Periodontal Disease and Cardiovascular Disease

Penyakit kardiovaskular adalah penyebab kematian tersering, terhitung

sebanyak 29% dari penyebab kematian di seluruh dunia. Pada tahun 2002, lebih dari

70 juta warga Amerika didiagnosis dengan salah satu bentuk dari penyakit

kardiovaskular, yang diantaranya tekanan darah tinggi, penyakit jantung koroner

(nfark myokard dan angina pektoris), penyakit arteri perifer, dan stroke dengan

atherosklerosis sebagai penyebab utama dari semua penyakit kardiovaskular.

Atherosklerosis berperan dala 50% dari angka kematian di Amerika Serikat, Eropa,

dan Jepang. Setelah dilakukan pengendalian terhadap faktor resiko lainnya, penelitian

mengindikasikan bahwa penyakit periodontal yang berat berhubungan dengan 25-

90% dari peningkatan resiko dari penyakit kardiovaskular. Salah satu penelitian

menunjukkan bahwa 91% pasien dengan penyakit kardivaskular mengarah kepada

periodontitis sedang dan berat, walaupun 66% dari pasien dengan jantung sehat

menderita periodontitis. Penelitian yang sama juga menunjukkan hubungan yang

signifikan antara penyakit jantung koroner dan periodontitis.

Penyakit periodontal mungkin berhubungan dengan penyakit kardiovaskular

dikarenakan faktor resiko yang sama pada atherogenesis dan penyakit periodontal.

Untuk menilai penyakit periodontal sebagai faktor resiko terhadap atherosklerosis dan

penyakit kardiovaskular lain, kehadiran patogen lain yang dikaitkan dengan infeksi

periodontal harus dilokalisasi pada serum atau plak atherosklerotik. Pemeriksaan

dengan sampel plak atheromatosa karotis, (Kairo, 2004), mendeteksi adanyna DNA

T. forsynthesis sebanyak 79%, F. nucleatum 63%, P. intermedia 53%, P. gingivalis

37%, dan A. acetomycetomitans 5% dari sampel pasien atheroma karotis. Selain plak

atherosklerotis karotis, koroner, dan aorta, bakteri-bakteri oral juga ditemukan pada

arteri yang tersumbat dari pasien dengan Burger’s Disease. Satu hal yang diharapkan

adalah bahwa patogen akan memicu pelepasan sitokin proinflamasi. Pengunyahan

yang lembut akan menghasilkan endotoksin bakteri dari rongga mulut ke dalam aliran

darah, meningkatkan produksi sitokin (TNF, IL-1, dan PGE2) penelitian terhadam

hewan seharusnya dapat memicu atherosklerosis oleh patogen periodontal. Sampel

hewan akan menghasilkan banyak pengetahuan tentang patogenesis penyakit

kardiovaskular, khususnya dengan pemilihan hewan genetik seperti apolipoprotein E-

knockout (apoE -/-).

Secara etiologi, kehadiran dari mikroorganisme periodontal yang kronis dapat

memicu atherosklerosis melalui 2 jalur : (1) invasi langsung melalui dinding arteri,

dan (2) sebagai respon terhadap infeksi, pelepasan mediator inflamasi sistemik

dengan efek atherogenik. Patogen-patogen ini, terutama P. gingivalis, telah

menunjukkan kemampuan berinteraksi dengan permukaan endotel dan untuk

menginduksi proliferasi smooth-cell, menyebabkan kerusakan fungsi vasomotor dari

sel-sel endotel. C-Reactive Protein serum berperan dalam disfungsi endotelm, dan

peningkatan kadar CRP dapat menjelaskan hubungan antara penyakit periodontal

dengan penjakit kardiovaskuler. Pada pasien dengan penyakit periodontal yang

mengalami peningkatan plasma level dari fibrinogen dan TNF-α, terdapat keterkaitan

dengan ketebalan intima-media karotis (IMT, intima-media thickness). IMT dan

massa ventrikel kiri (LVM, left ventricular mass) merupakan alternatif, namun

merupakan kunci penting dalam pengukuran atherosclerosis karotis. Walau

bagaimanapun, pemahaman kita terhadap mekanisme yang menghubungkan penanda

inflamasi tersebut dengan perkembangan atherosclerosis masih belum jelas

sepenuhnya.

Penelitian terakhir telah menunjukkan bahwa CRP kemungkinan secara

langsung mengganggu ketersediaan Nitric Oxide (NO) dari endotel, dengan

menurunkan ekspresi dari NO synthase dan secara bersamaan meningkatkan produksi

oksigen reaktif yang menginaktifkan NO. Peningkatan kadar CRP serum merupakan

sinyal dari transisi penyakit jantung koroner stabil ke pembentukan thrombus kaya

platelet yang akhirnya menjadi rupture plak dan atau erosi. Penemuan ini

menerangkan sebuah fakta bahwa aktivitas endotel yang dikaitkan dengan

peningkatan serum CRP, ditandai dengan gangguan bioavailabilitas NO sistemik

pada pasien dengan penyakit jantung koroner. Penelitian lebih lanjut dari hipotesis ini

(peran CRP pada NO) dapat menjelaskan bahwa kadar CRP serum sangat penting

dalam memprediksi availabilitas dari NO pada sirkulasi sistemik pasien penyakit

jantung koroner.

Mekanisme lain tentang bioavailabilitas NO yang diturunkan adalah inaktivasi

oksidatif melalui spesies oksigen reaktif. Hal ini dicetuskan oleh komponen bakteri

seperti LPS dari P. gingivalis, makrofag, dan sel-sel lain yang menghasilkan sitokin,

memicu aktivasi sistemik dari sel fagosit. Jadi, PGE2, IL-1 beta, dan TNF-α,

seluruhnya mencapai kadar sistemik tinggi dan poten. Makrofag-makrofag ini daoat

berubah menjadi sel busa, menginduksi produksi dari sitokin proinflamasi,

menyebabkan disfungsi endotel. Pada penelitian terbaru, (Pussinen, dkk), ditemukan

bahwa aktivasi mediator serum utama dari makrofag pada respon terhadap penyakit

periodontal adalah low-density lipoprotein (LDL) cholesterol, β2 glycoprotein I (β2-

GPI), dan fosfolipid termodifikasi. Hasilnya adalah bahwa periodontitis secara

langsung berkaitan dengan kemampuan LDL terisolasi untuk mengaktifkan makrofag

melalui mediatornya. Ikatan antara LDL dan pembentukan sel busa diperantarai oleh

CRP. Data terbaru menunjukan bahwa pengeruh yang halus namun luas dari

periodontitis pada metabolism dan sifat biokimiawi dapat dihentikan dengan

pengobatan periodontal. Pussinen, dkk mengemukakan bahwa periodontitis

mengurangi potensi anti-atherogenik dari high-density lipoprotein (HDL), yang

meningkatkan resiko penyakit kardiovaskular. Penemuan ini dapat meningkatkan

nilai klinis karena vasodilatasi endotet rusak yang disebabkan adanya peningkatan

kadar CRP serum dapat digunakan sebagai prekursor dalam diagnosis penyakit

kardivaskuler kedepannya. Informasi ini dianggap cukup penting mengingat The

American Heart Association menggunakan CRP dan LDL kolesterol sebagai

predictor penting dari penyakit kardiovaskular.

Prediktor lain dari penyakit kardiovaskular, khususnya penyakit jantung

koroner (PJK), kemungkinan adalah kadar antibodi serum yang secara langsung

melawan pathogen periodontal. Pussimen dkk, melaporkan adanya kaitan antara

penyakit kardiovaskular dengan kadar antibodi, menunjukkan bahwa penyakit

periodontal berperan dalam pathogenesis penyakit kardiovaskular. Dalam model

regresi linear, disimpulkan bahwa kombinasi respon antibodi terhadap P. gingivalis

dan A. acetomyecetemcomitans berhubungan langsung dengan kejadian penyakit

kardiovaskular. Dua tahun kemudian, peneliti-peneliti tersebut menyokong

penelitiannya dengan penelitian lain, yang mana mengukur kadar serum antibodi

terhadap pathogen periodontal utama yang dihubungkan dengan perkembangan

penyakit kardiovaskular. Penelitian tersebut merupakan yang pertama dan

memberikan pengetahuan terhadap P. gingivalis yang dikaitkan dengan resiko

penyakit kardiovaskular selain A. actinomyecetemcomitans yang juga meningkatkan

resiko penyakit tersebut.

Pendekatan penelitian lain tentang hubungan antara penyakit periodontal dan

penyakit kardiovaskular dapat dilakukan melalui penyakit arteri perifer (PAD,

peripheral arterial disease). PAD pada tungkai merupakan keadaan kekurangan

perfusi jaringan untuk mencukupi kebutuhan metabolism. PAD memiliki tampilan

patologis yang serupa pada stroke dan CHD (chronic heart disease), dalam hal plak

atherosklerotik. Hubungan antara penyakit periodontal dan PAD sangat penting untuk

memahami efek klinis dari penyakit periodontal dan bagaimana pengobatan dari

penyakit-penyakit tersebut dapat menurunkan resiko terjadinya penyakit

kardiovaskular (CVD, cardiovascular disease).

Penemuan baru menunjukkan bahwa kehilangan gigi bila dibandingkan

dengan penyakit periodontal, memiliki hubungan penting antara CVD dan kesehatan

mulut. Elter dkk. menyimpulkan bahwa individu dengan edentulous memiliki

peluang lebih tinggi menderita CHD. Walau bagaimanapun, investigasi tentang

penemuan ini memiliki banyak keterbatasan, dimana penjelasan antara penyakit

periodontal dengan CHD masih lemah. Dengan keterbatasan ini, kesimpulan dari

Elter dkk. mungkin membutuhkan dukungan dari penelitian tambahan dan dukungan

langsung mengenai hubungan antara penyakit periodontal dengan CHD.

Penelitian penting ini lebih menjelaskan keterkaitan antara penyakit

periodontal dengan kejadian atherosklerotik. Mengingat disfungsi endotel

memperlihatkan pembentukan dini dari atherosklerotik, dan juga memprediksi

ketidakstabilan plak, penemuan ini menguatkan hubungan antara penyakit periodontal

dengan atherosclerosis. Jadi, sekarang menjadi penting untuk menguji hipotesis

bahwa kekambuhan dari penyakit periodontal mencegah atherosklerotik, dan untuk

melihat perbedaan keberhasilan pengobatan. Penelitian-penelitian lebih lanjut

menjelaskan kemungkinan kebutuhan terapi anti-atherosklerotik.

Periodontal Disease and Osteoporosis

Kekeroposan tulang merupakan tampilan bersama antara penyakit periodontal

dan osteoporosis. Osteopenia adalah penurunan massa tulang dikarenakan ketidak-

seimbangan antara pembentukan dan resorpsi tulang, mengakibatkan demineralisasi

dan memicu osteoporosis. Osteoporosis adalah gangguan tulang yang ditandai dengan

penurunan kekuatan tulang, sebagai faktor predisposisi peningkatan resiko fraktur,

dimana kekuatan tulang ditentukan oleh densitas dan kualitas tulang. Demikian pula

dengan penyakit periodontal yang ditandai dengan absorpsi tulang, terutama tulang

alveolar, serta kehilangan perlekatan gigi dan jaringan lunak. Karena kesamaan

kekeroposan tulang antara penyakit periodontal dan osteoporosis, akibat keduanya

sama. Selanjutnya, osteopenia oral dan sistemik berbagi faktor resiko, termasuk usia,

defisiensi estrogen, dan merokok. Mekanisme yang mendasari dari resorpsi tulang

mungkin diarahkan oleh peningkatan aktivitas osteoklas lokal/sistemik atau dengan

efek seluler dan sitokin. Resorpsi tulang yang berlebihan merupakan tampilan umum

dari proses inflamasi kronis, seperti penyakit periodontal. Dalam remodeling

fisiologis tulang, kontak cell-to-cell antara reseptor pengaktivasi dari nuclear factor-

kB ligand (RANKL)-expressing osteoblast dan RANKL-expressing monocyte/

osteoclast precursor cell menjadi penting. Dalam proses inflamasi limfosit T

teraktivasi mengekspresikan RANKL, dan memungkinkan kontak cell-to-cell antara

limfosit T dan precursor sel monosit/osteoklas terlibat dalam pembentukan osteoklas.

Aktivasi dari osteoklas matur dihambat oleh osteoprotegerin (OPG) yang dihasilkan

dari sel stromal dan osteoblas. Limfosit B juga merpartisipasi dalam pembentukan

osteoklas, baik dengan mengekspresikan RANKL atau dengan membantu sel

progenitor itu sendiri.

Pada infeksi periodontal, densitas infiltra dari leukosit mononuclear

ditemukan di gingival, termasuk limfosit T dan sel progenitor monosit/limfosit.

Kontak sel-sel tersebut penting dalam pembentukan osteoklas pada periodontitis.

Menariknya, RANKL mRNA di-upregulasi dalam gingiva pasien dengan

periodontitis lanjutan. Di sisi lain, OPG mRNA di-downregulasi. Nagasawa,dkk.

menjelaskan bahwa OPG mRNA di-upregulasi oleh LPS dari P. gingivalis dan

Actinomyecetemcomitans, menerangkan bagaimana LPS-stimulated OPG mungkin

terlibat dalam mengontrol pembentukan osteoklas pada penyakit periodontal.

Hipotesis yang menghubungkan OPG dengan penyakit periodontal dikuatkan dengan

penelitian yang melibatkan bakteri gram negative. Karena sifat transien dari infeksi

pathogen tersebut, pajanan dengan infeksi periodontal dapat memicu aktivasi

RANKL dan aktivasi subsequent osteoklas, menginduksi osteoporosis pada pasien

dengan infeksi periodontal.

Defisiensi estrogen merupakan faktor patogenik lain yang dominan pada

wanita dengan osteoporosis. Estrogen, baik secara langsung maupun tidak langsung,

memodulasi sitokin yang merupakan regulator penting dari metabolisme tulang dan

respon inflamasi penjamu, seperti IL-1α, IL-1β, TNF- α, dan macrophage colony-

stimulating factor (M-CSF). Jadi, defisiensi estrogen mencetuskan peningkatan

jumlah osteoklas, didorong oleh sitokin yang sama dalam men-downregulasi

peningkatan osteoklas. Hal ini menyebabkan ketidakseimbangan dalam metabolisme

tulang, menyebabkan penurunan densitas mineral tulang (BMD, bone mineral

density). Periodontitis juga mengaktifkan respon proinflamasi host, merekrut sitokin

dan prostanoid, mengaktifkan osteoklas, dan menginduksi resorpsi tulang. Beberapa

sitokin seperti IL-1β, TNF- α, IL-6, dan IL-8, ditemukan pada peningkatan tingkat

pada jaringan gingival yang inflamasi, dengan konsentrasi yang cukup untuk

menginduklsi resorpsi tulang. Banyak penelitian yang menemukan korelasi positif

yang signifikan antara penyakit periodontal dan osteoporosis akibat estrogen.

Penelitian terakhir di Jepang meneliti hubungan kesetahan mulut dan BMD;

ditemukan bahwa periodontitis dan kekeroposan gigi pasca menopause (seperti pada

wanita dengan kekurangan estrogen) merupakan indicator berguna dari kehilangan

BMD metacarpal. Penelitian terkait menyebutkan bahwa adanya hubungan yang kuat

dan konsisten antara alveolar crestal height (ACH) dan osteorosis dalam pengukuran

densitas tulang dan ACH pada wanita pasca menopause.

Penggunaan pengobatan osteoporosis sebagai dasar, banyak penelitian

mencoba untuk melakukan pendekatan yang sama dalam pengobatan penyakit

periodontal, mendalami hubungan antara dua penyakit. Fungsi hormone paratiroid

(PTH) sebagai mediator dari remodeling tulang dan sebagai regulator essensial dari

homeostasis kalsium. PTH menghasilkan banyak efek dalam proses remodeling,

karena dapat mempengaruhi resopsi dan pembentukan tulang. Penelitian terbaru

mengindikasikan bahwa PTH dengan dosis intermitten dapat menjadi pengobatan

anabolik yang efisien, menurunkan kekeroposan tulang dikarenakan

estrogendeficiency-related osteopenia. Injeksi harian dari teriparatide, sebagian dari

PTH manusia, menunjukkan stimulasi pembentukan tulang yang baru dan

maningkatkan densitas tulang (BMD). Dengan catatan, NO memiliki efek anabolic

dan katabolic yang sama untuk PTH dalam metabolisme tulang. Peranan NO masih

controversial, NO dalam kadar rendah akan menjaga homeostasis, walaupun dalam

kadar tinggi dalam kondisi inflamasi, menginduksi resoprsi tulang. NO berguna pada

infeksi periodontal, dalam hal ini merupakan elemen penting dari

pertahanan host terhadap P. gingivalis, patogen infeksi periodontal primer.

Penggunaan donor NO, isosorbid, pada tikus dengan periodontitis menunjukkan

penurunan infiltrasi sel inflamasi, resorpsi cementumn dan kekeroposan tulang

alveolar.

Meskipun terdapat kemajuan signifikan dalam menentukan hubungan antara

penyakit periodontal dan osteoporosis, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk

memperjelas korelasi ini. Bila dibandingkan dengan penyakit sistemik lainnya,

penelitian yang dilakukan untuk menjelaskan keterkaitan ini masih terbatas, dan

banyak peneliti telah menyoroti dan menekankan dalam publikasi mereka ini tentang

besarnya kebutuhan untuk memahami yang lebih baik hubungan tersebut yang lebih

baik. Klarifikasi dari hubungan ini dapat memberikan peringatan yang berguna dan

bermanfaat untuk resiko osteoporosis, serta implikasi klinis yang signifikan untuk

pengobatannya. Masalah lain yang dihadapi dari hubungan antara penyakit

periodontal dan osteoporosis adalah bahwa penyakit periodontal sbeagian besar

didiagnosis pada laki-laki sedangkan osteoporosis merupakan gangguan terutama

pada wanita. Kemungkinan adanya pendapat bahwa hubungan yang lemah terjadi

karena fakta tersebut, namun, osteoporosis ditemukan menjadi faktor risiko untuk

penyakit periodontal pada populasi wanita. Ketika diuji pada populasi umum, tidak

ditemukan adanya korelasi antara jenis kelamin dan hubungan antara penyakit

periodontal dan osteoporosis, mengurangi variable pengganggun terhadap temuan ini.