2. ehlers.docx
TRANSCRIPT
Ehlers-Danlos Syndrome
Ehlers-Danlos syndrome merupakan penyakit herediter yang jarang terjadi
pada jaringan ikat (connective tissue) dan memiliki karakterisrik, antara lain
hipermobilitas sendi, hyperextensibility dan hyperelastic kulit, dan kerapuhan
kulit, perlambatan proses penyembuhan luka dengan bentuk scar yang atrofi,
sehingga sering terjadinya memar. Kelainan ini mempengaruhi jaringan ikat,
terutama kulit, sendi dan pembuluh darah. Mutasi genetik akan mengganggu
produksi kolagen, yang merupakan komponen utama dari jaringan ikat. Ehlers-
Danlos Syndrome ini sangat banyak memiliki komplikasi berupa kelainan
perdarahan. Ehlers-Danlos Syndrome memiliki enam subtipe klinis dan sebelas
varian. Setiap subtipe didasarkan diklasifikasikan menurut gejala klinis, pola
herediter, dan defek molekuler yang mendasari. Cacade yang kompleks dan
banyak protein yang mempengaruhi sintesis kolagen cukup berpeluang untuk
terjadinya mutasi dan menghasilkan kerusakan kolagen. Semua mutasi gen yang
telah teridentifikasi pada setiap subtipe Ehlers-Danlos Syndrome melibatkan
sintesis kolagen, collagen-modifying proteins/enzymes, dan tenascin-X. Oleh
karena itu, mutasi tersebut mengakibatkan disfungsi kolagen dan memunculkan
gejala dan tanda pada Ehlers-Danlos Syndrome.
Epidemiology
Ehlers-Danlos Syndrome diperkirakan terjadi pada 1 dari 5000 orang.
Sebagian besar dilaporkan terjadi pada populasi kulit hitam. Hal ini disebabkan
karena mereka memiliki polygenic etiology dengan tipe yang tersering berupa
autosomal dominant. Namun, X-linked recessive dan bebrapa autosomal recessive
juga teridentifikasi.
Ehlers-Danlos Syndrome pertama kali dideskripsikan pada tahun 1892
oleh seorang Russian dermatologist bernama Dr. Tchernogobow. Drs. Ehlers dan
Danlos, Danish, dan French dermatologist, memperluas penjelasan tentang
kondisi klinis dari Ehlers-Danlos Syndrome. Kemudian, genetic heterogenity pada
Ehlers-Danlos Syndrome muncul pada tahun 1960-an, dan defek molekuler pada
jalur biosintesis kolagen dikemukakan pada tahun 1970.
Patogenesis dan Molecular Genetics
Ehlers-Danlos Syndrome merupakan suatu kondisi yang memiliki
keanekaragaman secara klinis maupun genetik. Dulu, Ehlers-Danlos Syndrome
dibagi menjadi sebelas varian. Klasifikasi terakhir Ehlers-Danlos Syndrome,
Villefranche Nosology, dibentuk pada konsensus tahun 1997. Sekarang terdapat
enam subtipe yang didasarkan pada gejala klinis, pola herediter, dan defek
molekuler yang mendasari. Tipe klasik (Ehlers-Danlos Syndrome I, Ehlers-
Danlos Syndrome II) dan tipe hipermobilitas (Ehlers-Danlos Syndrome III)
ditemukan pada 90% kasus. Tipe vaskuler (Ehlers-Danlos Syndrome IV) terjadi
pada 3-10% kasus. Tipe kyphoscoliosis, arthrochalasis, dan dermatosparaxis
sangat jarang ditemui.
Subtype of Ehlers-Danlos Syndrome
Type Protein Inheritance Diagnostic criteria
Classic
(type I/II)
Type V
procollagen
AD Major: hyperextensible skin,widened atrophic scarring, joint hypermobility.Minor: easy bruising, smooth/velvety skin, molluscoid pseudotumors,subcutaneous spheroids, hypotonia, complications of joint hypermobility, surgical complications, positivefamily history
Hypermobility
(type III)
Unknown AD Major: generalized jointhypermobility, mild skininvolvement. Minor: recurring joint dislocations, chronic joint pain, positive family history
Vascular
(type IV)
Type III
procollagen
AD Major: excessive bruising, thin and translucent skin, arterial/intestinal/uterine fragility or rupture, characteristic facial
appearance. Minor: acrogeria, earlyonsetvaricose veins, hypermobilityof small joints, tendon and muscle rupture, arteriovenous or carotidcavernous sinus fistula, pneumo(hemo)thorax, positive family history, sudden death in close relative
Kyphoscoliosis
(type VI)
Lysyl
hydroxylae I
AR Major: severe muscular hypotonia at birth, generalized joint laxity, kyphoscoliosis at birth, scleral fragility and rupture of the globe.Minor: tissue fragility, easy bruising, arterial rupture, marfanoid habitus, microcornea, osteopenia, family history
Arthrochalasis
(type VIIA/VIIB)
Type I
procollagen
AD Major: severe generalized joint hypermobility with recurrent subluxations, congenital bilateral hip dislocation. Minor: skin hyperextensibility, tissue fragility, easy bruising, muscular hypotonia,kyphoscoliosis, mild osteopenia, occasionally fractures
Dermatosparaxis
(type VIIC)
Procollagen-
N-proteinase
AR Major: severe skin fragility, sagging,redundant skin, excessive bruising.Minor: soft, doughy skin texture, premature rupture of membranes, large herniae
Mutasi gen spesifik untuk kolagen, collagen-modyfying enzymes dan tenascin
telah dideskripsikan pada hampir semua subtipe. Kolagen secara struktur
berhubungan, protein matriks ekstraselular yang penting untuk perkembangan dan
organogenesis, perlekatan sel, pembekuan platelet, dan penyediaan gaya tarik
untuk jaringan ikat pada tulang, kulit, ligamen, dan tendon. Protein kolagen
tersebut merupakan molekul homo-heterometrik yang memiliki triple-helical
domains yang unik. Keberadaan glycine pada setiap posisi ketiga dari rantai
sangat dibutuhkan untuk kestabilan formasi collagen helix. Fibrillar collagen
merupakan tipe kolagen yang paling tersebar luas dan termasuk tipe I, II, III, V,
dan XI. Prekusor molekul, seperti procollagen, menginisiasi biosintesis kolagen
dalam fibroblas. Procollagen tersebut mengikat molekul dari C ke N-terminal,
melalui satu seri modifikasi enzim, sampai pada akhirnya terbentuklah triple
helix. Kemudian setiap molekul kolagen secara spontan berkumpul membentuk
fibril yang distabilkan oleh covalent cross linking. Gangguan pada sepanjang
process dapat mengakibatkan ketidakstabilan jaringan ikat.
Ehlers-Danlos Syndrome melibatkan kolagen tipe I, III, dan V. Kolagen
tipe I merupakan tipe kolagen terbanyak yang terdapat dalam tubuh dan memiliki
penyebaran yang luas. Sebuah mutasi yang mengakibatkan abnormalitas pada
kolagen tipe I akan mengakibatkan Ehlers-Danlos Syndrome tipe arthrochalasis,
sedangkan mutasi yang menyebabkan abnormalitas proses pembentukan kolagen
mengakibatkan Ehlers-Danlos Syndrome tipe kyphoscoliosis atau
dermatosparaxis . Pada tipe kyphoscoliosis, terdapat sebuah kekurangan aktifitas
dalam proses collagen-modyfying enzymes lysyl hydroxylase-1, dan pada tipe
dermatosparaxis, mutasi melibatkan enzim procollagen-N-proteinase. Kolagen
tipe III merupakan komponen yang penting dari beberapa jaringan ikat yang
terdapat pada pembuluh darah, saluran gastrointestinal, uterus, dan kulit. Mutasi
yang terjadi pada kolagen tipe III mengakibatkan Ehlers-Danlos Syndrome tipe
vasculer. Kolagen tipe V diekspresikan dengan kolagen tipe I pada beberapa
jaringan ikat dan mutasi pada kolagen tersebut mengakibatkan 50% Ehlers-
Danlos Syndrome tipe klasik. Contoh yang jarang terjadi, sebuah mutasi
menyebabkan substitusi gycine pada rantai procollagen dari kolagen tipe I, juga
ditemukan sebagai penyebab dari Ehlers-Danlos Syndrome tipe klasik.
Sebelumnya, Ehlers-Danlos Syndrome dianggap semata-mata merupakan
penyakit kolagen. Namun, Zweers et al., akhir-akhir ini mendemonstrasikan
bahwa defisiensi tenascin-X juga mungkin berkonstribusi pada patogenesis
Ehlers-Danlos Syndrome. Tenascin-X (TNX) merupakan protein matriks
ekstrseluler yang besar, yang secara dalam perkembangannya berhubungan
dengan fibril kolagen dan berpengaruh dalam homeostasis matriks ekstraseluler.
Defisiensi Tenascin-X (TNX) berhubungan dengan perpecahan elastic fibers,
pengurangan kolagen, kegagalan fibroblas menyimpan kolagen tipe I, dan
lepasnya ikatan pada fibril kolagen. Hal ini juga menyebutkan bahwa tipe
autosomal recessive pada Ehlers-Danlos Syndrome yang menyebabkan defisiensi
TNX berhubungan dengan beberapa kasus Ehlers-Danlos Syndrome tipe
hipermobilitas. Namun, abnormalitas pada elastic fiber sangat spesifik untuk
TNX-haploinsufficient pada setiap individu.
Gambaran klinis
Diagnosis Ehlers-Danlos Syndrome didasarkan kriteria klinis primer.
Manifestasi klinis dibutuhkan untuk membedakan pada kondisi pada setiap
subtipe. Prinsip manifestasi klinis meliputi mudahnya memar dan rapuhnya
jaringan ikat, hypermobilitas sendi, hyperextensibility dan hiperelastic kulit, ,
perlambatan proses penyembuhan luka dengan bentuk scar yang atrofi.
Manifestasi tersebut terjadi akaibat gangguan pada jaringan yang kaya akan
kolagen seperti kulit, ligamen, dan sendi.
Characteristics of Ehlers-Danlos Syndrome
Priciple Clinical Features
Easy bruising
Joint hypermobility
Skin hyperextensibility
General connective tissue fragility
Delayed wound healing + atrophic scarring
Mudah terjadinya memar merupakan manifestasi awal. Perdarahan gusi pada saat
menyikat gigi, atau perdarahan yang berlebihan setelah trauma kecil sering terjadi.
Kerapuhan pembuluh darah mungkin merupakan penyebab dari nonpalpable
purpura.
Ehlers-Danlos Syndrome Ehlers-Danlos Syndrome
(skin hyperextensibility) (Joint hypermobility)
Gambaran hematologi seperti jumlah trombosit, bleeding time, dan faktor
koagulasi biasanya normal. Namun, tes Rumple-Leede (Hess) dapat positif, yang
menunjukkan kerpauhan kapiler. Hyperextensibility kulit sebaiknya diperiksa
pada bagian yang netral seperti permukaan volar lengan atas. Untuk menentukan
jumlah hiperekstensibilitas, kulit di tarik hingga pemeriksa merasa ada tahanan.
Hal tersebut mungkin sulit pada anak, karena banyaknya jumlah lemak
subcutaneus.
Kerapuhan jaringan mengakibatkan robeknya kulit pada saat terjadi
trauma kecil. Area yang berisiko, antara lain lutut, siku, dahi, dagu, dan tulang
kering. Penyembuhan laserasi dan incisi terjadi secara perlahan. Meluasrnya
atrophic scars, “cigarette-paper scars”, merpakan manifestasi dari kerapuhan
jaringan. Pada area yang sering terjadi trauma berulang, cadangan hemosiderin
dapat mengakibatkan warna gelap pada kulit.
Manifestasi kardiovaskuler berentan dari lesi yang tidak nyata hingga
aneurisma arteri, ruptur arteri tanpa naeurisma, varicous veins, aorta regurgitasi,
mitral valve prolapse dan bising konduksi. Gejala lemahnya mitral valve dan
kombinasi dari insufisiensi mitral dan trikuspidalis menyebabkan tidak
berfungsinya chordae tendinae atau katub.
Terapi
Tidak ada terapi yang bisa untuk menangani penyebab Ehlers-Danlos
Syndrome. Namun, beberapa pedoman pencegahan berdasarkan kasus yang sering
terjadi dan pengalaman klinis bisa diberikan. Misalnya, pasien dengan kulit yang
rapuh sebaiknya menggunakan pelindung di dahi, lutut, tulang kering untuk
meminimalkan laserasi pada kulit. Pada kasus dimana terjadi luka pada kulit,
sebaiknya kulit ditutup tanpa tekanan.
Sebagai tambahan, suplemen dengan asam ascorbic, sebuah kofactor untuk
cross-linking fibril kolagen, dapat mengurangi kecenderungan memar. DDAVP
(vasopresin) juga dianggap sangat berguna untuk memar yang kronik dan
epistaksis dengan menormalkan bleeding time.
Abnormalitas kardiovaskuler sangat tergantung pada kondisi pasien.
Pasien dengan mitral valve prolapse dan regurgitasi membutuhkan antibiotik
profilaksis untuk endokarditis bakterialis. Karena pasien dengan Ehlers-Danlos
Syndrome cenderung terjadi abnormalitas konduksi jantung dan dilatasi aorta,
maka pemeriksaan echocardiogram dengan pengukuran diameter aorta sangat
dianjurkan terutama sebelum usia 10 tahun.
Daftar Pustaka
1. BEIGHTON P: Ehlers-Danlos syndromes: revised nosology, Villefranche, 1997. Ehlers-Danlos National Foundation (USA) and Ehlers-Danlos Support Group (UK). American Journal of Medical Genetics; 77(1):31-7, 1998.
2. BYERS PH: Ehlers-Danlos syndrome: recent advances and current understanding of the clinical and genetic heterogeneity. J Invest Dermatol; 103:475, 1994.
3. SCHALKWIJK J, ZWEERS MC, STEIJLEN PM, ET AL: A recessive form of Ehlers-Danlos syndrome caused by tenascin-X deficiency. NEJM; 345:1167-75, 2001.
4. DE PAEPE A, MALFAIT F: Bleeding and bruising in patients with Ehlers-Danlos syndrome and other collagen vascular disorders. British Journal of Haematology; 127:491-500, 2004.
5. SOLAN K, DAVIES P: Anaesthetic and intensive care management of a patient with Ehlers-Danlos type IV syndrome after laparotomy. Anaesthesia; 59(12):1224-7, 2004.
6. PYERITZ RE: Ehlers-Danlos syndrome. New England Journal of Medicine; 342:730-2, 2004.
7. STEINMANN B: The Ehlers-Danlos syndrome, in Connective Tissue and its Heritable Disorders;2nd edition, p. 351, 1993.