Nefropati Imunoglobulin A

Dr. M.S. Markum, Dr. Suhardjono, Dr. Endang Susalit, Dr. Jose Roesma Subbagian Ginjal-Hipertensi, Raglan Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/ RS Ciptomangunkusumo, Jakarta PENDAHULUAN Di kawasan ASEAN, Singapura-lah yang pertama-tama melakukan penelitian yang meluas terhadap nefropati IgA, yaitu sejak ditemukannya kasus pertama pada tahun 1973. Pada tahun 1974, yaitu pada First Colloquim in Nephrology, Sinniah et al. mempresentasikan hal ini dengan lebih lengkap.l

Perhatian terhadap nefropati IgA dicetuskan oleh Berger dan Hinglais pada tahun 1968. Mula-mula para peneliti kurang menaruh minat terhadap publikasi ini, tetapi kemudian makalah mengenai nefropati ini meningkat sekali jumlahnya. Misalnya pada seminar mengenai glomerulonefritis di Australia pada tahun 1972, telah diberikan perhatian khusus untuk nefropati IgA, tetapi masih bersifat inventarisasi masalah; belum nyata ke mana arah penelitian lebih lanjut harus di lakukan.2 Dalam Kongres Nefrologi Asia-Pasifik di Tokyo pada tahun 1979, pembahasan tentang penyakit ini sudah lebih mendalam. Peranan IgA polimer, peranan antigen, peranan OKT4 dan OKT8 dalam patogenesis nefropati IgA mulai diteliti3. Selanjutnya akhir-akhir ini pembahasan tentang nefropati IgA hampir selalu muncul pada tiap majalah nefrologi.

Terdapat distibusi yang tidak merata dari nefropati IgA, misalnya di Eropa lebih banyak dari pada di Amerika Serikat. (Eropa 20% dari jumlah biopsi untuk glomerulonefritis primer sedangkan di Amerika Utara 10%)4. Di beberapa negara Asia, nefropati IgA mulai nampak sebagai kelainan yang sering atau paling sering dijumpai. (30% – 40% dari jumlah biopsi ginjal)5.

Usaha untuk mencari nefropati IgA di Indonesia pada saat munculnya laporan tentang kelainan ini pada beberapa negara Asia, belum berhasil. Tetapi kemudian tampaklah, kelainan ini menjadi penting pula bagi kita, karena semakin banyaknya dilaporkan nefropati jenis ini. Sidabutar dkk. melaporkan pada tahun 1985 bahwa 9.5% dari pasien glomerulonefritis disebabkan oleh nefropati IgA6 .

Diharapkan dengari banyaknya penelitian mengenai

nefropati IgA pada pusat-pusat penelitian di Indonesia akan dapat dikumpulkan data yang lebih pasti. Sudah pada tempat-nya kita di Indonesia juga memberikan perhatian khusus terhadap kelainan ini, karena tampaknya nefropati IgA akan mempunyai kedudukan yang sangat penting. DEFINISI Kelainan ini dikenal juga sebagai: − penyakit Berger − nefropati IgA–IgG Berger menamakannya sebagai deposisi IgA yang idioptik pada mesangium. Kelainan ini adalah suatu bentuk glomerulonefritis yang ditandai oleh deposit, terutama IgA, pada setiap glomerulus. Deposit yang difus ini disertai pula dengan kelain-an fokal dan segmental.

Penyakit sistematik yang juga disertai dengan deposit IgA perlu disingkirkan, seperti kelainan hepato-bilier dan purpura Henoch–Schonlein. PATOFISIOLOGI8,9,10

Imunoglobulin A

Imunoglobulin A (IgA) adalah protein yang dihasilkan oleh sel limfosit B.

IgA merupakan imunoglobulin utama yang ditemukan pada mukosa, sehingga disebut juga sebagai secretory immuno-globulin (SIgA). Bila dilihat luasnya jaringan mukosa pada badan kita, jelaslah, IgA memang peranan penting dalam me-kanisme pertahanan tubuh kita. IgA merupakan pertahanan primer tubuh, terdapat banyak pada air liur, air mata, sekresi bonchus, mukosa hidung, cairan prostat, sekresi vagina dan mukus dari usus halus.

Di dalam serum manusia, 85%–90% dari total IgA adalah monomer, sedangkan sisanya berbentuk polimer. Tiap molekul

Cermin Dunia Kedokteran No. 47, 1987 7

SIgA terdiri atas 2 unit dasar berantai 4, di mana terdapat komponen sekresi (secretory component) dan rantai J (J-chain). Jadi SIgA adalah suatu bentuk dimer dari IgA, dengan berat molekul 400.000.

L = lightchain. H = heavy chain 1 = J–chain SC = secretory component Pembentukan IgA dianggap terjadi pada jaringan lomfoid mukosa, dan sebagian dari IgA ini alan membentuk polimer. Polimerisasi terjadi intraseluler dan dimungkinkan oleh karena adanya rantai J. Bentuk polimer inilah yang dapat membentuk kompleks imun yang terdapat pada deposit di mesangium, karena kompleks imun yang terbentuk mempunyai ukuran yang besar, sehingga tertahan pada mesangium. Mukosa usus adalah tempat utama bagi pembentukan IgA. Setelah masuknya antigen per oral akan terbentuk zat anti yang terdiri dari IgA. Zat anti ini dapat keluar ke dalam lumen usus atau masuk ke dalam peredaran darah yang selanjutnya akan merangsang pembentukan IgG dan IgM.

Pada proses eliminasi antigen yang terdapat pada mukosa, IgA tidak mengundang timbulnya reaksi radang yang hebat, karena berfungsi melindungi mukosa yang lembut. Tidak ter-dapat aktifasi sistem komplemen maupun mobilisasi lekosit. SIgA dalam bentuk dimerik yang stabil akan mengikat antigen, membentuk molekul makro yang tidak dapat diserap. Dengan cara ini, virus, bakteri dan antigen makanan dapat dibuang dari tubuh setelah berikatan dengan lendir (mucin), yang di-bentuk terus menerus. Seandainya lapisan mukosa dengan SIgA ini dapat ditembus oleh antigen, akan terjadi reaksi radang karena diaktifkannya pertahanan tubuh, yaitu IgG, IgM dan lekosit. Akibatnya akan terjadi reaksi radang yang hebat.

Pendapat bahwa IgA yang beradal dari mukosa dan ke-mudian menjadi deposit pada glomerulus stelah melalui proses polimerisasi adalah pendapat yang paling mudah diterima. Pendapat ini didukung oleh kenyataan, IgA terdapat banyak sekali pada mukosa, ditemukannya nefropati IgA setelah infeksi saluran nafas bagian atas, dan tingginya frekuensi nefropati IgA pada daerah-daerah di mana didapatkan ente-ropati karena gluten.

Namun demikian masih diselidiki apakah memang benar IgA yang diendapkan pada glomerulus memang dibentuk oleh sel-sel mukosa. Sudah dipastikan, IgA yang terdapat pada mesangium adalah IgAl, bukan IgA2. Dengan berdasarkan hal ini, diperkirakan pembentukan IgA berasal dari sel limfosit B dari sumsum tulang.

Deposisi kompleks imun–IgA pada mesangium4,11

Nefropati IgA adalah suatu penyakit yang berdasarkan pembentukan kompleks imun, yang diendapkan pada mesangium. Pendapat ini didukung oleh gambaran endapan IgA yang tidak merata pada membrana basalis, yang terlihat pada pemeriksaan imunoflouresens. Selain daripada itu, ginjal yang terkena nefropati IgA bila ditransplantasikan kepada resipien yang sehat, maka gambaran nefropati IgA akan menghilang. Kadar IgA pada plasma pasien didapatkan meninggi pada 50% pasien, peningkatan kadar kompleks imun– IgA yang sejalan dengan aktifitas penyakit, peningkatan produksi IgA in vitro oleh limfosit, serta didapatkannya endapan IgA pada kapiler kulit, merupakan data tambahan yang menyokong adanya kompleks imun sebagai dasar nefropati IgA.

Namun demikian antigen yang merangsang pembentukan kompleks umun tersebut masih belum dapat dikenal dengan jelas.

Beberapa hal yang dapat menjelaskan terjadinya nefropati IgA adalah: 1). Produksi IgA yang berlebihan Hematuria pada nefropati IgA terjadi dalam 1–3 hari setelah infeksi saluran nafas bagian atas. Hal ini jelas membedakan nefropati IgA dengan glomerulonefritis pasca streptokokus. Infeksi virus yang berulang pada mukosa akan menyebabkan pembentukan .IgA lokal yang berlebihan. Rangsangan oleh antigen dari makanan dapat pula merangsang produksi IgA yang berlebihan pada mukosa usus. Selain daripada itu, limfosit tonsil pasien juga menunjukkan kemampuan membentuk IgA yang lebih banyak. Rangsangan kronis antigen ini me-mungkinkan dibentuk endapan pada glomerulus. Diperkirakan kompeks imun terbentuk in situ. 2). Defek pada mukosa Kerusakan mukosa, menyebabkan eliminasi antigen tidak sempurna. Antigen dapat masuk ke dalam peredaran darah. Kemudian dapat terjadi reaksi peradangan yang berdasarkan pembentukan kompleks imun. Contoh dari hal ini adalah hubungan nefropati IgA dengan dermatitis herpetiformis dan enteropati gluten. 3). Eliminasi yang terganggu Penyakit hati, akan menghambat eliminasi kompleks imun-IgA dari sirkulasi. Kompleks imun ini dapat terlihat diendapkan pada sinusoid hati dan kapiler kulit. Dijumpai adanya nefropati IgA pada pasien serosis, men-dukung pendapat ini. 4). Peranan komplemen Kompleks imun–IgA tidak mampu berikatan dengan Cl, se-hingga tidak terjadi pembentukan C3b. Padahal C3b ini ber-fungsi mencegah pembentukan kompleks imun yang berukuran besar. Seperti dibicarakan sebelumnya, kompleks imun yang berukuran besar lebih mudah diendapkan, sehingga timbul kerusakan jaringan. Selain itu C3b ini dapat mengikatkan kompleks imun pada reseptor eritrosit , sehingga memudahkan pengangkutan kompleks imun ini ketempat penghancurannya pada sistem retikuloendotelial. 5). Faktor genetik Keluarga pasien penderita nefropati IgA terbukti mempunyai kemampuan sintesis IgA poliklonal yang meninggi. Penelitian di Jepang menunjukkan kaitan antara nefropati IgA dengan

Cermin Dunia Kedokteran No. 47, 1987 8

sistem HLA, yaitu HLA DR4, sedangkan di Eropa menunjuk-kan golongan lain (HLA B35 dan HLA B12). 6). Faktor geografis Perbedaan frekuensi nefropati IgA di beberapa negara belum dapat diterangkan dengan jelas. Faktor antigen setempat, faktor reaksi terhadap antigen dapat dipertimbangkan. Seleksi dan pencariān kasus yang intensif, indikasi biopsi ginjal yang lebih lunak, tentu akan menghasilkan penemuan kasus yang lebih banyak. GAMBARAN KLINIS4,6,11

Nefropati IgA dapat terjadi pada semua tingkat usia, walaupun jarang ditemukan pada usia < 10 tahun atau> 50 tahun. Laki-laki lebih sering mendapat kelainan ini daripada wanita (6:1). Perbandingan ini untuk Indonesia adalah 1:0,86. Hematuria makroskopik yang berulang terjadi 1–3 hari setelah infeksi saluran nafas, atau setelah suatu infeksi yang tidak jelas merupakan gejala permulaan yang sering dijumpai di Eropa. Perlu difikirkan nefritis pasca streptokokal sebagai diagnosis banding.

Disuria dapat pula menyertai hematuria, sehingga mungkin terjadi pemikiran ke arah infeksi saluran kencing. Gambaran gagal ginjal akut mungkin pula terjadi, bersamaan dengan saat terjadinya hematuria makroskopik, disebabkan sumbatan tubulus oleh sel darah merah.

Selain itu mungkin ditemukan sindrom nefrotik.Terdapat golongan pasien dengan sindrom nefrotik, tetapi tanpa hema-turia. Gambaran klinik golongan ini mirip dengan kelainan minimal, responsif terhadap steroid, sering relaps, remisi yang menetap setelah siklosfamid.

Laporan dari Indonesia adalah 35,71% dengan gambaran sindrom nefrotik, 3,57% dengan glmerulonefritis cepat–pro-gresif dan 60,75% menunjukkan glomerulonefritis tanpa sin-drom nefrotik, 17,85% di antaranya dengan gagal ginjal kronik.

Purpura Henoch–Schonlein juga menunjukkan deposit IgA pada mesangium, tetapi ditemukan gejala artralgia, sakit perut dan purpura nontrōmbositopenik. Ada yang menganggap bahwa nefropati IgA adalah bagian dari purpura Henoch–Schonlein. GAMBARAN LABORATORIK4,11

Hematuria makroskopik merupakan kelainan utama yang hilang timbul, tetapi hematuria mikroskopik menetap di antara saat terjadinya hematuria makroskopik. Dismofik eritrosit pada urin menunjukkan bahwa eritrosit berasal dari glomerulus, walaupun mungkin ditemukani bentuk eritrosit normomorfik dan dismorfik.

Proteinuria sering (60% dari kasus) diditeksi pada pe-meriksaan urin rutin dengan kadar kurang dari 1 gram/hari. Proteinuria yang berat (nephrotic range) ditemukan pada kira-kira pada 10% penderita.

Faal ginjal umumnya masih normal, tetapi gambaran gagal ginjal akut maupun gagal ginjal kronik dapat dideteksi pada beberapa pasien.

Kadar komplemen juga normal, walaupun dapat dijumpai fragmen C3 yang meningkat, karena proses nefropati IgA berjalan melalui alternate pathway.

Peningkatan kadar serum IgA terdapat pada 50% pen-derita, dalam bentuk dimerik. GAMBARAN PATOLOGI ANATOMIK4,5,6,11

Meskipin semua jenis gambaran glomerulonefritis dapat ditemukan pada nefropati IgA, tetapi gambaran proliferasi mesangial adalah gambaran yang paling menonjol. Menarik pula untuk dikemukakan adanya gambaran bulan sabit dan sklerosis fokal. Prognosis lebih buruk bila terdapat gambaran bulan sabit. Sidabutar melaporkan sebagai berikut: Glome-rulonefritis mesangio proliferatif 35,71%, lesi fokal-segmental 32,14%, kelainan minor 17,85% dan sklerosis pada 17,86%.

Mikroskop imunofluoresens menunjukkan deposit IgA yang granular mesangium. Endapan IgM dan IgG juga dapat terlihat. Dapat pula dijumpai endapan C3 dan antigen yang berkaitan dengan fibrin. DIAGNOSIS DAN DIAGNOSIS DIFERENSIAL4,11

Gambaran klinik seperti telah dibahas di atas dapat mem-bantu untuk menegakkan diagnosis. Biopsi ginjal dengan pe-meriksaan imunofluoresens merupakan cara utama untuk menegakkan diagnosis. Purpura Henoch–Schonlein, SLE, kelainan minimal, infeksi saluran kencing, dapat dipertim-bangkan sebagai diagnosis banding. PROGNOSIS4,5,11

Hipertensi, protenuria, usia lanjut, gambaran bulan sakit pada biopsi, merupakan faktor yang memperburuk prog- nosis. Proses sklerosis dipercepat pada keadaan tersebut.

Perjalanan penyakit umumnya lambat, walaupun 10% pasien akan mengalami gagal ginjal kronik dalam 10 tahun, 20% dalam 20 tahun. 20%–30% dari pasien faal ginjalnya akan terganggu pada masa 20 tahun perjalanan penyakitnya. TERAPI4,11,12,13

Sampai saat ini belum ada cara pengobatan yang memuaskan bagi nefropati IgA. Tonsilektomi dapat menurunkan pem-bentukan polimer IgA, mengurangi frekuensi hematuria, tetapi diragukan apakah akan mempengaruhi perjalanan penyakitnya. Mengingat perjalanan penyakitnya yang lambat, maka sulit menjawab pernyataan ini. Steroid dianggap tidak mempunyai efek. Penelitian diaaahkan kepada usaha menekan produksi IgA, mempercepat eliminasi IgA.

KEPUSTAKAAN

1. Sinniah R. IgA Nephropathy. Dalam Sulaiman AB, Morad Z (eds). Proc. of the sixth Collouium in Nephrology. Excerpta Medica, 1986.

2. Morel–Morager L, Mary J Ph, Leroux Robert C, Richet G. Mesangial IgA Deposits. Dalam Kincaid Smith P. Mathew TH, Lovell Becker E (eds). Glomerulonephritis. New York, London, Sydney, Toronto: John Wiley & Son, 1972.

3. Clarkson AR, et. al. Clinical Features and Pathogenesis of IgA Nephropathy. Dalam Oshima K. Yoshitoshi Y,. Hatano M. (eds) Proc of the First Asian Pacific Congress of Nephrology, Tokyo, 1979.

Cermin Dunia Kedokteran No. 47, 1987 9

4. Glassock RI, Adler SG, Ward HI, Cohen AH. Primary Glomerular Diseases. Dalam Brenner BM, Rector FJ (eds). The Kidney. Philadelphia, London, Toronto, Mexico City, Rio de Jeneiro, Sydney, Tokyo: WB Saunders Company, 1986.

5. Woo KT, et al., Clinical and Prognostic Indices of IgA Nephritis. Dalam Woo KT, Wu AYT, Lim CH (eds). Proc of the 3rd Asian Pacific Congress of Nephrology,1986.

6. Sidabutār RP. Lumenta NA, Suhardjono, et al. Glomerulonephritis in Indonesia. Dalam Woo KT, Wu AYT, Urn CH (eds). Proc of the 3rd Asian-Pacific Congress of Nephrology, 1986.

7. Berger J. Indiopathic Mesangial Deposition of IgA. Dalam Ham-burger J. Crosnier J. Grunfeld JP (eds). Nephrology. New York, Paris, London, Sydney, Toronto: Wiley–Flammarion, 1979.

8. Dwyer JM. Selective IgA Deficiency and Autoimmūne Disease. Dalam Franklin EC, et al. (eds). Clinical Immunology Update.

New York, Amsterdam, Oxford: Elsevier Biomedical, 1983. 9. Wang AC. The Structure of Immunoglobulins. Dalam Fundenberg HH, et

al. (eds). Basic Clinical Immunology. Los Altos: Lange Medical Publication, 1976.

10. Valentijn TM, et al. Circulating and Mesangial Secretory Com-ponent–Binding IgAl in Primary IgA Nephropathy. Kidney Int. 1984; 26: 760–766.

11. Rose BD. Pathophysiology of Renal Disease. 2nd ed. New York: McGraw–Hill, 1987.

12. Woodroffe AJ. IhA Nephropathy–Experimental Aspects. Dalam Woo KT, Wu AYT, Lim CH (eds). Proc of the 3rd Asian-Pacific Congress of Nephrology, 1986.

13. Lozano L, et al. Tonsillectomy Decreases the Synthesis of Poly-meric IgA by Blood Lymphocytes and Clinical Activity in Patients with IgA Nephropathy. Dalam Devision AM, Guillou PJ (eds). Proc EDTA Vol 22, 1985.

Cermin Dunia Kedokteran No. 47, 1987 10