1

RINGKASAN

Latar Belakang

Urtikaria tipe dingin adalah kondisi yang jarang namun parah dan berpotensi mematikan. Hal

ini terutama diobati sesuai gejala dengan H1-antihistamin. Namun, pasien memiliki respon

variabel terhadap obat ini dan, sampai saat ini, belum mungkin untuk memprediksi siap

respon terhadap terapi setiap pasien.

Tujuan

Untuk menilai keparahan dari urtikaria tipe dingin pada pasien dan respon terhadap terapi

pasien yang diobati dengan meningkatkan dosis dari H1-antihistamin dengan pengukuran

ambang temperatur kritis (CTT) untuk memproduksi gatal pada lengan bawah.

Metode

Penelitian ini adalah dengan dua pusat, berbasis rumah sakit, acak, paralel - kelompok studi

pasien dengan diagnosis yang dikonfirmasi urtikaria tipe dingin minimal durasi 6 bulan.

Kelompok pasien menerima baik dosis konstan deslorata-dine 5 mg sehari selama 6 minggu

(n = 13), atau meningkatnya dosis desloratadine: 5 mg sehari selama 2 minggu pertama, 10

mg sehari selama 2 minggu kedua dan 20 mg per hari pada 2 minggu terakhir (n = 15). Hanya

satu efek samping yang muncul menjadi obat terkait dilaporkan: kelelahan ringan setelah

pengobatan dengan desloratadine 10 mg yang berlangsung selama sekitar 3 minggu dan

diselesaikan pada akhir penelitian.

Hasil

Desloratadine 5 mg dosis harian menghasilkan penurunan submaksimal dari CTT rata-rata

yang relatif konstan selama 6 minggu. Eskalasi dosis lebih mudah kena kemanjuran,

penurunan rata-rata saat CTT empat kali dosis harian standar yang secara signifikan lebih

besar (P = 0Æ03) dibandingkan dengan dosis standar. Secara individual, tidak ada pasien

menjadi bebas dari gejala (CTT <4 C) pada 5 mg, sementara dua menjadi bebas dari gejala di

10 mg dan tiga lebih lanjut pada dosis 20 mg desloratadine sehari-hari.

Kesimpulan

Pengukuran CTT memungkinkan untuk manajemen risiko individual dan terapi pada pasien

dengan urtikaria tipe dingin.

2

Urtikaria tipe dingin adalah jarang namun parah dan berpotensi mematikan. Hal ini ditandai

dengan rasa gatal dan respon ruam di daerah kulit yang terpapar dingin. Namun, yang bisa

mengancam kehidupan angioedema dan anafilaksis dapat terjadi setelah konsumsi makanan

dingin dan paparan sistemik terhadap dingin, masing-masingnya. Hal ini

esensial, oleh karena itu, untuk dapat memprediksi risiko potensial yang

setiap pasien hadapi dan bagaimana hal ini dapat diperbaiki dengan terapi.

Baru-baru ini menjadi mungkin untuk mengukur ambang batas temperatur kritis

(CTT) untuk produksi respon gatal pada area diskrit pada kulit menggunakan perangkat efek

Peltier berbasis elektronik (Temp test ; Emosystems, Berlin, Germany). Menggunakan

perangkat ini, CTT dan perubahan CCT berkorelasi dengan keparahan penyakit dan dengan

perubahan aktivitas penyakit, masing-masing, pada pasien dengan urticaria tipe dingin. Selain

itu, telah ditunjukkan bahwa rupatadine 20 mg sehari selama 7 hari menyebabkan penurunan

80C dalam CTT, dan desloratadine 20 mg lebih efektif daripada desloratadine 5 mg selama 7

hari dalam mengurangi CTT.

Penelitian double blind, kelompok paralel memperluas pengamatan sebelumnya

dengan menggunakan pengukuran CTT untuk memprediksi potensi risiko urtikaria tipe

dingin pada pasien yang tidak diobati dan respon terhadap pengobatan terapi berikut dengan

baik dosis standar atau meningkatnya antihistamin H1-sebagai direkomendasikan dalam

European Academy of Allergology dan Clinical Immu- nology ⁄ Global Allergy dan Asthma

European Network ⁄ Euro- pean Dermatology Forum ⁄ World Allergy Organization

urticaria guidelines.

Metode

Ini adalah double blind, acak, paralel-kelompok studi di mana pasien dengan konfirmasi

diagnosis urtikaria tipe dingin durasi minimal 6 bulan direkrut dari Departments of

Dermatology Charite-Universita tsmedizin, Berlin and Johannes Gutenberg-Universitat,

Mainz. Penelitian ini telah diterima oleh komite etik State of Berlin dan telah dipublikasikan

pada deklarasi Helsinki dan pada ‘Good Clinical Practice, Standard Operating Procedures of

the Allergy Centre Charite and the Coordination Centre for Clinical Studies of the Charite-

Universita tsmedizin Berlin’. Perekrutan dimulai pada bulan Agustus

2009 dan studi diselesaikan pada Mei 2010. Semua peserta telah menandatangani informed

consent pada awal penelitian.

Protokol

Pasien diberikan satu dari dua kelompok, ditunjuk grup A dan grup B. Grup A menerima

dosis konstan desloratadine 5 mg sehari selama 6 minggu. Grup B menerima peningkatan

3

dosis desloratadine: 5 mg sehari selama 2 minggu pertama, 10 mg sehari selama 2 minggu

kedua dan 20 mg sehari selama 2 minggu terakhir (Gambar.1). CTTs, yang didefinisikan

sebagai temperatur tertinggi yang menghasilkan respon positif, yang menghalangi

sebelumnya dan pada interval 2 minggu setelah dimulainya terapi obat. Jika, pada akhir

setiap periode 2 minggu, setiap pasien bebas dari gejala, yaitu mereka memiliki CTT dari

<40C, mereka telah ditarik dari penelitian.

CTT ditentukan menggunakan Test Temp 3,0 (Emosistem), sebuah perangkat

elektronik Peltier efek berbasis dirancang spesifik-Cally untuk mendiagnosis dan pemantauan

gejala kontak dingin urticaria. Suhu perangkat ini, yang ditempatkan langsung pada volar

permukaan lengan bawah, terdiri dari 12 elemen, masing-masing 10 mm diameter, diatur

dalam dua paralel baris. Perangkat ini diatur untuk memberikan suhu 26, 24,

22, 20, 18, 16, 14, 12, 10, 8, 6 dan 40C (masing-masing ± 0Æ1 C) pada kulit untuk jangka

waktu yang konstan dari 5 menit. Foto-foto respon pasien terhadap tantangan dingin dengan

perangkat ini ditunjukkan pada Gambar 2.

Tugas

Tiga puluh pasien (rentang usia 21-66 tahun) secara acak menjadi dua kelompok masing-

masing 15 pasien, ukuran ini yang diperkirakan dengan menggunakan kekuatan 80% (t-test)

dengan taraf signifikansi dua sisi dari 5% dan efek media 1Æ2 SD. Pasien diacak oleh

penerimaan paket berurutan nomor kapsul seperti dijelaskan dibawah. Tak satu pun dari

peserta telah menggunakan topikal corticosteroids atau H1-H2-atau antihistamin atau

leukotriene antagonists selama 1 minggu atau kortikosteroid sistemik selama 4 minggu

sebelum dimulainya penelitian.

Masking

Produksi, pengacakan dan pengobatan pada penelitian

- kapsul identik mengandung desloratadine 5, 10 atau 20 mg, dilakukan oleh apotek dari

Charite-Universita ts- medizin Berlin, setelah disetujui oleh BfArM (Federal Institute Obat

dan Alat Kesehatan) dan evaluasi positif oleh etika komite yang berkompeten. Apotek

memiliki izin pembuatan sesuai dengan Bagian 13 AMG untuk spesimen klinis. Paket-paket

yang diterima oleh para peneliti diberi nomor secara berurutan.

4

Gambar 2. Gambar menunjukkan seorang pasien dari grup B: (a) data dasar

suhu kritis ambang (CTT) dari 22° C; (b) CTT dari 16 °C saat menerima standar dosis harian

antihistamin, dan (c) CTT dari <4° C saat menerima empat kali standar dosis harian

antihistamin. Suhu merah menunjukkan adanya weals dan mereka yang hitam tidak adanya

weals.

Obat Act) untuk spesimen klinis. Paket-paket yang diterima oleh

peneliti diberi nomor secara berurutan.

Alur Peserta

Dua puluh tujuh pasien ikut menyelesaikan penelitian dan termasuk dalam analisis, 12 pada

kelompok A dan 15 di grup B. Dua pasien dikeluarkan pada kunjungan pengacakan karena

kurangnya gejala dan satu gagal menyelesaikan penelitian untuk alasan pribadi.

5

FOLLOW-UP

Karena ini adalah penelitian yang melibatkan llisensi dan banyak mengunakan H1-

antihistamin, tidak resmi dilakukan tindak lanjut. Namun,ada yang tidak melaporkan

tanggapan negatif setelah akhir penelitian.

Analisa

Sebagai data terdistribusi normal, signifikansi perbedaan di CTTs pada waktu yang berbeda

dalam kelompok dihitung menggunakan t-test siswa untuk data berpasangan. perbedaan

antara kelompok tersebut dihitung dengan menggunakan t-test siswa untuk data yang tidak

berpasangan. Perbedaan antara jumlah pasien memperoleh gejala remisi lengkap yang

berbeda dalam kelompok diuji dengan uji eksak Fisher.

Gambar 3. Mean (+ SEM) nilai suhu ambang batas kritis selama penelitian. Grup A yang

terdiri 12 pasien di seluruh dan Grup B yang terdiri 15 pasien selama 4 minggu pertama dan

13 pasien di minggu 6. DL, desloratadine.

HASIL

Tidak ada perbedaan signifikan antara baseline CTT dari dua kelompok, mean (± SEM) nilai-

nilai yang 19’3 ± 1’2 dan 20’3 ± 0’8 C untuk kelompok A dan B, masing-masing (Gambar 3

dan 4). Dosis harian standar desloratadine (kelompok A) yang menhasilkan penurunan nilai

CTT yang signifikan secara statistik, yang relatif konstan selama periode 6-minggu.

Sebaliknya, dosis eskalasi (kelompok B) menghasilkan efek meningkat,dengan penurunan

rata-rata saat CTT empat kali standar dosis harian yang secara signifikan lebih besar

dibandingkan dengan dosis standar. Penurunan CTT dengan desloratadine 20 mg adalah jauh

6

lebih besar dibandingkan dengan desloratadine 5 atau 10 mg (P = 0’003 dan P = 0’037,

masing-masing). Selain itu,pengurangan CTT dengan desloratadine 20 mg secara signifikan

lebih besar (P = 0’008) dibandingkan dengan desloratadine 5 mg pada 6 minggu

pada kelompok A.Dari 12 pasien pada kelompok A (Gambar 4), hanya satu menunjukkan

efek yang kuat (pengurangan CTT dari> 6° C), lima menunjukkan efek lemah (pengurangan

CTT dari 4-6°C), dan enam tersisa efeknya dapat diabaikan (pengurangan CTT dari

2° C atau kurang). Dalam kelompok B tidak menunjukkan gejala remisi lengkap (tidak ada

kesejahteraan pada 4°C). Dari 15 pasien, dua menunjukkan remisi lengkap gejala pada

desloratadine 10 mg pada 4 minggu dan ditarik dari partisipasi lebih lanjut dalam penelitian.

Dari 13 sisanya berkembang menjadi 20 mg per hari, tiga menunjukkan gejala remisi

lengkap, lima menunjukkan efek yang kuat, satu menunjukkan pengaruh yang lemah

(pengurangan CTT dari 4-6° C), dan sisanya empat efeknya dapat diabaikan. Jumlah pasien

dengan gejala remisi lengkap secara bermakna (P = 0’008) lebih besar pada dosis kelompok

eskalasi dibandingkan dengan kelompok dosis konstan.Tidak ada korelasi antara pasien tidak

diobati dengan CTT awal dan terapi CTT setelah minggu terakhir dalam kelompok baik

(kelompok A: r = 0’11, P = 0’733; kelompok B:r = 0’22, P = 0’437). Delapan kejadian buruk

yang dilaporkan pada kelompok A dan 19 di grup B. Perbedaan ini secara statistik tidak

signifikan (P = 0’22, chi-square untuk kecenderungan). Hanya satu dampaknya kelelahan

terkait obat - obat ringan setelah pengobatan dengan desloratadine 10 mg yang berlangsung

selama sekitar 3 minggu dan diselesaikan pada akhir penelitian.

Gambar 4. Individu suhu ambang kritis (CTT) dengan desloratadine terapi pada urtikaria

dingin. Grup A: pasien menerima konstan 5 mg dosis desloratadine (abu-abu lingkaran, CTT

pada awal;

kuning lingkaran, CTT pada 6 minggu). Grup B: pasien penerima dosis desloratadine yang

7

meningkat (lingkaran abu-abu, CTT pada awal; lingkaran orange dengan garis patah, CTT

pasien yang menjadi gejala bebas pada tanggal 10 mg sehari pada minggu ke 4; lingkaran

merah, CTT dari pasien yang tersisa di 6 minggu pada 20 mg setiap hari).

DISKUSI

Pasien dengan urtikaria dingin menunjukkan variabilitas luas dalam risiko ketika mereka

diobati. Pengobatan satu kelompok dengan standar lisensi dosis 5 mg desloratadine,

meskipun memberikan penurunan signifikan secara statistik dalam CTT, adalah kurang

efektif dalam hal klinis. Keberhasilan tidak meningkatkan setelah yang 2 minggu pertama

dimana waktu tingkat posisi tetap akan menjadi bolak balik.7

Pada kelompok lain, sembilan dari 10 pasien yang menunjukkan peningkatan yang signifikan

merespon ketergantungan dosis dengan meningkatnya dosis H1-antihistamin. Selain

itu,beberapa pasien (~ 30%) mengalami perlindungan lengkap apabila diobati dengan

desloratadine 10 atau 20 mg per hari sementara pasien lain (~ 20%) tidak menunjukkan

penurunan yang signifikan dari CTT bahkan dengan pengobatan dosis tinggi H1-antihistamin

.

Kekuatan penelitian ini adalah ketentuan penggunaan CTT untuk menilai secara kuantitatif

tingkat keparahan urtikaria dingin dan respon terhadap terapi pada pasien individu. Jelas, ini

adalah kemajuan besar dari tes ' batu es ' yang telah rutin digunakan untuk selama 35 tahun.8

Selanjutnya, eskalasi dosis yang digunakan dalam penelitian ini menentukan respon individu

terhadap terapi H1- antihistamin kemajuan tiga bukti-konsep Penelitian mengukur CTT.3, 5

Kelemahan penelitian ini adalah bahwa tidak ada korelasi dengan keparahan klinis kondisi

itu dibuat dalam individu. Namun, sebuah penelitian sebelumnya di yang keparahan dan

aktivitas urtikaria dingin dinilai menggunakan skala Likert signifikan berkorelasi dengan

CCT.3

Dari sudut pandang sederhana, pengukuran CTT memungkinkan untuk penatalaksanaan

individu dan saran kepada pasien dengan urtikaria dingin sehingga memungkinkan untuk

lebih baik dan personal manajemen penyakit. Jelas, CTT ditentukan dengan metode Peltier

mencerminkan suhu kulit dan bukan suhu udara.Jadi, saran positif dapat diberikan tentang

rangsangan fisik bahwa kontak kulit secara langsung, misalnya air ditoleransi suhu minimal

di kolam renang atau mandi, untuk minuman atau untuk mencuci sayuran di bawah keran.

Namun, meskipun sulit untuk menjelaskan, pasien juga harus sadar bahwa suhu udara rendah

8

mungkin juga masalah, misal cuaca dingin memiliki dampak dan dapat mendinginkan kulit

untuk suhu yang sangat rendah. Dari sudut pandang terapi, pengukuran CTT memungkinkan

untuk identifikasi dari dosis H1-antihistamin terendah yang efektif untuk pasien individu dan

diidentifikasi cepat dari pasien yang tidak responsif terhadap terapi H1-antihistamin. Sebagai

kesimpulan, penelitian ini menunjukkan bahwa pengukuran CTT memungkinkan dokter

berlatih untuk terapi individu dan saran untuk pasien dengan urtikaria dingin sehingga

memungkinkan untuk lebih baik dan penatalaksanaan personal penyakit yang berpotensi

mematikan.

Apa yang dapat diketahui tentang topik ini?

• urtikaria Dingin adalah jarang namun parah dan kondisi berpotensi mematikan.

• Hal ini terutama diobati sesuai gejala dengan H1-antihistamin.Namun, pasien memiliki

respon variabel untuk obat ini dan sampai saat ini belum mungkin untuk mudah memprediksi

respon terapi terhadap pasien individu.

Penelitian ini menambahkan?

• Penentuan ambang temperatur kritis (CTT) untuk memproduksi weals pada lengan bawah

dapat menentukan keparahan dan respon dari urtikaria dingin untuk terapi H1-antihistamin..

• Dosis eskalasi desloratadine pada interval 2 minggu dari 5 sampai 20 mg per hari

diproduksi secara signifikan lebih besar efektifitas dari dosis harian konstan 5 mg selama 6

minggu.

• Pengukuran CTT memungkinkan untuk manajemen risiko individu dan terapi pada pasien

dengan urtikaria dingin.