The Physician’s Guide to Urea Cycle Disorders

Widra Kristian 260110110070 Deden Kurniadi 260110110071 Novi Anggraeni 260110110072 Nadhira Ha 260110110073 Nurfidini Azmi 260110110074 Trias Ilmi P 260110110075 Priscilia Anggraini 260110110076

Gangguan Siklus Urea

•Gangguan siklus urea merupakan gangguan yang merupakan hasil mutasi genetik yang menyebabkan kelainan dalam metabolisme produksi nitrogen. •Keparahan gangguan siklus urea dikarenakan ketiadaan 4 enzim dalam siklus urea atau produsen kofaktor pada saat didalam janin. • Bayi dengan gangguan siklus urea sering awalnya tampak normal tapi cepat mengembangkan edema serebral dan tanda-tanda seperti kelesuan, anoreksia, hiperventilasi, hipotermia,kejang,koma dan lain-lain. •Gangguan ringan siklus urea kekurangan enzim, akumulasi amonia mungkin dipicu oleh penyakit atau stres . •Hiperamonemia biasanya tidak parah dan gejala yang lebih ringan,kecuali pasien dengan arginase defisiensi.

• Siklus urea pertama kami dijelaskan oleh kreibs dan henseleit pada tahun 1932.

• Kekurangan siklus urea tanpa aktivitas enzim selalu mengakibatkan hiperammonemia pada awal masa-masa neonatus

PENYEBAB

Daftar gen pada siklus urea yang berhubungan dengan penyakit

Gene Name Gene Symbol Location Protein Name

Carbamylphosphate synthetase I

CPS1

2q25 Carbamoyl-phosphate synthase ammonia

Ornithine transcarbamylase OTC Xp21.1

Ornithine carbamoyltransferase

Argininosuccinate synthase ASS 9q34 Argininosuccinate synthase

Argininosuccinate lyase ASL 7cen-q11.2 Argininosuccinate lyase

Arginase ARG1 6q23 Arginase 1

N-acetyl glutamate synthase NAGS 17q21.3 N-acetyl glutamate synthetase

Ornithine Transporter Mitochondrial 1

ORNT1 13q14 Ornithine Transporter Mitochondrial 1

Citrin

Citrin 7q21.3 Proposed hepatic mitochondrial asparatate transporter

Carbamoylphosphate Synthetase I Deficiency (CPS I Deficiency)

• CPS I adalah enzim pertama dalam siklus urea dan ditemukan terutama di hati.

• Gangguan pada carbamylphosphate sintetase mempengaruhi kemampuan hati untuk mengkonversi nitrogen menjadi urea.

• Enzim ini membutuhkan amonia serta bantuan dari bikarbonat dan ATP menghasilkan carbamyl fosfat.

• Pasien dengan gangguan CPS I parsial beresiko memicu stres.

N-Acetylglutamate Synthetase Deficiency (NAGS)

• Adanya gangguan pada N-acetylglutamate synthetase yang paling parah dari gangguan siklus urea.

• Seseorang yang memiliki gangguan NAGS dapat menyebabkan hyperammonemia pada bayi yang baru lahir.

• Pasien yang berhasil sembuh tetap beresiko untuk serangan berulang hyperammonemia.

Defisiensi Ornithine Transcarbamylase (OTC)

• Defisiensi OTC mempengaruhi kemampuan hati untuk mengkonversi amonia menjadi urea

• Dibanding dengan CPSI dan defisiensi NAGS, defisiensi OTC adalah yang paling parah dari gangguan siklus urea.

• OTC terletak di kromosom X sehingga sebagian besar pasien yang parah adalah laki-laki.

Defisiensi Argininosuccinate sintetase (ASSD) (Citrullinemia I)

• Pasien dengan ASSD lengkap akan mengalami hiperamonemia parah pada masa neonatus.

• Penggunaan arginin pada pasien ini memungkinkan beberapa nitrogen (amonia) untuk dimasukkan ke dalam siklus urea yang membuat pengobatan agak lebih mudah daripada cacat lainnya dalam siklus.

• Tingkat citrulline pada pasien ini dapat 100s kali nilai normal.

Ornithine Translocase Deficiency (HHH Syndrome)

• Sindrom HHH (hyperornithinemia, hiperamonemia, homocitrullinuria) adalah kelainan bawaan resesif autosomal.

• Konsentrasi ornithine plasma sangat tinggi. • Kelainan pada ornitin translocase ini menghasilkan

1. pengurangan transpor ornitin ke mitokondria sehingga terjadi akumulasi ornitin dalam sitoplasma

2. Pengurangan ornitin intramitokondrial yang menyebabkan tergaggunya pembentukkan urea dant terjadinya orotic aciduria

• Kebanyakan pasien mengalami hiperamonemia intermiten disertai dengan muntah, lesu dan koma (dalam kasus yang ekstrim).

• Pertumbuhan abnormal dan terpengaruhnya perkembangan intelektual. • Kejang

Arginase Deficiency (Hyperargininemia)

• Defisiensi arginase tidak ditandai dengan onset-cepat hyperammonemia.

• Keparahan yang besar di tungkai bawah. • Mengalami kejang dan secara bertahap

kehilangan kemampuan intelektual. • Pertumbuhan terhambat. • Gejala awal lainnya iritabilitas, anoreksia dan

muntah. • Hiperamonemia parah jarang terjadi, tetapi dapat

fatal.

• Diagnosis dibuat berdasarkan pengurangan kadar arginin dalam darah dan dengan analisis aktivitas enzimatik dalam cells.

• Treatmentnya mirip dengan gangguan siklus urea lain (pembatasan protein, penggunaan suplemen asam amino esensial, pengalihan amonia dari siklus urea).

Defisiensi Argininosuccinate liase (aciduria Argininosuccinic)

• Defisiensi Argininosuccinate liase mempengaruhi

kemampuan tubuh untuk membersihkan nitrogen sudah dimasukkan ke dalam siklus urea sebagai argininosuccinate sehingga menyebabkan hiperamonemia.

• Enzim gagal enzim melewati titik di jalur metabolik di mana semua limbah nitrogen telah dimasukkan ke dalam siklus sebagai argininosuccinate.

• Gangguan ini ditandai dengan pembesaran hati kronis dan elevasi transaminase.

• Belum pernah koma berkepanjangan, namun mengalami cacat.

• Kekurangan argininosuccinate liase mencegah konversi argininosuccinate ke arginin asam amino yang mempengaruhi siklus urea dan jalur biokimia lainnya.

• Pengobatannya dengan pengurangan asupan nitrogen dan suplementasi dengan arginin untuk menyelesaikan sebuah siklus parsial.

• Diagnosa didasarkan dengan adanya banyak asam argininosuccinic dalam aliran darah dan analisis fibroblas enzimatik langsung .

Defisiensi Citrin (Citrullinemia II)

• Citrullinemia II adalah gangguan autosomal yang mengakibatkan penurunan aktivitas dalam hati yang mentranspor molekul untuk aspartat.

• Hal ini menyebabkan pembatasan kegiatan untuk sintesis enzim asam argininosuccinic dengan menggabungkan aspartat dan citrulline.

• Citrin (protein yang rusak) adalah transporter glutamat aspartat melintasi membran mitokondria

• Cacat ini disebabkan karena hiperamonemia, intrahepatik cholestatis, penyakit kuning dan perlemakan hati, tapi banyak karena neurologis berbahaya, hypercitrullinemia dan hiperlipidemia pada orang dewasa.

• Treatmentnya mirip dengan gangguan siklus urea lain (pembatasan protein, penggunaan suplemen asam amino esensial, pengalihan amonia dari siklus urea).

Tanda dan Gejala

• Penampilan normal ketika lahir

• Progress iritabilitas : mengantuk -> lesu-> koma

• Kehilangan termoregulasi (hipotermia)

• Gangguan pencernaan (kenaikan katabolisme)

• Postur neurologis (dari edema serebral)

• Kejang

• Hiperventilasi dan kemudian hipoventilasi

Fitur klinis umum untuk Late Onset Gangguan Siklus Urea • Meningkatkan aksi dan kecepatan dalam Nitrogen Load dari - Trauma - kecepatan penurunan berat dan auto-katabolisme - Peningkatan onset protein dari steroid • Cenderung untuk menghindari protein dalam konsumsi • Sering memiliki riwayat penyakit perilaku atau kejiwaan • kerusakan cepat status neurologis. • ensefalopati berat konsisten dengan kondisi medis. • Biasanya melibatkan cacat pada bagian pertama dari siklus urea. • Bukti untuk edema serebral dengan pemeriksaan klinis atau radiografi • Kejang dalam beberapa kasus. • Penurunan asupan oral yang mengarah ke dekompensasi

Menyajikan Gejala pada 260 Pasien di Presentasi Pertama hiperamonemia • Gejala neurologis (100%) • Penurunan tingkat kesadaran (63%) • fungsi motorik abnormal atau nada (30%) • Kejang (10%) • Muntah (19%) • Infeksi (30%) • Subyektif: Nafsu makan berkurang, rewel • fisiologis: alkalosis pernapasan (sekunder untuk edema serebral) diikuti oleh apnea

Sumber Lain-lain

• Admin. 2009. Citrullinemia. Tersedia di http://geneticpeople.com/?m=200909 (diakses tanggal 15 mei 2013).

• Wittenauer, Cheryl. 2006. Liver Transplat Saves 10-day-old baby boy. Tersedia di http://www.nucdf.org/articles_examiner05222006.html (diakses tanggal 15 mei 2013).

• Takanashia, J, A. J. Barkovicha, S. F. Chengb, D. Kostinerb, J. C. Bakerc dan S. Packman. 2002. Brain MR Imaging in Acute Hyperammonemic Encephalopathy Arising from Late-Onset Ornithine Transcarbamylase Deficiency. Japan.

Click to add title

• Click to add text