pasien dengan penyakit alzheimer mempunyai angka harapan hidup rata-rata 4-10 tahun sesudah diagnosis dan biasanya meninggal dunia akibat infeksi sekunder.2BAB III

KESIMPULAN

Penyakit alzheimer sangat sukar di diagnosa hanya berasarkan gejala-gejala klinik tanpa dikonfirmasikan pemeriksaan lainnya seperti neuropatologi, neuropsikologis, MRI, SPECT, PET. Sampai saat ini penyebab yang pasti belum diketahui, tetapi faktor genetik sangat menentukan (riwayat keluarga), sedangkan faktor lingkungan hanya sebagai pencetus ekspresi genetik. Pengobatan pada saat ini belum mendapatkan hasil yang memuaskan, hanya dilakukan secara empiris, simptomatik dan suportif untuk menyenagkan penderita atau keluarganya.DAFTAR PUSTAKA

1. Kaplan HI, Sadock BJ,Grebb JA. Ilmu pengetahuan Perilaku Psikiatri Klinis. Jilid 1. Jakarta: Binarupa Aksara; 2010. Hal. 531-5322. Japardi I. Penyakit Alzheimer.(serial online).2002. USU digital library. Fakultas Kedokteran bagian bedah Universitas Sumatera Utara. Di akses pada 19 juli 2012. Di unduh dari www.respiratori-usu.com 3. Panjaitan H. Alzheimer. (serial online). 2011. Bagian ilmu penyakit saraf, universitas Kristen Indonesia.di akses pada 19 juli 2012. Di unduh dari www.scrib.com4. Kaplan HI, Sadock BJ. Ilmu kedokteran jiwa darurat ( pocket handbook emergency phychiatric medicine). Jakarta: Widya medika; 1998. Hal.218

5. Anderson HS. Penyakit Alzheimer.(serial online). 2012. Diakses 19 juli 2012. Di unduh dari www.medscape.com6. Departemen kesehatan RI. Pedoman penggolongan dan diagnosis gangguan jiwa di Indonesia III. Edisi 1. Jakarta: direktorat jendral pelayanan medik, depkes RI;1993.hal.55-59

7. Elvira SD, Hadikusumo D. Buku Ajar Psikiatri. Jakarta; FKUI; 2010. Hal.495

8. Alvares N. alzheimers.(serial online). 2012. Diakses 19 juli 2012. Di unduh dari www.emedicinehealth.com9. Cumming JL. Alzheimer disease. (Serial online).2004. di akses 19 juli 2012. Di unduh dari www.nejm.com10. Alzheimer disease (artikel). Pusat pengendalian dan pencegahan penyakit. Atlanta, USA. 2011.di unduh dari www.cdc.gov/aging/alzheimer.com11. William C, shiel JR. Alzheimer disease.(serial online). 2009. Di akses 19 juli 2012. Di unduh dari www.mediciNet.com12. Bird TD, et al. horrisons principles of internal medicine. Edisi 16. New York. 2005

13. Rochmach W, Harimurti K. Demensia. In Sudoyo A, Setiyohadi B et all Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi 4. Jakarta: FKUI; 2006

14. Rush B. Treating Alzheimers disease and other dementias of late life. 199729