5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Pemodelan Farmakokinetika Kompartemen

Pemodelan persamaan kadar plasma obat sebagai fungsi waktu, 𝐶𝑝(𝑡)

umumnya diasumsikan pada dua macam model, yaitu model 1 kompartemen dan

2 kompartemen. Model tersebut berbeda-beda tergantung pada rute administrasi

obat. Berikut model persamaan umum 𝐶𝑝(𝑡) pada model 1 dan 2 kompartemen

baik pada rute intravena dan per-oral (Shargel and Yu, 2005; Jambhekar and

Breen, 2009; Koch, 2012).

a. Intravena model 1 kompartemen

atau

𝐶𝑝 𝑡 =𝐷

𝑉𝑐𝑒−𝐾𝑡

𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 ∙ 𝐴𝑖𝑣𝑒−𝐾𝑡

(Pers. 1)

b. Intravena model 2 kompartemen

atau

𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝑘21 − 𝛼

𝑉𝑐 𝛽 − 𝛼 𝑒−𝛼𝑡 +

𝑘21 − 𝛽

𝑉𝑐 𝛼 − 𝛽 𝑒−𝛽𝑡

𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐴𝑖𝑣𝑒−𝛼𝑡 + 𝐵𝑖𝑣𝑒

−𝛽𝑡

(Pers. 2)

c. Per-oral model 1 kompartemen

atau

𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐾𝑎𝑏𝑠𝐹

𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝐾 𝑒−𝑘𝑡 −

𝐾𝑎𝑏𝑠𝐹

𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝐾 𝑒−𝐾𝑎𝑏𝑠 𝑡

𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐵𝑝𝑜𝑒−𝑘𝑡 − 𝐴𝑝𝑜 𝑒

−𝐾𝑎𝑏𝑠 𝑡

(Pers. 3)

d. Per-oral model 2 kompartemen

atau

𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝑘𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝑘21−𝛼

𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛼 𝛽−𝛼 𝑒−𝛼𝑡 +

𝑘𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝑘21−𝛽

𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛽 𝛼−𝛽 𝑒−𝛽𝑡 −

𝑘𝑎𝑏𝑠 𝐹 𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝑘21

𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛼 𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛽 𝑒−𝑘𝑎𝑏𝑠 𝑡

𝐶𝑝 𝑡 = 𝐷 𝐴𝑝𝑜 𝑒−𝛼𝑡 + 𝐵𝑝𝑜 𝑒

−𝛽𝑡 − 𝐶𝑝𝑜 𝑒−𝑘𝑎𝑏𝑠 𝑡

(Pers. 4)

6

Selain pemodelan juga terdapat parameter-parameter farmakokinetika penting

yang sering muncul pada data publikasi farmakokinetika pre-klinik maupun

klinik. Berikut persamaan parameter farmakokinetika diantaranya (ket: 1k = 1

kompartemen; 2k = 2 kompartemen; i.v. = intravena; p.o. = per-oral):

a. Kadar plasma mula-mula pada administrasi secara intravena (𝐶𝑝(0))

1k, i.v. 𝐶𝑝 0 = 𝐴𝑖𝑣 =𝐷

𝑉𝑐 (Pers. 5)

2k, i.v. 𝐶𝑝 0 = 𝐷 𝐴𝑖𝑣 + 𝐵𝑖𝑣 (Pers. 6)

b. Waktu paruh eliminasi obat (𝑡1/2)

1k 𝑡1/2 =ln 2

𝐾 (Pers. 7)

2k 𝑡1/2 =ln 2

𝐾10 (Pers. 8)

c. Luas daerah dibawah kurva dari waktu 0 sampai 𝑡 satuan waktu setelah

administrasi (𝐴𝑈𝐶0𝑡)

1k, i.v. 𝐴𝑈𝐶0𝑡 =

𝐷𝐴𝑖𝑣

𝐾 1 − 𝑒−𝐾𝑡 (Pers. 9)

2k, i.v. 𝐴𝑈𝐶 0𝑡 =

𝐷𝐴𝑖𝑣

𝛼 1 − 𝑒−𝛼𝑡 +

𝐷𝐵𝑖𝑣

𝛽 1 − 𝑒−𝛽𝑡 (Pers. 10)

1k, p.o. 𝐴𝑈𝐶 0𝑡 =

𝐷𝐵𝑝𝑜

𝐾 1 − 𝑒−𝐾𝑡 −

𝐷𝐴𝑝𝑜

𝐾𝑎𝑏𝑠

1 − 𝑒−𝐾𝑎𝑏𝑠 𝑡 (Pers. 11)

2k, p.o.

𝐴𝑈𝐶 0𝑡 =

𝐷𝐴𝑝𝑜

𝛼 1 − 𝑒−𝛼𝑡 +

𝐷𝐵𝑝𝑜

𝛽 1 − 𝑒−𝛽𝑡

−𝐷𝐶𝑝𝑜

𝐾𝑎𝑏𝑠

1 − 𝑒−𝐾𝑎𝑏𝑠 𝑡

(Pers. 12)

7

d. Luas daerah toal dibawah kurva (𝐴𝑈𝐶0∞)

1k, i.v. 𝐴𝑈𝐶0∞ =

𝐷𝐴𝑖𝑣

𝐾 (Pers. 13)

2k, i.v. 𝐴𝑈𝐶 0∞ = 𝐷

𝐴𝑖𝑣

𝛼+

𝐵𝑖𝑣

𝛽 (Pers. 14)

1k, p.o. 𝐴𝑈𝐶 0𝑡 = 𝐷

𝐵𝑝𝑜

𝐾−

𝐴𝑝𝑜

𝐾𝑎𝑏𝑠 (Pers. 15)

2k, p.o. 𝐴𝑈𝐶 0𝑡 = 𝐷

𝐴𝑝𝑜

𝛼+

𝐵𝑝𝑜

𝛽−

𝐶𝑝𝑜

𝐾𝑎𝑏𝑠 (Pers. 16)

e. Volume distribusi kompartemen sentral (𝑉𝑐)

1k, i.v. 𝑉𝑐 =𝐷

𝐾 𝐴𝑈𝐶 0∞ (Pers. 17)

2k, i.v. 𝑉𝑐 =𝐹𝐷

𝐾 𝐴𝑈𝐶 0∞ (Pers. 18)

1k, p.o. 𝑉𝑐 =𝐷

𝐾10 𝐴𝑈𝐶 0∞ (Pers. 19)

2k, p.o. 𝑉𝑐 =𝐹𝐷

𝐾10 𝐴𝑈𝐶 0∞ (Pers. 20)

f. Volume distribusi steady state (𝑉𝑠𝑠)

2k 𝑉𝑠𝑠 = 1 +𝐾12

𝐾21 𝑉𝑐 (Pers. 21)

g. Volume distribusi terminal (𝑉𝛽 )

2k 𝑉𝛽 =𝐶𝑙

𝛽 (Pers. 22)

h. Klirens (𝐶𝑙)

1k 𝐶𝑙 = 𝐾𝑉𝑐 (Pers. 23)

2k 𝐶𝑙 = 𝐾10𝑉𝑐 (Pers. 24)

8

i. Waktu capai kadar plasma puncak (𝑇𝑚𝑎𝑥 )

1k, p.o. 𝑡𝑚𝑎𝑥 =1

𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝐾ln

𝐾𝑎𝑏𝑠

𝐾 (Pers. 25)

j. Tetapan laju intrakompartemen (𝐾12 dan 𝐾21)

2k, i.v. 𝐾21 =𝐴𝑖𝑣𝛽 + 𝐵𝑖𝑣𝛼

𝐴𝑖𝑣 + 𝐵𝑖𝑣 (Pers. 26)

2k, p.o. 𝐾21 =𝐴𝑝𝑜𝛽(𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛼) + 𝐵𝑝𝑜𝛼(𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛽)

𝐴𝑝𝑜 (𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛼) + 𝐵𝑝𝑜 (𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛽) (Pers. 27)

2k 𝐾12 = 𝛼 + 𝛽 − 𝐾21 − 𝐾10 (Pers. 28)

k. Tetapan laju eliminasi murni (𝐾10)

2k 𝐾10 =𝛼𝛽

𝐾21 (Pers. 29)

l. Tetapan laju hibrida (𝛼 dan 𝛽)

2k

𝛼, 𝛽 =1

2 𝐾10 + 𝐾12 + 𝐾21

± 𝐾10 + 𝐾12 + 𝐾21 2 − 4𝐾10𝐾21

(Pers. 30)

m. Karakter parameter dasar 𝐶𝑝(𝑡) per-oral

1k, p.o. 𝐴𝑝𝑜 = 𝐵𝑝𝑜 =𝐾𝑎𝑏𝑠𝐹

𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝐾 (Pers. 31)

2k, p.o. 𝐴𝑝𝑜 =𝐾𝑎𝑏𝑠𝐹 𝑘21 − 𝛼

𝑉𝑐 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛼 𝛽 − 𝛼 (Pers. 32)

2k, p.o. 𝐵𝑝𝑜 =𝐾𝑎𝑏𝑠𝐹 𝑘21 − 𝛽

𝑉𝑐 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛽 𝛼 − 𝛽 (Pers. 33)

2k, p.o. 𝐴𝑝𝑜 + 𝐵𝑝𝑜 = 𝐶𝑝𝑜 =𝐾𝑎𝑏𝑠𝐹 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝑘21

𝑉𝑐 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛼 𝐾𝑎𝑏𝑠 − 𝛽 (Pers. 34)

9

2.2. Prediksi Parameter Farmakokinetika Antar-Spesies

2.2.1. Alometri Sederhana (SA)

Alometri merupakan pemodelan yang menghubungkan data fisiologis,

anatomis, tingkah laku (Damuth, 2001), serta bentuk (Small, 1996) antar-spesies

yang berubah seiring dengan meningkatnya ukuran spesies. Secara matematis,

model alometri sederhana mengambil bentuk persamaan:

𝑌 = 𝑎𝐵𝑊𝑏 (Pers. 35)

dimana 𝑌 merupakan data spesies yang dibuatkan model alometri, 𝐵𝑊 merupakan

berat badan, 𝑎 merupakan koefisien alometri dan 𝑏 merupakan eksponen alometri.

Untuk memperoleh model linear dapat dilakukan dengan membuat hubungan log-

log sebagai berikut:

log 𝑌 = log 𝑎 + 𝑏 log 𝐵𝑊 (Pers. 36)

melalui model regresi linear diperoleh log 𝑎 sebagai titik potong garis hubungan

log 𝑌 dan log 𝐵𝑊 pada sumbu 𝑦 dan 𝑏 sebagai slope garis linear (Boxenbaum,

1982; Mordenti et al., 1991).

Model alometri sederhana sering dimanfaatkan dalam membuat model

parameter farmakokinetika antar-spesies, seperti: klirens (𝐶𝑙), volume distribusi

steady-state (𝑉𝑠𝑠), volume distribusi terminal (𝑉𝛽 ), dan volume distribusi sentral

(𝑉𝑐), dan kadar plasma puncak (𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 ) (Sinha et al., 2011; Bergh et al., 2011)

𝐶𝑙 = 𝑎𝐵𝑊𝑥 (Pers. 37)

𝑉𝛽 = 𝑏𝐵𝑊𝑦 (Pers. 38)

𝑉𝑠𝑠 = 𝑐𝐵𝑊𝑧 (Pers. 39)

10

𝑉𝑐 = 𝑝𝐵𝑊𝑞 (Pers. 40)

𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥

𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠= 𝑚𝐵𝑊𝑛 (Pers. 41)

2.2.2. Alometri dengan Faktor Koreksi (CorA)

Model SA sering memberikan hasil yang kurang akurat dalam menetapkan

parameter farmakokinetika (Mordenti, 1986; Mahmood and Balian, 1996).

Mahmood dan Balian (1996) melakukan perbaikan terhadap model SA dalam

memprediksi 𝐶𝑙, 𝑉𝑠𝑠, 𝑉𝛽 , dan 𝑉𝑐 . Model alometri terkoreksi (CorA) tersebut

memberikan persamaan alometri dengan faktor pengoreksi, seperti: fraksi obat

bebas dalam plasma (𝑓𝑢), umur maksimal spesies (𝑀𝐿𝑃), dan berat organ otak

spesies (𝐵𝑟𝑊) (Mahmood and Balian, 1996). Model CorA ini telah digunakan

pada publikasi Sinha et al (2011) dan Bergh et al (2011).

Model parameter 𝐶𝑙 antar-spesies dikerjakan dengan faktor koreksi berbeda

tergantung pada nilai eksponen 𝑥 hubungan 𝐶𝑙 dan 𝐵𝑊 dari model SA. Formula

digunakan, yaitu:

Jika harga 𝑥 < 0,7, maka:

𝐶𝑙

𝑓𝑢= 𝑎′𝐵𝑊𝑥′ (Pers. 42)

Jika harga 0,7 < 𝑥 < 1,0, maka:

𝐶𝑙 ∙ 𝑀𝐿𝑃

𝑓𝑢= 𝑝′𝐵𝑊𝑞′ (Pers. 43)

Jika harga 𝑥 > 1, maka:

𝐶𝑙 ∙ 𝐵𝑟𝑊

𝑓𝑢= 𝑟′𝐵𝑊𝑠′ (Pers. 44)

11

Prediksi harga volume distribusi dengan faktor koreksi dikerjakan sebagai berikut:

𝑉𝛽

𝑓𝑢= 𝑏′𝐵𝑊𝑦′ (Pers. 45)

𝑉𝑠𝑠𝑓𝑢

= 𝑐′𝐵𝑊𝑧′ (Pers. 46)

(Bergh et al., 2011; Sinha et al., 2011)

2.2.3. Wajima Scale-up

Wajima scale-up menyediakan formula untuk memprediksi 𝐶𝑙 dan 𝑉𝑠𝑠 pada

manusia menggunakan parameter 𝐶𝑙 dan 𝑉𝑠𝑠 dari dua spesies hewan, tikus dan

anjing. Prediksi ini juga memerlukan data fisiko-kimia obat/senyawa khusus

untuk prediksi 𝐶𝑙 senyawa/obat pada manusia. Berikut formula digunakan:

log(𝐶𝐿𝑕𝑢𝑚𝑎𝑛 ) = 0,433 ∙ log(𝐶𝐿𝑟𝑎𝑡 ) + 1,00 ∙ log(𝐶𝐿𝑑𝑜𝑔 )

− 0,00627 ∙ 𝑀𝑊 + 0,189 ∙ 𝐻𝑎 − 0,00111

∙ log(𝐶𝐿𝑑𝑜𝑔 ) × 𝑀𝑊 + 0,0000144 ∙ 𝑀𝑊

× 𝑀𝑊 − 0,000400 ∙ 𝑀𝑊 × 𝐻𝑎 − 0,707

(Pers. 47)

log(𝑉𝑠𝑠𝑕𝑢𝑚𝑎𝑛 )

= 0,07714 ∙ log(𝑉𝑠𝑠𝑟𝑎𝑡 ) × log(𝑉𝑠𝑠𝑑𝑜𝑔 )

+ 0,5147 ∙ log(𝑉𝑠𝑠𝑑𝑜𝑔 ) + 0,5860

(Pers. 48)

dimana MW dan Ha berturut-turut bobot molekul senyawa/obat dan jumlah atom

penerima ikatan hidrogen (Wajima et al., 2002; Wajima et al., 2003; Wajima et

al., 2004).

12

2.3. Prediksi Profil Kadar Plasma-Waktu Obat pada Manusia: Plot Dedrick

Selain memprediksi parameter farmakokinetika antar-spesies, banyak

penelitian juga dilakukan untuk memprediksi profil kadar plasma – waktu obat

antar-spesies. Dedrick et al., (1970) melakukan penelitian terhadap profil kadar

plasma-waktu metotreksat secara intravena pada 5 spesies mamalia. Penelitian

tersebut menunjukkan bahwa masing-masing kadar plasma dibagi dengan

(dosis/BW), serta titik waktu masing-masing kadar dibagi dengan 𝐵𝑊0,25 dari

masing-masing spesies akan menghasilkan profil kadar plasma-waktu baru (kadar

plasma-waktu fisiologis) yang saling tumpang tindih. Model kadar plasma-waktu

fisiologis tersebut adalah:

𝑌 − 𝑎𝑥𝑖𝑠 =𝑘𝑜𝑛𝑠𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑖

(𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠/𝐵𝑊) (Pers. 49)

𝑋 − 𝑎𝑥𝑖𝑠 =𝑤𝑎𝑘𝑡𝑢

𝐵𝑊0,25 (Pers. 50)

Hal ini menjadi dasar prediksi profil kadar plasma-waktu dengan model plot

Dedrick pada suatu spesies dengan mengalikan kembali (dosis/BW)y dan BW

y-x

spesies tersebut pada kadar plasma-waktu fisiologis.

2.3.1. Prediksi dengan Model Plot Dedrick-SA

Model plot Dedrick ini menggunakan data eksponen dari SA dan diperlukan

data 𝐵𝑊 hewan dan manusia. Berikut formula digunakan untuk tranformasi profil

kadar plasma-waktu pada hewan menuju manusia.

Transformasi waktu untuk manusia dari data hewan:

𝑡𝑕 = 𝑡𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑦−𝑥

13

𝑡𝑎 = 𝑡𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦

(Pers. 51)

Transformasi kadar plasma andrografolid untuk manusia dari data hewan:

𝐶𝑝𝑕 = 𝐶𝑝𝑎

𝐷𝑕

𝐷𝑎 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦

𝐶𝑝𝑎 =𝐶𝑝𝑕

𝐷𝑕

𝐷𝑎

𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 (Pers. 52)

dimana 𝐶𝑝, 𝑡, 𝐵𝑊, 𝑥, dan 𝑦 berturut-turut kadar plasma, waktu, berat badan,

eksponen prediksi 𝐶𝑙 dengan simple alometry, dan eksponen prediksi 𝑉𝛽 dengan

SA. Subskrip 𝑕 dan 𝑎 berturut-turut menunjukkan parameter manusia dan hewan

(Bergh et al., 2011).

Untuk memperoleh prediksi parameter farmakokinetika manusia, akan

diperlukan proses fitting transformasi langsung kadar-waktu manusia dari data

hewan. Hal ini akan menghasilkan model parameter yang kedekatannya diukur

secara statistik yang nilainya tergantung pada kedekatan profil kadar plasma-

waktu parameter hasil fitting dengan profil yang diamati. Untuk menghindari

penyimpangan/error, maka lebih baik tranformasi dimulai langsung dari

parameter farmakokinetika hewan manuju manusia.

Data model farmakokinetika pre-klinik untuk model kompartemen paling

banyak berada dalam model 1 dan 2 kompartemen. Parameter yang ditranformasi

meliputi semua parameter dalam model kadar plasma sebagai fungsi waktu.

Formula untuk transformasi parameter tersebut ditetapkan melalui turunan

berikut:

14

Tranformasi untuk model 1 kompartemen:

𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎

1

𝑉𝑑𝑎𝑒−𝐾𝑎 𝑡𝑎

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑎 1

𝑉𝑑𝑎

𝐷𝑕

𝐷𝑎 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦

exp − 𝐾𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦

𝑡𝑕

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕 1

𝑉𝑑𝑎 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦

exp − 𝐾𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦

𝑡𝑕

Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi

waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan

model dibawah ini.

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕

1

𝑉𝑑𝑕exp −𝐾𝑕𝑡𝑕

Maka, formula transformasi untuk prediksi parameter i.v. model 1 kompartemen

manusia dari data hewan dengan Dedrick-SA, yaitu:

1

𝑉𝑑𝑕=

1

𝑉𝑑𝑎 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦

(Pers. 53)

𝐾𝑕 = 𝐾𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦

(Pers. 54)

Transformasi untuk model 2 kompartemen:

𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎𝑒−𝛼𝑎 𝑡𝑎 + 𝐵𝑖𝑣𝑎𝑒

−𝛽𝑎 𝑡𝑎

𝐶𝑝𝑕 𝑡

𝐷𝑕

𝐷𝑎 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎 exp −𝛼𝑎

𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦

𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 exp −𝛽𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦

𝑡𝑕

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎

𝐷𝑕

𝐷𝑎

𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕

𝑦

exp − 𝛼𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎

𝑥−𝑦

𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝐷𝑕

𝐷𝑎

𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕

𝑦

exp − 𝛽𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎

𝑥−𝑦

𝑡𝑕

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕 𝐴𝑖𝑣𝑎 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕

𝑦

exp − 𝛼𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎

𝑥−𝑦

𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕

𝑦

exp − 𝛽𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎

𝑥−𝑦

𝑡𝑕

Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi

waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan

model dibawah ini.

15

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕 𝐴𝑖𝑣𝑕 exp(−𝛼𝑕𝑡𝑕) + 𝐵𝑖𝑣𝑕 exp −𝛽𝑕𝑡𝑕

Maka, formula transformasi untuk prediksi parameter i.v. model 2 kompartemen

manusia dari data hewan dengan Dedrik-SA, yaitu:

𝐴𝑖𝑣𝑕 = 𝐴𝑖𝑣𝑎 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦

(Pers. 55)

𝐵𝑖𝑣𝑕 = 𝐵𝑖𝑣𝑎 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦

(Pers. 56)

𝛼𝑕 = 𝛼𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦

(Pers. 57)

𝛽𝑕 = 𝛽𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑥−𝑦

(Pers. 58)

2.3.2. Prediksi dengan Model Plot Dedrick-CorA

Model plot Dedrick ini menggunakan data eksponen dari SA yang dikoreksi

berdasarkan harga eksponen hasil SA data 𝐶𝑙 (𝑥) dan diperlukan data 𝐵𝑊 hewan

dan manusia. Berikut formula digunakan untuk tranformasi profil kadar plasma-

waktu pada hewan menuju manusia.

Transformasi waktu untuk manusia dari data hewan:

Jika harga 𝑥 < 0,7, maka:

𝑡𝑕 = 𝑡𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑦′−𝑥′

(Pers. 59)

Jika harga 0,7 < 𝑥 < 1,0, maka:

𝑡𝑕 = 𝑡𝑎𝑀𝐿𝑃𝑕

𝑀𝐿𝑃𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑦′−𝑞′

(Pers. 60)

16

Jika harga 𝑥 > 1, maka:

𝑡𝑕 = 𝑡𝑎𝐵𝑟𝑊𝑕

𝐵𝑟𝑊𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑦 ′ −𝑠′

(Pers. 61)

Transformasi kadar plasma untuk manusia dari data hewan:

𝐶𝑝𝑕 = 𝐶𝑝𝑎

𝐷𝑕

𝐷𝑎.𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦′

(Pers.62)

dengan 𝐶𝑝, 𝑡, 𝐵𝑊, (𝑥′, 𝑞′, 𝑠′) dan 𝑦′ berturut-turut kadar plasma, waktu, berat

badan, eksponen prediksi 𝐶𝑙 dengan CorA, dan eksponen prediksi 𝑉𝛽 dengan

CorA. Subskrip 𝑕 dan 𝑎 berturut-turut menunjukkan parameter manusia dan

hewan (Bergh et al., 2011).

Model ini juga perlu dilakukan transformasi dari parameter dalam model

kadar plasma sebagai fungsi waktu. Berikut sampel turunan formula untuk model

Dedrick-CorA jika harga 𝑥 > 1:

Tranformasi untuk model 1 kompartemen:

𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎

1

𝑉𝑑𝑎𝑒−𝐾𝑎 𝑡𝑎

𝐶𝑝𝑕

𝐷𝑕

𝐷𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕

𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

= 𝐷𝑎

1

𝑉𝑑𝑎exp −𝐾𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′

𝑡𝑕

𝐶𝑝𝑕 = 𝐷𝑎 1

𝑉𝑑𝑎

𝐷𝑕

𝐷𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

exp − 𝐾𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′

𝑡𝑕

𝐶𝑝𝑕 = 𝐷𝑕 1

𝑉𝑑𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

exp − 𝐾𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′

𝑡𝑕

Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi

waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan

model dibawah ini.

17

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕

1

𝑉𝑑𝑕exp −𝐾𝑕𝑡𝑕

Maka, formula transformasi untuk prediksi parameter i.v. model 1 kompartemen

manusia dari data hewan dengan Dedrick-SA, yaitu:

1

𝑉𝑑𝑕=

1

𝑉𝑑𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

(Pers. 63)

𝐾𝑕 = 𝐾𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′

(Pers. 64)

Transformasi untuk model 2 kompartemen:

𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎𝑒−𝛼𝑎 𝑡𝑎 + 𝐵𝑖𝑣𝑎𝑒

−𝛽𝑎 𝑡𝑎

𝐶𝑝𝑕

𝐷𝑕

𝐷𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

= 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎 exp −𝛼𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′

𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 exp −𝛽𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′

𝑡𝑕

𝐶𝑝𝑕 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎

𝐷𝑕

𝐷𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

exp −𝛼𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑠 ′−𝑦 ′

𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝐷𝑕

𝐷𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

exp −𝛽𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′

𝑡𝑕

𝐶𝑝𝑕 = 𝐷𝑕 𝐴𝑖𝑣𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

exp − 𝛼𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′

𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

exp − 𝛽𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′

𝑡𝑕

Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi

waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan

model dibawah ini.

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕 𝐴𝑖𝑣𝑕 exp(−𝛼𝑕𝑡𝑕) + 𝐵𝑖𝑣𝑕 exp −𝛽𝑕𝑡𝑕

Maka, formula transformasi untuk prediksi parameter i.v. model 2 kompartemen

manusia dari data hewan dengan Dedrik-SA, yaitu:

𝐴𝑖𝑣𝑕 = 𝐴𝑖𝑣𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

(Pers. 65)

𝐵𝑖𝑣𝑕 = 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

(Pers. 66)

𝛼𝑕 = 𝛼𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′

(Pers. 67)

18

𝛽𝑕 = 𝛽𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑎

𝐵𝑟𝑊𝑕 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑠′−𝑦 ′

(Pers. 68)

Dengan cara yang sama, untuk harga 𝑥 < 0,7 diperoleh formula transformasi

parameter:

Tranformasi untuk model 1 kompartemen:

1

𝑉𝑑𝑕=

1

𝑉𝑑𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

(Pers. 69)

𝐾𝑕 = 𝐾𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑥′−𝑦 ′

(Pers. 70)

Tranformasi untuk model 2 kompartemen:

𝐴𝑖𝑣𝑕 = 𝐴𝑖𝑣𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

(Pers. 71)

𝐵𝑖𝑣𝑕 = 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

(Pers. 72)

𝛼𝑕 = 𝛼𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑥′−𝑦 ′

(Pers. 73)

𝛽𝑕 = 𝛽𝑎 𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑥′−𝑦 ′

(Pers. 74)

Dengan cara yang sama, untuk harga 0,7 < 𝑥 < 1 diperoleh formula tranformasi

parameter:

Tranformasi untuk model 1 kompartemen:

1

𝑉𝑑𝑕=

1

𝑉𝑑𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

(Pers. 75)

𝐾𝑕 = 𝐾𝑎

𝑀𝐿𝑃𝑎𝑀𝐿𝑃𝑕

𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑞 ′−𝑦 ′

(Pers. 76)

19

Tranformasi untuk model 2 kompartemen:

𝐴𝑖𝑣𝑕 = 𝐴𝑖𝑣𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

(Pers. 77)

𝐵𝑖𝑣𝑕 = 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝑓𝑢𝑎

𝑓𝑢𝑕 𝐵𝑊𝑎

𝐵𝑊𝑕 𝑦 ′

(Pers. 78)

𝛼𝑕 = 𝛼𝑎

𝑀𝐿𝑃𝑎𝑀𝐿𝑃𝑕

𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑞 ′−𝑦 ′

(Pers. 79)

𝛽𝑕 = 𝛽𝑎

𝑀𝐿𝑃𝑎𝑀𝐿𝑃𝑕

𝐵𝑊𝑕

𝐵𝑊𝑎 𝑞 ′−𝑦′

(Pers. 80)

2.4. Prediksi Profil Kadar Plasma-Waktu Obat pada Manusia: Css-MRT

Metode ini dikerjakan dengan terlebih dahulu membuat profil kadar plasma-

waktu yang dinormalisasi (normalized curve) terhadap sekumpulan data

farmakokinetika hewan melalui pembagian kadar plasma (sumbu 𝑦) dibagi

dengan kadar plasma steady-state (𝐶𝑠𝑠) dan profil waktu (sumbu 𝑥) dibagi dengan

mean time residence (MRT) dari masing-masing spesies. Kurva ternormalisasi

dari masing-masing spesies diamati. Secara ideal, kurva ternormalisasi dari tiap

spesies akan saling tumpang tindih atau mirip saat diplot bersama. Transformasi

profil menuju kadar plasma-waktu manusia selanjutnya dikerjakan dengan

mengalikan 𝐶𝑠𝑠 manusia dengan kadar plasma kurva ternormalisasi dan

mengalikan MRT manusia dengan tiap titik waktu dari kurva ternormalisasi.

Parameter Css dan MRT manusia diperoleh melalui prediksi, baik dengan SA.

CorA maupun dengan Wajima scale-up (Wajima et al., 2004; Bergh et al., 2011).

Berdasarkan uraian ini, setelah memprediksi harga 𝐶𝑙 dan 𝑉𝑠𝑠 manusia maka

20

tranformasi profil kadar plasma-waktu dari data hewan menuju manusia adalah

sebagai berikut:

𝑡𝑕 = 𝑡𝑎𝑀𝑅𝑇𝑕

𝑀𝑅𝑇𝑎= 𝑡𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑕/𝐶𝑙𝑕𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎

𝑡𝑎 = 𝑡𝑕𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠𝑕/𝐶𝑙𝑕

(Pers. 81)

Sedangkan, untuk transformasi kadar plasma, yaitu:

𝐶𝑝𝑕 = 𝐶𝑝𝑎

𝐶𝑠𝑠𝑕

𝐶𝑠𝑠𝑎= 𝐶𝑝𝑎

𝐷𝑕/𝑉𝑠𝑠𝑕

𝐷𝑎/𝑉𝑠𝑠𝑎

𝐶𝑝𝑎 =𝐶𝑝𝑕

𝐷𝑕 /𝑉𝑠𝑠𝑕

𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎

(Pers. 82)

Menggunakan kedua formula ini diturunkan persaman utnuk transformasi

parameter dalam persamaan kadar plasma sebagai fungsi waktu:

Tranformasi untuk model 1 kompartemen:

𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎

1

𝑉𝑑𝑎𝑒−𝐾𝑎 𝑡𝑎

𝐶𝑝𝑕 𝑡 𝐷𝑕 /𝑉𝑠𝑠𝑕

𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎

= 𝐷𝑎

1

𝑉𝑑𝑎exp −𝐾𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠𝑕/𝐶𝑙𝑕

𝑡𝑕

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑎

1

𝑉𝑑𝑎

𝐷𝑕/𝑉𝑠𝑠𝑕

𝐷𝑎/𝑉𝑠𝑠𝑎exp −𝐾𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠𝑕/𝐶𝑙𝑕

𝑡𝑕

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕

1

𝑉𝑑𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎𝑉𝑠𝑠𝑕

exp −𝐾𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠𝑕/𝐶𝑙𝑕

𝑡𝑕

Persamaan diatas merupakan hasil transformasi kadar plasma sebagai fungsi

waktu untuk manusia (dari data hewan) yang secara teoritis equivalen dengan

model dibawah ini.

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕

1

𝑉𝑑𝑕𝑒−𝐾𝑕 𝑡𝑕

21

Sehingga parameter i.v. model 1 kompartemen untuk manusia diperoleh:

1

𝑉𝑑𝑕=

1

𝑉𝑑𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎𝑉𝑠𝑠𝑕

(Pers. 83)

𝐾𝑕 = 𝐾𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠𝑕/𝐶𝑙𝑕

(Pers. 84)

Tranformasi untuk model 2 kompartemen:

𝐶𝑝𝑎 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎𝑒−𝛼𝑎 𝑡𝑎 + 𝐵𝑖𝑣𝑎𝑒

−𝛽𝑎 𝑡𝑎

𝐶𝑝𝑕 𝑡 𝐷𝑕 /𝑉𝑠𝑠𝑕

𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎

= 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎 exp −𝛼𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠𝑕/𝐶𝑙𝑕

𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎 exp −𝛽𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠𝑕/𝐶𝑙𝑕

𝑡𝑕

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑎 𝐴𝑖𝑣𝑎𝐷𝑕 /𝑉𝑠𝑠𝑕

𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎exp −𝛼𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝐷𝑕 /𝑉𝑠𝑠𝑕

𝐷𝑎 /𝑉𝑠𝑠𝑎exp −𝛽𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕𝑡𝑕

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕 𝐴𝑖𝑣𝑎𝑉𝑠𝑠𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑕exp −𝛼𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕𝑡𝑕 + 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑕exp −𝛽𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎 /𝐶𝑙𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑕 /𝐶𝑙𝑕𝑡𝑕

𝐶𝑝𝑕 𝑡 = 𝐷𝑕 𝐴𝑖𝑣𝑕 exp(−𝛼𝑕𝑡𝑕) + 𝐵𝑖𝑣𝑕 exp −𝛽𝑕𝑡𝑕

Parameter i.v. model 2 kompartemen untuk manusia dari data hewan adalah:

𝐴𝑖𝑣𝑕 = 𝐴𝑖𝑣𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎𝑉𝑠𝑠𝑕

(Pers. 85)

𝐵𝑖𝑣𝑕 = 𝐵𝑖𝑣𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎𝑉𝑠𝑠𝑕

(Pers. 86)

𝛼𝑕 = 𝛼𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠𝑕/𝐶𝑙𝑕

(Pers. 87)

𝛽𝑕 = 𝛽𝑎

𝑉𝑠𝑠𝑎/𝐶𝑙𝑎𝑉𝑠𝑠𝑕/𝐶𝑙𝑕

(Pers. 88)

2.5. Prediksi Bioavailabilitas Absolut

Data farmakokinetika suatu obat/senyawa pada sebagian besar penelitian

lebih banyak memberikan profil farmakokinetika rute per-oral baik pada hewan

22

maupun manusia. Klirens oral (𝐶𝑙/𝐹) merupakan salah satu parameter penting

dalam model farmakokinetika per-oral. Hal ini menyebabkan perlunya prediksi

terhadap bioavailabilitas absolut (𝐹) suatu obat secara per-oral guna menetapkan

harga klirens (𝐶𝑙) termasuk parameter lainnya. Pada studi oleh Mahmood (2000),

melakukan pendekatan harga bioavailabilitas absolut dengan beberapa metode

yang berbeda, salah satunya dengan pendekatan alometri hubungan

bioavailabilitas absolut dengan berat badan. metode tersebut dikerjakan dengan

data 𝐶𝑙𝑖𝑣 (𝐶𝑙), 𝐶𝑙𝑝𝑜 (𝐶𝑙/𝐹), berat badan (𝐵𝑊) dan laju alir hepatik (𝑄)

menggunakan persamaan dibawah ini (Mahmood, 2000):

𝐶𝑙/𝐹 = 𝑢𝐵𝑊𝑣 (Pers. 89)

𝐹 = 𝐶𝑙𝑖𝑣/𝐶𝑙𝑝𝑜 (Pers. 90)

𝐹 = 1 −𝐶𝑙𝑖𝑣𝑄

(Pers. 91)

𝐹 =𝑄

𝑄 + 𝐶𝑙𝑝𝑜 (Pers. 92)

𝐹 juga dapat diperoleh dengan menurunkan formula kadar plasma sebagai

fungsi waktu secara matematis. Pada model 1 kompartemen diperoleh persmaaan:

𝐶𝑝 𝑡 =𝑘𝑎𝑏𝑠𝐹𝐷𝑝𝑜

𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝑘 (𝑒−𝑘𝑡 − 𝑒−𝑘𝑎𝑏𝑠 𝑡)

𝐹 =𝐶𝑝 𝑡 𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝑘

𝑘𝑎𝑏𝑠𝐷𝑝𝑜 (𝑒−𝑘𝑡 − 𝑒−𝑘𝑎𝑏𝑠 𝑡)

Syarat untuk memperoleh 𝐹 minimal harus diketahui satu titik harga hubungan 𝑡

dan 𝐶𝑝(𝑡). Apabila diketahui 𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 manusia pada dosis 𝐷𝑝𝑜 dicapai pada waktu

𝑇𝑚𝑎𝑥 , diperoleh persamaan:

𝐹 =𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 𝑉𝑐 𝑘𝑎𝑏𝑠 − 𝑘

𝑘𝑎𝑏𝑠𝐷𝑝𝑜 (𝑒−𝑘𝑇𝑚𝑎𝑥 − 𝑒−𝑘𝑎𝑏𝑠 𝑇𝑚𝑎𝑥 ) (Pers. 93)

23

Dengan cara yang sama juga diperoleh model persamaan penetapan 𝐹 pada model

2 kompartemen:

𝐹 =𝐶𝑝𝑚𝑎𝑥 𝑉𝑐/𝑘𝑎𝑏𝑠 𝐷𝑝𝑜

𝑘21−𝛼

𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛼 𝛽−𝛼 𝑒−𝛼𝑇𝑚𝑎𝑥 +

𝑘21−𝛽

𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛽 𝛼−𝛽 𝑒−𝛽𝑇𝑚𝑎𝑥 −

𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝑘21

𝑘𝑎𝑏𝑠 −𝛼 𝑘𝑎−𝛽 𝑒−𝑘𝑎𝑏𝑠 𝑇𝑚𝑎𝑥

(Pers. 94)

Parameter intravena 𝐾 dan 𝑉𝑐 pada model 1 kompartemen, atau 𝛼, 𝛽, dan 𝑉𝑐

pada model 2 kompartemen bersaman dengan nilai 𝐹 dan 𝐾𝑎𝑏𝑠 digunakan untuk

membuat model per-oral menggunakan (Pers. 3) dan (Pers. 4). Hasil pengerjaan

dengan “Metode 2” ditunjukkan pada tabel dibawah ini.

2.6. Prediksi Tetapan Laju Absorbsi

Model untuk prediksi 𝐾𝑎𝑏𝑠 telah dilakukan pada beberapa penelitian. Salah

satunya, dengan melakukan model komputasional prediksi 𝐾𝑎𝑏𝑠 menggunakan

parameter fisikokimia obat/senyawa. Model terbaik yang mendekati harga 𝐾𝑎𝑏𝑠

22 obat yang diabsorbsi melalui difusi pasif (Linnankoski et al., 2006), yaitu:

log 𝐾𝑎𝑏𝑠 = 0,623 + 0,154 ∙ log 𝐷6,0 − 0,007 ∙ 𝑃𝑆𝐴 (Pers. 95)

dimana 𝐷6,0 dan 𝑃𝑆𝐴 berturut-turut adalah koefisien distribusi pada pH 6,0 dan

luas permukaan polar molekul obat.

𝐾𝑎𝑏𝑠 juga dapat ditentukan dari 𝑇𝑚𝑎𝑥 . Model 1 kompartemen memliki

formula penetapan 𝑇𝑚𝑎𝑥 , yaitu: 𝑇𝑚𝑎𝑥 =ln (𝐾𝑎𝑏𝑠 −𝐾)

𝐾𝑎𝑏𝑠 −𝐾. Nilai 𝐾 sudah tersedia pada

masing-masing model intravena, namun pemecahan aljabar model matematika

untuk menghasilkan persamaaan penetapan 𝐾𝑎𝑏𝑠 sulit dilakukan. Untuk

memecahkan masalah ini peneliti memanfaatkan software Micromath Scientist

24

2.0. dengan memasukkan formula 𝑇𝑚𝑎𝑥 =ln (𝐾𝑎𝑏𝑠 −𝐾)

𝐾𝑎𝑏𝑠 −𝐾 kedalam skrip model

software, kemudian menginput nilai 𝐾 dan 𝑇𝑚𝑎𝑥 manusia untuk memprediksi

𝐾𝑎𝑏𝑠 .

Hasil penelusuran pustaka menunjukkan belum ada model matematis untuk

penetapan 𝑇𝑚𝑎𝑥 pada model 2 kompartemen. Strategi penyelesaian masalah ini

dikerjakan dengan menggunakan prinsip diferensial model matematika.𝑇𝑚𝑎𝑥

merupakan waktu capai kadar puncak pada persamaan kadar plasma sebagai

fungsi waktu. Sehingga model turunan pertama persamaan kadar plasma sebagai

fungsi waktu model 2 kompartemen akan memberikan harga 0 pada 𝑇𝑚𝑎𝑥 (slope

kurva sama dengan 0 pada puncak kurva kadar plasma sebagai fungsi waktu

model 2 kompartemen). Sehingga terlebih dahulu ditetapkan model persamaan

turunan pertama kadar plasma-waktu:

𝐶𝑝 𝑡 =𝑘𝑎𝐹𝐷𝑝𝑜

𝑉𝑐

𝑘21−𝛼

𝑘𝑎−𝛼 𝛽−𝛼 𝑒−𝛼𝑡 +

𝑘21−𝛽

𝑘𝑎−𝛽 𝛼−𝛽 𝑒−𝛽𝑡 −

𝑘𝑎−𝑘21

𝑘𝑎−𝛼 𝑘𝑎−𝛽 𝑒−𝑘𝑎 𝑡

𝑑𝐶𝑝 𝑡

𝑑𝑡=

𝑘𝑎𝐹𝐷𝑝𝑜

𝑉𝑐

𝑘21−𝛼

𝑘𝑎−𝛼 𝛽−𝛼

𝑑

𝑑𝑡𝑒−𝛼𝑡 +

𝑘21−𝛽

𝑘𝑎−𝛽 𝛼−𝛽

𝑑

𝑑𝑡𝑒−𝛽𝑡 −

𝑘𝑎−𝑘21

𝑘𝑎−𝛼 𝑘𝑎−𝛽

𝑑

𝑑𝑡𝑒−𝑘𝑎 𝑡

𝑑𝐶𝑝 𝑡

𝑑𝑡=

𝑘𝑎𝐹𝐷𝑝𝑜

𝑉𝑐 −

𝛼 𝑘21−𝛼 𝑒−𝛼𝑡

𝑘𝑎−𝛼 𝛽−𝛼 −

𝛽 𝑘21−𝛽 𝑒−𝛽𝑡

𝑘𝑎−𝛽 𝛼−𝛽 +

𝑘𝑎 𝑘𝑎−𝑘21 𝑒−𝑘𝑎 𝑡

𝑘𝑎−𝛼 𝑘𝑎−𝛽

Pada waktu 𝑇𝑚𝑎𝑥 harga 𝑑𝐶𝑝 𝑡

𝑑𝑡= 0. Sehingga diperoleh persamaan:

𝛼 𝑘21 − 𝛼 𝑒−𝛼𝑇𝑚𝑎𝑥

𝑘𝑎 − 𝛼 𝛽 − 𝛼 +

𝛽 𝑘21 − 𝛽 𝑒−𝛽𝑇𝑚𝑎𝑥

𝑘𝑎 − 𝛽 𝛼 − 𝛽 −

𝑘𝑎 𝑘𝑎 − 𝑘21 𝑒−𝑘𝑎𝑇𝑚𝑎𝑥

𝑘𝑎 − 𝛼 𝑘𝑎 − 𝛽 = 0 (Pers. 96)

Persamaan tersebut kemudian dimanfaatkan untuk membuat skrip model pada

software Micromath Scientist 2.0. dengan menginput nilai 𝛼, 𝛽, 𝐾21 , dan 𝑇𝑚𝑎𝑥

manusia untuk memprediksi 𝐾𝑎𝑏𝑠 .

25

2.7. Kompilasi Data Farmakokinetika Andrografolid Pre-klinik

2.7.1. Data Farmakokinetika Andrografolid pada Tikus

Data digunakan, yaitu parameter farmakokinetika andrografolid tikus

dengan BW 200±20 gram diberikan secara intravena. Parameter farmakokinetika

andrografolid pada tikus meliputi: K 0,62±0,33 jam-1

; AUC0-∞ 8,34±3,70

µg.jam/mL; Cl 0,29±0,16 mL/menit (Panossian et al., 2000).

Selain profil intravena, juga diperlukan data parameter farmakokinetika dari

profil per-oral guna membuat model alometri Cl/F dan Cpmax antar spesies.

Parameter dihasilkan dari pemberian tablet andrografolid pada tikus dosis 10

mg/kg BW: AUC0-∞ 348,75±24,41; K (6,78×10-3

)±(3,53×10-4

) menit-1

; Tmax

59,69±3,61 menit; dan Cpmax 1,62±0,11 µg/mL (Suo et al., 2007).

2.7.2. Data Farmakokinetika Andrografolid pada Kelinci

Farmakokinetika andrografolid diberikan dalam bentuk tablet secara per-

oral pada Kelinci diperoleh data parameter dan profil farmakokinetika berikut:

Tabel 2.1. Parameter farmakokinetika andrografolid pada kelinci yang diberikan

secara per-oral (Du et al., 2012)

Parameter Nilai

BW (g) 250-300

Dosis (mg/kg BB) 40

AUC0-7 (µg.menit/mL) 877,37±93,21

Tmax (menit) 61,04±8,64

Kabs (menit-1) 0,04±0,00

T1/2 (menit-1) 17,27±0,13

MRT0-∞ 2,70±0,15

26

Gambar 2.1. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada kelinci (Du

et al., 2012)

Berdasarkan data publikasi Sermkaew et al., (2013) dilakukan studi

bioavailabilitas andrografolid secara per-oral dari ekstrak etanol Andrographis

paniculata pada kelinci (2,5 kg). Data digunakan, yaitu data profil kadar

andrografolid plasma tiap waktu pada pemberian secara per-oral dengan dosis 35

mg/kg BW, serta kadar andrografolid pada 1,5 jam setelah pemberian tunggal,

yaitu 0,8±0,05 µg/mL. Berikut profil kadar andrografolid tiap waktu pada

pemberian sediaan oral pada kelinci.

Gambar 2.2. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada kelinci

(Sermkaew et al., 2013)

27

2.7.3. Data Farmakokinetika Andrografolid pada Anjing

Sediaan tablet pemberian dosis tunggal secara per-oral mengandung 49,5

mg andrografolid pada anjing (BW 9,0±0,5 kg) menghasilkan profil kadar

plasma-waktu sebagai berikut:

Gambar 2.3. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada anjing (Xu

et al., 2015)

Parameter farmakokinetika dihasilkan meliputi: Tmax 1,30±0,57 jam; Cmax

209,40±64,45 ng/mL; AUC0-∞ 525,29±196,39 ng.jam/mL; waktu paruh 2,08±0,99

jam; Vc/F 300,06±74,85 L; dan Cl/F 106,42±43, 46 liter/jam (Xu et al., 2015).

2.8. Kompilasi Data Farmakokinetika pada Manusia

Pemberian tablet andrografolid (tunggal) dengan dosis 200 mg per tablet

secara oral menghasilkan profil kadar andrografolid plasma tiap waktu sebagai

berikut (Xu et al., 2009):

28

Gambar 2.4. Profil kadar andrografolid dalam plasma tiap waktu pada manusia

(Xu et al., 2009)

2.9. Sifat Fisikokimia Andrografolid

Sifat fisikokimia andrografolid merupakan parameter penting terhadap

beberapa jenis metode prediksi parameter farmakokinetika manusia.

Andrografolid merupakan senyawa aktif dari Andrographis paniculata dengan

rumus molekul C20H30O5 dan bobot molekul 350,449 Da. Struktur andrografolid

memiliki 5 atom penerima ikatan intermolekular hidrogen (hydrogen bond

acceptor) (Levita et al., 2010). Fraksi andrografolid terikat protein secara in vitro

menggunakan serum albumin manusia adalah sebesar 55% (Panossian et al.,

2000). Parameter koefisien distribusi andrografolid memiliki harga log 𝐷 pada pH

5,5 dan 7,4, yaitu 1,90. Luas daerah polar pada permukaan molekul andrografolid

(polar surface area) sebesar 86,99 Å2

(ACD/Labs, 2013).

Harga 𝑃𝑎𝑝𝑝 (apparent permeability) andrografolid diperoleh sebesar 254,165

nm/s menggunakan software Qikprop-Schrodinger, USA (Devendar et al., 2015).

Berdasarkan percobaan eksperimental, harga 𝑃𝑎𝑝𝑝 andrografolid dihasilkan

sebesar 1,14×10-5

cm/s (Ye et al., 2011).

29

2.10. Data Fisiologis Spesies Hewan dan Manusia

Untuk penelitian prediksi farmakokinetika pada manusia, data yang

diperlukan dari spesies hewan dan manusia diantaranya: berat badan (BW),

potensi umur maksimal (MLP), berat organ otak (BrW) dan laju alir hepatik (Q).

BW masing-masing hewan dapat diperoleh berdasarkan data bobot pada publikasi

data farmakokinetika digunakan.

Tabel 2.2. Data fisiologis dari mencit, tikus, kelinci, monyet, anjing, dan manusia

(Foster et al., 1983; Crispens, 1975; Fisevora-Bergerova and Hughes,

1983; Weisbroth et al., 1974; Mibby and Altman, 1976; Forsyth,

1968; Fox, 1964; ICRP, 1975; Davies and Morris, 1993).

Spesies BW (kg) BrW (g) MLP (tahun) Q (mL/menit)

Mencit 0,02 0,36 3,3 1,8

Tikus 0,25 1,8 4,7 13,8

Kelinci 2,5 14 20 177

Monyet 5 90 22 218

Anjing 10 80 15 309

Manusia 70 1400 93 1450