WAKTU PARUH OBAT DARI BERBAGAI

GOLONGAN ANTIBIOTIK

DEFINISI

Antimikroba adalah bahan-bahan atau obat-obat yang digunakan untuk

memberantas/membasmi infeksi mikroba, khususnya yang merugikan manusia, terbatas yang

bukan parasit diantaranya antibiotika, antiseptika, khemoterapeutika, preservative.

Antibiotik adalah suatu senyawa kimia yang dihasilkan oleh mikroorganisme, yang

dalam konsentrasi kecil mempunyai kemampuan menghambat atau membunuh

mikroorganisme lain. Antibiotik bersifat toksik secara selektif pada bakteri, namun tidak

toksik pada sel inang (host).

Spektrum Kerja

Berdasarkan spektrum kerja antibiotik dapat digolongkan menjadi:

1. Spektrum luas (aktivitas luas): antibiotik yang aktif bekerja terhadap banyak mikroba

yaitu gram positif dan gram negatif.

2. Spektrum sempit: antibiotik yang bersifat aktif bekerja hanya terhadap beberapa jenis

mikroba saja, bakteri gram positif atau gram negatif saja.

Mekanisme Kerja:

1. Antimikroba yang menghambat metabolisme sel mikroba.

2. Antimikroba yang menghambat sintesis dinding sel mikroba.

3. Antimikroba yang mengganggu keutuhan membran sel mikroba.

4. Antimikroba yang menghambat sintesis protein sel mikroba.

5. Antimikroba yang menghambat sintesis asam nukleat sel mikroba.

KLASIFIKASI ANTIBIOTIK

A. GOLONGAN INHIBITOR SINTETIS DINDING BAKTERI

Antibiotik β -Lactam

Golongan Penisilin

Penilisin merupakan kelompok antibiotik beta laktam yang telah lama dikenal. Penisilin

yang digunakan dalam pengobatan terbagi dalam penisilin alam dan penisilin semisintetik.

Penisilin sintetik diperoleh dengan cara mengubah struktur kimia penislin alam atau dengan

cara sintetis dari inti penisilin.

Secara umum penisilin didistribusikan dengan baik ke seluruh bagian tubuh, mencapai

kadar terapetik di pleura, peritoneal, abses, dan cairan sinovial. Distribusi ke mata dan otak

relatif sedikit, sedangkan kadarnya di urin cukup tinggi. Kadar penisilin di cairan

serebrospinal kurang dari 1% dari nilai plasma pada kondisi meninges yang tidak inflamasi,

dan kadar ini meningkat hinggga 5% kadar  dalam plasma, selama proses inflamasi.

a) Penisilin G dan V

Penisilin G diekstraksi dari biakan Penisillinum chrysogenum dan merupakan penisilin

alami. Penisilin G diperdagangkan dalam bentuk hablur murni yang bersifat asam. Penisilin

G dalam larutan tidak stabil pada PH 5 atau kurang dan pada PH 8 atau lebih. Larutan

penisilin bila dibiarkan beberapa hari lamanya akan terurai meskipun disimpan dalam tempat

dingin. Penisiln G dapat membentuk garam dengan logam alkali dan alkali tanah yang larut

dalam air, sedangkan garam dengan logam berat tidak mudah larut (Wattimena, 1991).

Sedangkan Penisilin V merupakan turunan fenoksimetil dari penisilin G. Penisilin V sedikit

larut dalam air, mudah larut dalam alcohol dan aseton  (Wattimena, 1991).

Penisilin G tidak stabil dalam kondisi asam dan secara cepat terhidrolisis di dalam

lambung yang berisi makanan. Penisilin yang tidak dapat terabsorpsi ini akan dirusak oleh

bakteri dalam colon. Oleh sebab itu penisilin G hanya dapat diberikan per parenteral.

Sebaliknya, penisilin V tahan dalam suasana asam dan diabsorpsi dengan baik di lambung,

meskipun terdapat makanan di dalamnya.

Setelah pemberian injeksi intra muskular, kadar puncak penisilin-G dicapai dalam

waktu 15-30 menit tetapi segera turun karena obat secara cepat dieliminasi melalui ginjal.

Waktu paruh (t 1/2) sekitar 30 menit. Penisilin-prokain merupakan campuran equimolar

antara penisilin dengan prokain. Dalam bentuk ini kadar puncak tertunda hingga 1-3 jam.

Kadar penisilin-G dalam serum dan jaringan masih tetap ada hingga 12 jam pada

pemberian 300.000 unit dan hingga beberapa hari pada pemberian 2,4 juta unit.

Benzatin penisilin merupakan kombinasi antara 1 mol penisilin dan 2 mol basa

amonium, yang kadarnya masih tetap dapat terdeteksi dalam plasma hingga 15-30 hari.

Penisilin G didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh dengan volume distribusi yang

ekuivalen dengan yang terdapat dalam cairan ekstraseluler. Sekitar 10% dari penisilin-G

dieliminasi melalui filtrasi glomeruler sedangkan yang 90% via sekresi tubuler. Ekskresi

penisilin dapat dicegah oleh adanya probenesid, sehingga dapat memperpanjang waktu

paruhnya.

Penggunaan klinik penisilin

Infeksi yang disebabkan oleh pnemokokus, streptokokus, meningokokus, dan

gonokokus umumnya dapat diatasi dengan pemberian penisilin G 0,6 – 5 Juta Unit (0,36-3

gr) intra muskular. Dengan waktu paruh sekitar 0,5 – 1 jam, penisilin G dapat diberikan tiap 4

– 6 jam melalui infus, untuk infeksi berat yang disebabkan oleh bakteri di atas. Untuk infeksi

ringan pada saluran pernafasan (faringitis, sinusitis, dan otitis media) yang disebabkan oleh

bakteri di atas dapat diatasi dengan pemberian penisilin V atau fenoksi metil penisilin per

oral, 1 – 4 gram per hari dengan frekuensi pemberian 4 kali sehari selama minimal 5 hari.

Untuk faringitis yang disebabkan oleh Streptokokus beta-hemolyiticus group A,

dianjurkan untuk memberikan penisilin V, 4 x 500 mg selama 10 hari. Meskipun dalam 2 – 3

hari gejala faringitisnya mungkin menghilang, tetapi pemberian harus tetap dilanjutkan

selama 10 hari untuk eradikasi streptokokus di sekitar faring dan nasofaring serta mencegah

terjadinya penyakit jantung rematik atau glomerulonefritis akibat streptokokus beta

hemolitikus group A (sebagai profilaksi).

Jika ketaatan pasien menjadi penyebab kegagalan terapi maka untuk profilaksi tersebut

dapat diberikan benzathine penisilin G, intra muskular 1,2 juta unit sekali injeksi, karena

durasinya sampai beberapa minggu. Jika terjadi infeksi berulang, dapat diberikan benzathine

penisilin G 1,2 juta unit seminggu sekali selama 3 – 4 minggu.

Golongan Sefalosporin (Cephalosporin)

Sefalosporin merupakan antibiotika yang bersifat bakterisid yang aksi utamanya mirip

dengan penisilin. Sefalosporin bekerja dengan menghambat pembentukan dinding sel bakteri

pada fase akhir dengan terikat pada satu atau lebih Penicillin Binding Proteins (PBPs) yang

terdapat pada membrana sitoplasma di bawah dinding sel bakteri.

Sebagian besar sefalosporin tersedia dalam bentuk parenteral. Meskipun distribusinya

cukup luas di seluruh tubuh, hanya beberapa yang dapat menembus CSS dan mencapai kadar

terapetik di otak pada kondisi meningitis. Semua sefalopsorin, termasuk yang eliminasi

utamanya melalui mekanisme hepatal, memberikan konsentrasi yang cukup di dalam urin

untuk terapi infeksi saluran kencing. Kadar sefalosporin di dalam kandung empedu dapat

lebih tinggi dibandingkan dengan kadarnya dalam plasma. Sefalosporin aminothiazolyl dapat

menembus humor aqueous sehingga bermanfaat untuk terapi infeksi pada mata. Dalam Tabel

3 dipresentasikan parameter farmako-kinetika sefalosporin generasi I s/d III.

Sefalosporin umumnya dieliminasi melalui mekanisme renal dengan berbagai tingkat

sekresi tubuler dan  filtrasi glomeruler. Tidak demikian halnya dengan sefoperazon dan

seftriakson yang sebagian besar diekskresi melalui rute bilier (empedu).

Sefalosporin diklasifikasikan menurut generasi berdasarkan aktivitas antimikrobanya.

Sefalosporin Generasi I terutama aktif terhadap kuman Gram positif dan sedikit Gram

negatif, menghambat E. coli, P. mirabilis, dan K. pneumoniae. Beberapa sefalosporin

Generasi II, aktivitasnya meningkat terhadap Haemophilus dan menghambat lebih banyak

kuman Gram negatif. Dibandingkan dengan Generasi I, aktivitasnya lebih lemah untuk

stafilokokus.

Sefalosporin Generasi III makin lemah efeknya terhadap stafilokokus, tetapi lebih aktif

terhadap streptokokus, Enterobacteriaceae, Nisseria, dan Heamophilus sp. Seftasidim dan

sefoperazone juga menghambat P. aeruginosa.

Parameter farmakokinetika sefalosporin

Obat β -Lactam Lainnya

Yang termasuk kelas β-Lactam yang lain adalah monobactam dan carbapenem.

Monobactam

Obat ini mempunyai cincin β-Lactam monosiklik dan ternyata juga resisten terhadap β-

Lactamase serta aktif terhadap beberpa gram (-) seperti pseudomonas dan Serratia.

Kelemahan obat ini adalah tidak ada aktivitas terhadap bakteri gram (+) dan bekteri anaerob.

Contoh golongan ini adalah Aztreonam (azactam). Kadar dalam serum adalah 100 μg/mL

setelah pemberian 1-2 gram setiap 8 jam. Waktu paruh 1-2 jam dan pada gagal ginjal dapat

memanjang.

Carbapenem

Obat ini adalah obat baru dengan cincin β-Lactam. Contohnya adalah Imipenem. Obat

ini mempunyai spektrum luas terhadap bakteri gram (+), gram (-), dan anaerob. Obat ini juga

punya kelebihan resisten terhadap β-Lactamase. Namun obat ini diinaktifkan di tubulus

sehingga konsentrasi dalam urin menjadi rendah. Penetrasi baik di jaringan tubuh dan cairan

serebrospinal. Dosis biasanya 0,5-1 gram IV setiap 6 jam (waktu paruh 1 jam). Kegunaan

secara pasti belum ditentukan namun mungkin digunakan atas pengobatan terhadap infeksi

yang telah resisten. Sejak Pseudomonas cepat menjadi resisten terhadap imipenem,

pemberian kombinasi obat ini dengan aminoglican perlu dilakukan. Efek samping masih

terbatas pada mual, muntah, diare, dan kulit kemerahan serta pada gagal ginjal gejala ini

semakin terlihat.

Vancomycin

Vancomycin dan bacitracin merupakan penghambat sintetis dinding sel namun bukan

termasuk golongan β-Lactam. Vancomycin dihasilkan oleh Sterptomyces. Obat ini aktif

terhadap bakteri gram (+) khususnya staphylococcus. Struktur kimia. Struktur kimia

vancomycin terdiri dari suatu glicopeptida dengan erat molekul 1500 larut dalam air dan

stabil. Mekanisme obat ini adalah penghambatan sintetis peptidoglican di tingkan membrane

sel. Aktivitas Antimikroba. Vancomycin bersifat bakterisid untuk gram (+) pada konsentrasi

0,5-3 μg/mL. Banyak staphylococcus yang sudah resisten terhadap nafsilin dapat dibunuh

dengan obat ini serta resistensi vancomycin terjadi sangat lambat dan jarang. Farmakokinetik.

Vancomycin tidak diabsopsi di usus. Pengobatan peroral digunakan untuk mengobati

enterokolitis. Pemberian IV dengan dosis 0,5 gram dapat mencapai kadar serum 10-20 μg/mL

(waktu paruh 1-2 jam). Ekskresi dilakukan oleh ginjal. Penggunaaan Klinik. Indikasi

Vancomycin adalah untuk sepsis atau endocarditis yang disebabkan oleh staphylocoocus

yang sudah resisten terhadap obat lain dengan dosis 0,5 gram IV tiap 6-8 jam. Pengobatan

peroral dengan dosis 0,125-0,5 gram tiap jam digunakan untuk enterokolitis terutama

Clostridium difficle. Efek Samping. Jarang terjadi efek samping. Flebitis pada tempat

suntikan dan demam mungkin terjadi. Gejala flushing yang luas dapat juga terjadi (red man

syndrome).

Bacitracin

Bacitracin merupakan campuran polipeptida siklik yang dihasilkan dari Tracy Bacillus

subtilis. Aktif terhadap mikroba gram (+). Karena efek toksisnya yang sistemik bacitracin

jarang digunakan. Aktivitas obat ini sama seperti vancomycin yaitu untuk gram (+)

khususnya staphylococcus. Obat ini susah diabsorpsi di usus kulit, mukosa, atau yang lain

jadi sering digunakan untuk pengobataan topical dengan dosis 500 unit/gram untuk menekan

lesi permukaan kulit, pada luka, atau pada mukosa. Efek sampingnya adalah kerusakan ginjal

secara mencolok, menyebabkan proteinuria, hematuria, dan retensi nitrogen sehingga suah

tidak digunakan. Reaksi alergi pada penggunakan topikal jarang terjadi.

B. GOLONGAN INHIBITOR SINTETIS PROTEIN

Gambar Bagan pembagian golongan obat penghambat sintetis protein

Tetrasiklin

Tetrasiklin berasal dari spesies streptomises. Tetrasiklin cenderung merupakan

antibakteri spektrum luas. Bersifat bakteristatik baik untuk gram (+) dan gram (-) , bakteri

anaerob, riketsia, clamidia, micoplasma, serta untuk beberapa protozoa misalnya amuba.

Tetracyclin memasuki mikroba melalui difusi pasif dan transport aktif sehingga pada mikroba

yang rentan terdapat penumpukan obat ini di dalam sel. Tetracycline kemudian terikat

reversible ke reseptor pada subunit 30S ribosom dalam posisi yang menghambat pengikatan

aminoasil-tRNA ke tempat akseptor pada komplek mRNA ribosom. Efek lanjut adalah

mencegah penambahan asam amino baru ke rantai peptide yang tumbuh.

Secara umum antibiotika tetrasiklin terbagi atas 3 kelompok, yaitu yang aksi pendek

(short acting), aksi menengah (intermediate-acting) dan aksi panjang (long-acting), yang

disajikan dalam Tabel berikut :

Tabel Nilai farmakokinetika

Aminoglikosida

Aminoglikosida berasal dari Streptomyces griceus. Obat-obat yang tergolong dalam

kelompok aminoglikosida antara lain streptomisin, gentamisin, amikasin, kanamisin,

neomisin, dan paramomisin. Struktur kimia tidak berbeda antara yang satu dengan yang lain,

dengan efek utama sebagai bakterisid.

Farmakokinetika

Aminoglikosida larut di dalam air dan tidak dapat menembus barier jaringan

lipoprotein. Absorpsi di traktur gastrointestinal buruk, sehingga hanya dapat diberikan per

parenteral, kecuali neomicin dan paramomisin yang terdapat dalam bentuk topikal. Waktu

paruhnya berkisar 2-5 jam, eliminasi melalui filtrasi glomeruler dalam bentuk yang tidak

berubah. Penyesuaian dosis perlu dilakukan untuk usia lanjut dan penderita kelainan ginjal

untuk mencegah efek nefro-toksik akibat akumulasi obat pada ginjal.

Aminoglikosida bersifat narrow toxic-therapeutic margin, yaitu batas antara kadar

terapik dan toksik sangat pendek, sehingga penggunaannya harus hati-hati dan pemantauan

yang terus menerus perlu dilakukan.

Kadar teritinggi dideteksi di korteksi ginjal, endolimfe & perilimfe telinga bagian

dalam, sehingga dapat bersifat nefrotoksik & ototoksik.

Macrolides

Macrolides termasuk golongan senyawa yang mempunyai cincin makrolide. Contoh

obat ini yang terkenal adalah eritromycin. Penggunaan macrolide terbatas pada infeksi

korinebakterium, klamidia, mycoplasma dan legionella. Contoh macrolide adalah

Azitromycin, Clarithromycin, Eritromycin, dan Spiramycin.

a) Eritromicyn

Eritromycin efektif terhadap organisme-oragnisme gram positif, terutama

pneumokokkus, sterptokokkus, dan corynebacteria, dalam konsentrasi plasma sebesar 0,02

mg/mL. Selain itu mycoplasma, legionella, Chlamydia trachomatis, C psittaci, C pneumonia,

helicobacter, listeria, dan mycobacteria tertentu, juga rentan terhadap ertromycin. Demikian

pula organism-organisme gram negative, seperti spesies neisseria, Bordetella pertussis,

Batonella henselae, dan B quintana (agen-agen penyebab pada penyakit catscratch dan

angiomatosis basiler), beberapa spesies rickettise, Tropenome pallidum, serta spesies

campylobacter. Sekalipun demikian, Haemophilus influenza agak kurang rentan. Hambatan

sintesis protein terjadi melalui ikatan ke RNA ribosom 50S. Sintesis protein terhambat karena

reaksi-reaksi translokasi aminoasil dan hambatan pembentuk awal.

Farmakokinetika

Ertromycin basa dihancurkan oleh asam lambung dan harus diberikan dengan salut

enteric. Stearat dan ester cukup tahan pada keadaan asam dan diabsorbsi lebih baik. Garam

lauryl dan ester propionil ertromycin merupakan preprata oral yang paling baik diabsorbsi.

Dosis oral sebesar 2 g/hari menghasilkan konsentrasi basa ertromycin serum dan konsentrasi

ester sekitar 2 mg/mL. Akan tetapi, yang aktif secara mikrobiologis adalah basanya,

sementara konsentrasinya cenderung sama tanpa memperhitungkan formulasi. Waktu paruh

serum adalah 1,5 jam dalam kondisi normal dan 5 jam pada pasien dengan anuria.

Penyesuaian untuk gagal ginjal tidak diperlukan. Ertromycin tidak dapat dibersihkan melalui

dialysis. Jumlah besar dari dosis yang diberikan diekskresikan dalam empedu dan hilang

dalam fases, hanya 5% yang diekskresikan dalam urine. Obat yang telah diabsorbsi

didistribusikan secara luas, kecuali dalam otak dan cairan serebrospinal. Ertromycin diangkut

oleh leukosit polimorfonukleus dan makrofag. Obat ini melintasi sawar plasenta dan

mencapai janin.

Kloramfenikol (Chloramphenicol)

Sejak diperkenalkan pertama kali pada tahun 1947, kloramfenikol yang berasal dari

spesies streptomises telah digunakan secara luas, karena spektrum antibakterinya yang luas.

Namun dalam perkembangannya, penggunaannya menjadi terbatas karena ternyata

menginduksi terjadinya aplasia sumsum tulang, yang insidensinya diperkirakan sekitar 1 di

antara 40.000 – 60.000 pengguna.

Farmakokinetika

Setelah pemberiaan oral, kloramfenikol diserap dengan cepat. Kadar puncak dalam

darah tercapai dalam 2 jam. Untuk anak diberikan ester kloramfenikol palmitat atau stearat

yang tidak pahit. Bentuk ester ini akan terhidrolisis di usus dan membebaskan kloramfenikol.

Masa paruh eliminasi pada orang dewasa kurang lebih 3 jam, pada bayi umur kurang 2

minggu sekitar 24 jam. Kira-kira 50% kloramfenikol dalam darah terikat dengan albumin.

Obat ini diditribusikan secara baik ke berbagai jaringan tubuh, termasuk otak, cairan

cerebrospinal dan mata. Dalam hati kloramfenikol mengalami konyugasi dengan asam

glukoronat oleh enzim glukuronil transferase. Dalam waktu 24 jam, 80-90% kloramfenikol

yang diberikan per oral telah diekskresi melalui urin, hany 5-10% dalam bentuk aktif.

Sisanya terdapat dalam bentuk glukuronat atau hidrolisat lain yang tidak aktif. Bentuk aktif

kloramfenikol diekskresi terutam melalui filtrat glomerulus sedangkan metabolitnya dengan

sekresi tubulus.

Clindamycin/Lyncomycin

Clindamycin merupakan turunan dari lyncomycin. Keduanya mempunyai aktivitas

yang menyerupai erythromycin namun clindamycin lebih kuat dalam mengatasi infeksi

banyak bakteri kokus gram (+), kecuali enterokokus, Haemopgilusm Niseria, dan

Mycoplasma yang resisten. Pemberian secara oral 0,15-0,3 gram tiap 6 jam sedangkan untuk

IV diberikan 600 mg tiap 8 jam. Obat ini tidak dapat mencapai SSP. Ekskresi terutama di

dalam hati, empedu dan urin. Indikasi yang penting adalah untuk mengobati infeksi anaerob

berat oleh Bacterioid dan kuman anaerob lainnya. Penggunaan lainnya sering kali digunakan

pada infeksi yang berasal dari saluran genital wanita seperti sepsis karena keguguran atau

abses pelvis.

Referensi :

Brody TM, Larner JL, Minneman KP, Neu HC. (1994) Human Pharmacology. Molecular to Clinical, 2nd ed., Mosby, Baltimore.

ISFI (2008). Informasi Spesialite Obat (ISO) Indonesia, Volume 43. Penerbit Ikatan Sarjana Farmasi Indonesia.

Mycek MJ, Harvey RA, Champe PC, Fisher BD, Cooper, M (1997) Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 2nd ed., Lippincott-Raven, Philadelphia.

Neal, M.J.,(1997), Medical Pharmacology at a Glance, 3rd ed., Blackwell Scientific Publi-cations, Oxford.

Sarah, M. 2002. Parameter Metabolik  Dalam Pembuatan Penisilin. Medan: USU digital library. Hal 1-2.

Wattimena, J.R. dkk. 1991. Farmakodinamik dan Terapi Antibiotik. Yogyakarta : Gadjah Mada  University Press. Halaman 66-100.