Uji coba fase II dari oxaliplatin, docetaxel, dan bevacizumab sebagai terapi lini pertama kanker stadium lanjut dari ovarium, peritoneum, dan tuba fallopi

Abstrak

Tujuan. Untuk menentukan keamanan dan efikasi kombinasi baru dari docetaxel, oxaliplatin, dan bevacizumab sebagai pengobatan lini pertama kanker stadium lanjut dari ovarium, peritoneum atau tuba fallopi setelah bedah debulking awal.

Metode. Pasien yang memenuhi syarat (stadium IB - IV) diobati dengan 6 siklus oxaliplatin (85 mg/m2), docetaxel (75 mg/m2), dan bevacizumab (15 mg/kg) setiap 3 minggu, diikuti dengan agen tunggal bevacizumab 15 mg/kg setiap 3 minggu untuk menyelesaikan satu tahun terapi. Titik akhir primer adalah 12 bulan ketahanan hidup bebas progresi (PFS).

Hasil. Sebanyak 132 pasien (80 dengan penyakit yang dapat terukur pada awalnya; 52 dengan penyakit yang tidak dapat diukur dan dapat dievaluasi di awal) terdaftar dan menerima pengobatan penelitian. Saat diagnosis, 76,5 % pasien memiliki penyakit stadium III dan 20 % memiliki penyakit stadium IV. 62,9 % secara optimal dilakukan sitoreduksi. Kejadian yang tidak diinginkan derajat 3/4 yang paling umum yaitu neutropenia (42,4 %), leukopenia (13,6 %), hipertensi (8,3 %), kelelahan (6,1 %), dan mual (6,1 %). Satu pasien (0,8 %) mengalami perforasi gastrointestinal yang fatal. Tingkat respons paling baik yang dikonfirmasi secara keseluruhan (respon lengkap + respon parsial [subkelompok penyakit yang terukur]) adalah 58,6 % (95 % CI 49 %, 67 %). Tingkat respons CA - 125 untuk subkelompok penyakit terukur dan tidak terukur adalah 83,0 % dan 81,5 %. Tingkat PFS selama 12 bulan untuk subkelompok penyakit terukur adalah 65,7 % (95 % CI 53,4 %, 76,7 %); median PFS adalah 16,3 bulan (95 % CI 12,6, 19,6). Ketahanan hidup rata-rata secara keseluruhan adalah 47,3 bulan (95 % CI 34,1, batas atas tidak berlaku).

Kesimpulan. Rejimen pengobatan baru ini dapat memberikan pendekatan terapi yang menjanjikan untuk wanita dengan karsinoma ovarium, peritoneal primer, atau tuba fallopi. Tidak ada masalah keamanan yang tak terduga yang diidentifikasi.

PendahuluanSekitar 22.000 kasus kanker ovarium epitelial, yang sebagian besar dijumpai dalam stadium lanjut, terjadi di Amerika Serikat setiap tahunnya, sehingga terdapat lebih dari 15.000 kematian [1]. Terapi lini pertama standar biasanya terdiri dari sekitar 6 siklus terapi kombinasi yang mencakup taxane dan senyawa platinum [2]. Docetaxel dan oxaliplatin memiliki aktivitas independen dalam kanker ovarium dan masing-masing menunjukkan aktivitas yang sangat baik terhadap kanker ovarium sensitif platinum yang berulang dan resisten [3]. Meskipun data saat ini terbatas, kombinasi baru ini memberikan pemikiran yang membenarkan penelitian administrasinya sebelumnya berdasarkan potensi untuk meningkatkan efikasi sebagai pengganti bagi pasien yang resistan terhadap obat [4]. Efikasi docetaxel dibandingkan paclitaxel sebagai terapi lini pertama untuk kanker ovarium dievaluasi dalam uji coba secara acak pada 1.077 pasien dalam kombinasi dengan carboplatin dan menunjukkan ketahanan hidup bebas progresi (PFS) yang serupa, dengan toksisitas hematologi yang lebih besar tetapi toksisitas neurologis yang lebih sedikit [5]. Dalam uji coba kecil secara acak, 182 pasien menerima baik oxaliplatin atau cisplatin yang dikombinasikan dengan siklofosfamid sebagai terapi lini pertama untuk kanker ovarium [6]. Median PFS masing-masing adalah 13,0 dan 13,3 bulan, dan ketahanan hidup secara keseluruhan (OS) masing-masing adalah 36,0 dan 25,1 bulan (tidak ada signifikansi statistik) [6]. Namun, secara signifikan lebih sedikit mielosupresi dan mual / muntah derajat 3/4, dan toksisitas neurologis yang lebih sedikit dengan kombinasi oxaliplatin [6]. Sementara aktivitas kombinasi oxaliplatin dan cisplatin pada pasien kanker ovarium stadium lanjut adalah sebanding, ada profil keamanan yang lebih baik untuk rejimen yang mengandung oxaliplatin [6]. Dalam sebuah penelitian fase II dari lini kedua docetaxel dan oxaliplatin pada pasien dengan kanker ovarium sensitif platinum berulang, tingkat neurotoksisitas dan alopecia adalah menguntungkan [3]. Dari penelitian ini, telah diantisipasi bahwa akan ada neurotoksisitas dan alopecia yang lebih sedikit dengan docetaxel dan oxaliplatin dibandingkan dengan rejimen platinum/taxane lainnya. Selain itu, agen yang menargetkan jalur vascular endothelial growth factor (VEGF), misalnya, neutralizing anti-VEGF monoclonal antibody bevacizumab, memiliki potensi untuk meningkatkan hasil terapi kanker ovarium epitelial stadium lanjut. Bevacizumab telah menunjukkan aktivitas dalam hal PFS dan respon klinis baik sendiri atau dalam kombinasi dengan taxane atau kemoterapi berbasis platinum dalam beberapa jenis tumor stadium lanjut, dengan profil toksisitas yang dapat diterima [7-11].

Dalam penelitian open- label, kelompok tunggal dan fase II ini, kami memeriksa keamanan dan efikasi dari doublet taxane/platinum (docetaxel/oxaliplatin) baru, yang dikombinasikan dengan bevacizumab, sebagai terapi lini pertama untuk pasien dengan stadium International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) IB kanker ovarium, peritoneal primer, atau tuba fallopi melalui IV setelah bedah debulking primer. Tujuan utama adalah untuk mengevaluasi efektivitas terapi kombinasi docetaxel, oxaliplatin, dan bevacizumab sebagaimana dinilai oleh PFS selama 12 bulan. Tujuan sekunder adalah untuk menilai keamanan serta tingkat respons tumor, PFS, ketahanan hidup bebas kekambuhan (RFS), tingkat respons CA - 125, dan OS.MetodePopulasi penelitian

Pasien yang memenuhi syarat yaitu berusia 18 tahun atau lebih; telah menjalani bedah standar kanker ovarium dengan diagnosis histologis karsinoma ovarium, peritoneal primer, atau tuba fallopi, stadium IB-IV; dan memiliki penyakit sisa optimal (diameter maksimal 1 cm pada setiap lesi yang tersisa sehingga mencakupi mereka dengan reseksi lengkap dan volume kecil penyakit sisa) atau penyakit sisa suboptimal (diameter maksimal >1 cm pada setiap lesi yang tersisa) setelah bedah awal. Fungsi sumsum tulang yang memadai, begitu juga dengan fungsi ginjal, hati, dan neurologis yang normal dengan indeks standar diperlukan. Pasien dengan penyakit kardiovaskular yang signifikan termasuk hipertensi yang tidak terkontrol, riwayat kanker sebelumnya, radioterapi sebelumnya untuk setiap bagian rongga abdomen atau pelvis, setiap kemoterapi antikanker atau terapi biologis sebelumnya, gangguan perdarahan atau koagulopati yang diketahui dieksklusikan.

Desain penelitian dan terapiSemua pasien menerima docetaxel (75 mg/m2), oxaliplatin (85 mg/m2), dan bevacizumab (15 mg/kg). Pengobatan sitotoksik dimulai minimal pada 28 hari setelah bedah awal. Semua pasien diterapi dengan siklus 3 minggu sampai terjadi progresi penyakit, toksisitas yang tidak dapat diterima, atau penarikan persetujuan secara sukarela. Setelah menyelesaikan 6 siklus doublet kemoterapi ditambah dengan bevacizumab, pasien terus diberikan maintenance bevacizumab setiap 3 minggu untuk menyelesaikan satu tahun terapi. Docetaxel dan oxaliplatin disediakan oleh Sanofi US LLC, dan bevacizumab disediakan oleh Genentech. Ketahanan hidup pasien diikuti selama 3 tahun dari tanggal pendaftaran.

Protokol dan amandemennya ditinjau dan disetujui oleh Institutional Review Board (IRB) masing-masing, dan semua pasien menandatangani informed consent sesuai pedoman IRB lokal. Penelitian dilakukan di bawah pedoman Good Clinical Practice sesuai pedoman Food and Drug Administration dan telah didaftarkan oleh clinicaltrials.gov (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00296816).

PenilaianEfikasi dievaluasi melalui penilaian beban tumor. pasien dengan penyakit terukur di awal, didefinisikan sebagai lesi target 1, yang dinilai untuk responnya dengan Gynecologic Oncology Group Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST GOG) [12] dengan menggunakan computed tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI), sedangkan pasien dengan penyakit non - terukur di awal, yang didefinisikan sebagai lesi target 0, dinilai untuk responnya dengan kriteria respon Gynecologic Cancer Intergroup CA-125 [13]. CT atau MRI abdomen dan pelvis dilakukan di awal, setelah siklus ke-3 dan ke-6 selama masa pengobatan kemoterapi, dan kemudian setiap 3 bulan selama bevacizumab saja dan periode tindak lanjut, kecuali terindikasi secara klinis. CT / MRI dada dilakukan di awal dan jika diindikasikan secara klinis. Pasien dengan CT / MRI scan abdominopelvic yang normal di awal tidak dilakukan CT scan / MRI setelah menyelesaikan 3 siklus kemoterapi kecuali terdapat peningkatan kadar CA-125 atau tetap meningkat selama kemoterapi. CA-125 dinilai di awal dan pada hari 1 setiap siklus. Pasien dengan sampel pra-terapi 2 batas atas normal dalam 2 minggu terapi penelitian pertama dipertimbangkan sebagai evaluable untuk respon CA-125 (didefinisikan sebagai penurunan 50 % dalam kadar CA-125 dari kadar sebelum terapi, yang dikonfirmasi dan bertahan selama 28 hari ). Hematologi, kimia darah, koagulasi, urinalisis dan rasio protein/kreatinin urin (UPCR) dinilai di awal dan pada hari 1 dari setiap siklus selama kemoterapi dan periode pengobatan bevacizumab saja; hematologi juga dinilai pada hari ke-8 dari setiap siklus selama masa pengobatan kemoterapi. Efek samping (AE) dan toksisitas dinilai menurut National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Versi 3.0 [14].

Pengurangan dosis dan pemberian faktor pertumbuhan hematopoietik

Pengurangan dosis untuk oxaliplatin dan docetaxel dibuat tergantung pada toleransi pasien; dosis bevacizumab tetap fixed pada 100 % dari dosis yang dianjurkan. Jika docetaxel dan / atau oxaliplatin dihentikan, bevacizumab dilanjutkan kecuali kondisi medis pasien menghalangi. Jika bevacizumab dihentikan, docetaxel dan oxaliplatin dilanjutkan. Pasien yang memerlukan lebih dari satu dosis pengurangan docetaxel dihentikan dari pengobatan.

Colony-stimulating factor profilaksis primer rutin bisa digunakan dengan kebijaksanaan peneliti. Peneliti dapat memberikan profilaksis sekunder faktor pertumbuhan hematopoietik pada pasien yang mengalami kesulitan berulang dengan neutropenia dalam siklus berikutnya atau penggunaan terapeutik obat ini pada pasien dengan komplikasi neutropenik serius menurut pedoman 2000 American Society of Clinical Oncology (ASCO) [15].

Analisis statistik dan penentuan ukuran sampel

Data dirangkum dengan menggunakan statistik deskriptif, dengan confidence interval (CI) 95 % untuk analisis efikasi yang dihitung dengan menggunakan metode binomial yang tepat. Analisis efikasi primer menilai tingkat PFS pada 12 bulan setelah terapi penelitian pertama dalam subkelompok dengan penyakit terukur di awal. Interval waktu ketahanan hidup dinilai dengan menggunakan metode Kaplan - Meier [16]. Kecuali dinyatakan lain, ringkasan efikasi didasarkan pada data untuk populasi intent-to-treat (ITT) (semua pasien yang memenuhi kriteria inklusi/eksklusi pada saat pendaftaran), sedangkan hasil keamanan didasarkan pada semua pasien yang terdaftar yang menerima setidaknya sebagian dari 1 dosis dari salah satu obat penelitian. Satu lokasi penelitian (Site 015) ditutup sebelum waktunya karena ketidakpatuhan dengan pedoman praktek klinis yang baik. Pasien dari situs ini dimasukkan hanya dalam analisis keamanan karena data efikasi tidak mencukupi.

Berdasarkan data dari Vasey dkk. yang menunjukkan PFS 1 tahun sekitar 60 % untuk pasien dengan kanker ovarium yang diterapi docetaxel / carboplatin atau paclitaxel / carboplatin sebagai kemoterapi lini pertama [5], hipotesis nol yang ditarik dalam penelitian ini adalah bahwa proporsi (tingkat) PFS 1 tahun adalah 0,60 versus hipotesis alternatif yaitu lebih tinggi dari 0,60. Hipotesis nol diuji dengan tingkat signifikansi 1 sisi signifikansi 0,05 dengan menggunakan tes binomial yang tepat dengan asumsi bahwa PFS proporsi sejati adalah 0,75. Sekitar 70 pasien awalnya terdaftar dalam penelitian yang menyediakan 62 pasien yang dapat dievaluasi untuk PFS dan memastikan kekuatan 80 % jika proprosi PFS sejati 1 tahun yaitu 0,75. Menurut review dari distribusi dasar pasien dalam penelitian ini, 28 dari 59 pasien yang terdaftar (48 %) memiliki penyakit yang tidak terukur di awal. Intuk menilai probabilitas PFS untuk pasien dengam penyakit terukur, ukuran sampel yang direncanakan meningkat menjadi sekitar 145 pasien secara keseluruhan. Dengan demikian, pendaftaran direncanakan untuk dlanjutkan sampai 62 pasien dengan penyakit terukur di awal atau 145 pasien secara keseluruhan diperoleh, yang mana yang diperoleh pertama.

HasilKarakteristik demografi dan dasarDari 132 pasien yang terdaftar, 80 memiliki penyakit yang terukur dan 52 memiliki penyakit yang tidak terukur di awal. Usia rata-rata adalah 58 tahun (kisaran, 35-83 tahun), mayoritas dari pasien adalah Kaukasia (81,8 %). Karakteristik demografi pasien dengan penyakit terukur dan tidak terukur pada umumnya sama di awal (Tabel 1).

Sebagian besar pasien (83,3 %) memiliki kanker ovarium primer, paling sering stadium IIIC / IV (96,5 %). Dibandingkan dengan kelompok penyakit tidak terukur, pasien lebih banyak dalam kelompok penyakit terukur yang memiliki penyakit stadium IIIC dan IV. Secara keseluruhan, setelah bedah sitoreduktif, 62,9 % pasien memiliki penyakit sisa yang optimal, dengan proporsi yang lebih besar memiliki penyakit yang tidak terukur. Dalam kedua kelompok penyakit, mayoritas pasien memiliki status kinerja GOG 0 atau 1. (Disposisi Pasien dan tingkat paparan ditampilkan dalam Supplemental fig. S1).

Efek samping

Sebanyak 130 (98,5 %) pasien melaporkan setidaknya satu AE selama penelitian dan 102 (77,3 %) pasien mengalami AE derajat 3/4. 130 (98,5 %) pasien melaporkan AE yang dianggap berhubungan dengan kemoterapi (oxaliplatin dan/atau docetaxel) dan 124 (93,9 %) melaporkan AE yang dianggap kemungkinan berhubungan dengan bevacizumab (Tabel 2a). Sebanyak 117 (88,6 %) pasien mulai menerima ke-6 siklus terapi kombinasi, dan 45 (34,1 %) menerima ke-12 siklus maintenance agen tunggal bevacizumab. Rata-rata (SD) relatif intensitas dosis (aktual/direncanakan) untuk oxaliplatin, docetaxel, dan bevacizumab yaitu >90 %, atau masing-masing 96,0 % (docetaxel), 93,9 % (oxaliplatin), dan 96,4 % (bevacizumab).

Sebanyak 52 (39,4 %) pasien meninggal selama penelitian (Tabel 2b); 45 (34,1 %) meninggal akibat penyakit progresif, 2 (1,5 %) akibat AE, dan 5 (3,8 %) akibat penyebab lainnya >30 hari setelah terapi penelitian terakhir. Dua AE yang mengakibatkan kematian yaitu emboli paru (dianggap tidak berhubungan dengan terapi) dan hematoma subdural (mungkin akibat bevacizumab). AE yang serius terjadi pada 33 (25,0 %) pasien, 29 (22,0 % secara keseluruhan) di antaranya memiliki setidaknya 1 kejadian serius derajat 3/4. AE serius yang paling umum (semua derajat) tercantum dalam Tabel 2b. AE yang menyebabkan penghentian permanen terapi penelitian diringkas dalam Tabel Tambahan S1.

Abnormalitas nilai laboratorium derajat 3/4 dilaporkan pada 92 (69,7 %) pasien, 6 di antaranya memiliki toksisitas derajat 3/4 di awal. Pergeseran dari derajat 2 atau kurang menjadi derajat 3/4 dilaporkan paling sering untuk jumlah neutrofil (53,4 %), jumlah sel darah putih (35,9 %), jumlah limfosit (10,7 %), dan kadar magnesium (7,1 %). Empat pasien mengalami febrile neutropenia. Meskipun diperbolehkan oleh protokol, tidak ada pasien yang diobati dengan profilaksis primer G - CSF. Dua dari pasien ini menerima profilaksis G - CSF sekunder dan dua tidak. Tak satu pun dari pasien mengalami febrile neutropenia berikutnya. UPCR dinilai sebagai moderat ( 2 dan