toksikologi

Ilmu yang mempelajari pengaruh negatif toksikan pada makhluk hidup

Bidang ilmu yang menunjang:

Ilmu murniIlmu terapan

BiologiImunologiKimiaForensikFisiologiKlinikPatologiFarmasi dan FarmakologiFisikaKesehatan MasarakatStatistikVeterinerLingkunganPertanian

Toksikan: Bahan/agen yang dapat menimbulkan respon negatif pada sistem biologi

Efek negatif: Suatu perubahan biologi (fisiologi) yang tidak normal dari nakhluk hidup dalam waktu tertentu

Analisis resiko: Resiko: Bahaya (hazard) + pemaparan (exposure)Yaitu: Perkiraan secara kuantitatif potensi /daya pengaruh negatif dari beberapa bahan kimia tehadap kesehatan manusiaTOKSIKOLOGI

Prinsip uji toksikologi1. Ada persamaan sistem biokimia pada spesies hewan uji dan mekanisme sistem biologi mamalia

2. Substansi uji dapat menyebabkan disfungsi dan kerusakan jaringan pada beberapa dosis pemaparan

3. Data toksikologi dari hewan coba dapat digunakan untuk mengukur dosis yang tidak menyebabkan efek negatif pada orang

4. Hubungan antara konsentrasi bahan kima pada lokasi kontakdengan pengaruh yang ditimbulkan adalah hal yang penting untuk diperhatikan

Kurva dosis respon0 1234responDosis0 1: tak ada efek

2 3: Efek kurva linear

4 : respon maksimalBila digunakan respon mortalitas -- LD50

Respon populasi terhadap dosis yang sama

Respon individu terhadap toksikan

1. SD (68%)

2. SD (96%)

Respon individu (%)

Respon rendah

Respon Sedang

Respon tinggi

SD=Standar deviasi

Respon terhadap toksikan

100

50

0

5

10

15

20

25

30

35

Respon (%)

Dosis (mg)

Respon terhadap obat yang berbeda

a

a

b

b

threshold

Toksikan A

Toksikan B

Slope a/b

0

10

50

100

Respon (%)

Peningkatan dosis

Respon peningkatan dosis

0

10

50

90

100

Respon (%)

Peningkatan dosis

ED10

ED50

ED90

TD10

TD50

TD90

Efektif dosis

Toksik dosis

Bahan obat dan LD 50

Tabel 1. Nilai LD50 dari beberapa bahan kimia serta rute pemberiannya

Chemical

LD50 (mg/kg)

Chemical

LD50 (with route and animal)

Ethyl Alcohol

10,000

Caffeine

620mg/kgoral mouse

192mg/kgoral rat

105mg/kgiv rat

68mg/kgiv mouse

Sodium Chloride

4,000

Ferrous Sulfate

1,500

Chlorine (LC 50)

293ppm/1hrrat

137ppm/1hrmouse

Morphine Sulfate

900

THC

(from marijuana)

175mg/kgiv mouse

155mg/kgiv rabbit

100mg/kgiv dog

Strychnine Sulfate

150

Nicotine

1

Mercury (I) Chloride

210 mg/kgoral rat

8 mg/kgiv mouse

Black Widow

0.55

Mercury (II) Chloride

37 mg/kgoral rat

10 mg/kgoral mouse

Curare

0.50

Arsenic acid (V oxidation state)

48 mg/kgoral rat

Rattle Snake

0.24

Arsenic trioxide (III oxidation state)

20 mg/kgoral rat

Dioxin (TCDD)

0.001

Dimethylarsenic acid

(methylated arsenic form used

as a cotton defoliant)

700 mg/kgoral rat

Botulinum toxin

0.0001

Kriteria dosis toksisitas

Tabel 2. Kriteria dosis urutan daya toksisitas suatu bahan

Kriteria

Dosis

Dosis lethal peroral orang (bb~70Kg)

Praktis tidak toksik

>15g

Seperempat galon

Sedikit toksik

5-15g/Kg

1/8 s/d galon

Toksik sedang

0,5-5g/Kg

Satu sendok makan-1/8galon

Sangat toksik

50-500mg/Kg

Satu sendok teh s/d 1 sendok makan

Amat sangat toksik

5-50mg/Kg

7tetes s/d 1 sendok teh

Super toksik

Dosis dan pemberianDosis: jumlah / berat hewanmg/Kg bobot badan hewan coba

Pemberian dosis dapat dibandingkan dengan spesies hewan

Contoh: Perlu diberi dosis 100mg/Kg untuk obat/bahan kimia bagi mencit, tikus dan orang

20g mencit menerima 2 mg obat/bahan kimia200g tikus akan mendapat 20 mg obat70 Kg orang akan mendapat 7g obat

Lama pemberian:

Akut3 bulandosis berulang

Rute pemberianIngesti/peroral----- saluran pencernaanInhalasi------ saluran pernafasan paruDermal / topikal------KulitParenteral----- (intra venousiv; intra muskular im; intraperitoneal ip)

Efektifitas obat dari rute pemberian

iv > inhalasi > ip > ingesti > topikal

Absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi (ADME)Toksikan akan melalui barier untuk mencapai target organ

Absorpsi: Kemampuan toksikan masuk kedalam peredaran darahIntravenous: Absorpsi yang tidak terbatas (100% diabsorpsi)Inhalasi: Berpenetrasi kedalam kantong alveolar kmd masuk kapiler darahIngesti:Absorpsi melalui dinding saluran pencernaan (efek fase 1)Intraperitoneal:mealui efek fase 1, tetapi tidak perlu absorpsi melaui ddg pencernaanDermal/topikal:Perlu absorpsi melaui kulit

Distribusi: Proses tranlokasi toksikan dari dan keseluruh tubuh, disimpan, biotransformasi dan dieliminasiDeposit DDT dalam lemakPb dalam tulang dan gigi

Metabolisme: proses biotransformasi, dimana toksikan dimodifikasi melalui sistem enzim dirubah menjadi lebih mudah larut dalam air dan diekskresikanPenurunan kelarutan dalam lemakmenurunkan jumlah toksikan mencapai target organPeningkatan ionisasipeningkatan ekskresipenurunan daya toksisitas

Ekskresi: Toksikan dibuang keluar tubuh melalui beberapa rute:Urinasi: toksikan mudah larut dalam airExhalasi : komponen mudah menguap di ekshalasi lewat pernafasanEkskresi cairan empedu melalui ekskresi fekal

Metabolime toksikanProses biotransformasi (metabolisme) toksikan dapat terjadi selama perjalanan obat dari mulai diabsorpsi Sampai diekskresikan

Proses biotransformasi sangat berpengaruh terhadap laju pengeluaran obat

Obattanpa tranformasidengan transformasi

Ethanol4 minggu10 ml/hrPhenobarbital5 bulan8 jamDDTtidak terbatashari sampai minggu

Organ penting dalam proses biotransformasi

Hati ( tinggi)Paru, ginjal, usus (sedang)Jaringan lain (rendah)

Jalur biotransformasi

Fase I enzim - merubah toksikan menjadi mudah larutFase II enzim : berikatan atau bergabung dengan bahan kimia yang mudah larut (konjugasi)

Kepekaan individu

Variasi individu sampai berbeda 10-30 kali:Genetik, gender, umur, status nutrisi, kondisi kesehatan, pengalaman terpapar