KOMBINASI DOSIS TETAP AMLODIPINE-ATORVASTATIN UNTUK PREVENSI PENYAKIT KARDIOVASKULER DAN

PENGOBATAN HIPERTENSI DAN DISLIPIDEMIA

Prof.Dr.dr. H. Djanggan Sargowo, SpPD, SpJP(K), FIHA, FACC, FAPSC

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA

M A L A N G 2009

1

Abstrak

Amlodipin/atorvastatin (caduet) adalah kombinasi dosis tunggal perhari dari

amlodipin yang berfungsi sebagai dihidropyridine calcium chanel antagonist dan

HMG-CoA reduktase inhibitor atorvastatin. Di eropa, kombinasi ini diindikasikan

untuk mencegah kejadian kardiovaskular pada pasien hipertensi dengan tiga faktor

resiko kardiovaskular, di Amerika Serikat, obat tersebut diindikasikan untuk

penanganan hipertensi dan dislipidemia pada pasien dengan pengobatan

atorvastatin dan amlodipin secara sendiri-sendiri.

Pada percobaan klinis, dosis kombinasi dari amlodipin/atorvastatin efektif

mengendalikan dua faktor resiko penting secara simultan pada pasien hipertensi

dengan resiko penyakit kardiovaskular atau pada pasien dengan hipertensi dan

dislipidemia. Kombinasi ini efeknya sama dengan pemberian amlodipin dan

atorvastatin secara sendiri-sendiri. Amlodipin/atorvastatin ini umumnya mudah

ditoleransi, dengan profile tolerabilitas yang sama pada pemberian sendiri-sendiri.

Dibandingkan dengan pemberian secara sendiri-sendiri, kenyamanan pemberian

secara kombinasi dari amlodipin/ atorvastatin mempunyai potensi untuk

meningkatkan kepatuhan pasien dan pengendalian dan resiko penyakit

kardiovaskular pada pasien yang dipilih, dimana meningkatkan outcome.

Abstract

Amlodipine/atorvastatin (Caduet) is a once-daily fixed-dose combination of

the dihydropyridine calcium channel antagonist amlodipine and the HMG-CoA

reductase inhibitor atorvastatin. In Europe, the combination is indicated for the

prevention of cardiovascular events in hypertensive patients with three concomitant

cardiovascular risk factors and, in the US, it is indicated for the management of

hypertension and dyslipidemia in patients for whom treatment with both agents is

appropriate.

In clinical trials, the fixed-dose combination of amlodipine/atorvastatin

effectively managed two important risk factors simultaneously in hypertensive

patients at risk of cardiovascular disease or in those with concomitant hypertension

and dyslipidemia. The combination is bioequivalent to amlodipine and atorvastatin

given alone and does not modify the efficacy of either single agent.

Amlodipine/atorvastatin is generally well tolerated, with a tolerability profile

consistent with that of each single agent. Compared with the coadministration of

each single agent, the convenience of single-agent, amlodipine/atorvastatin has the

potential to improve patient adherence and the management of cardiovascular risk

in selected patients, thereby improving clinical outcomes.

2

Farmakologik

Amlodipin a d a l a h dihidropyridine calcium chanel antagonist yang

menghambat masuknya kalsium ekstraseluler menuju otot polos pembuluh darah

melalui blokade dari kalsium tipe L yang menyebabkan relaksasi dari otot pembuluh

darah yang menyebabkan penurunan tekanan darah. Atorvastatin adalah

HMG-CoA reduktase inhibitor yang merangkai formasi asam melanovic, yang

mempengaruhi penurunan formasi lemak dan menigkatkan pengeluaran LDL

kolesterol dan plasma. Kombinasi dan pemberian amlodipin dan atorvastatin

mungkin mempunyai efek menurunkan formasi plak atherosklerosis dan beberapa

marker molekular dan fungsi endotelial.

Pemberian kombinasi dari amlodipin/atorvastatin tablet tidak mempengaruhi

tingkat absorpsi dari kedua obat. Pemberian amlodipin peroral, puncak konsentrasi

dalam plasma dicapai 6-12 jam. Amlodipin yang melewati metabolisme hepar

mempunyai waktu paruh eliminasi 30-50 jam. Atorvastatin peroral sangat cepat

diabsorpsi, dengan puncak konsentrasi dalam plasma sekitar 1-2 jam. Atorvastatin

dimetabolisme menjadi derivat ortho dan para hydroxylated yang aktif, dimana

sama potennya dengan obat utama in vitro. Metabolit aktifnya hanya sekitar 70%

yang dapat menurunkan lemak dalam plasma. Sitokrom p450 3A4 mempunyai

peran dalam metabolisme dari atorvastatin. Obat Utama dan metabolitnya melewati

metabolisme di hepar, dengan waktu paruh sebesar 14 jam dan 20-30 jam.

Efek terapi

Pada pasien hipertensi dengan kadar LDL-C sedang atau dibawah sedang

pada ASCOT-LLA, secara signifikan menurunkan kejadian nonfatal myocardial

infarction atau penyakit jantung koroner yang fatal pada pemberian acak

atorvastatin dengan regimen antihipertensi dibandingkan dengan penberian acak

placebo ditambah regimen antihipertensi. Dengan penggunakan analisa data

faktorial prespektif 2x2 dari ASCOT-LLA, resiko terjadinya nonfatal myocardial

infarction atau penyakit jantung koroner yang fatal menjadi turun secara signifikan

pada pasien yang menerima pengobatan atorvastatin dan amlodipin dibandingkan

dengan pemberian atorvastatin ditambah antihipertensi.

3

Amlodipine plus atorvastatin dosis tunggal menunjukkan keberhasilan yang

tinggi sebagai antihipertensi dan menurunkan lemak daripada pemberian

atorvastatin sendiri maupun amlodipin secara tunggal, pada penelitian dua

pengambilan acak, double-blind, pengontrolan placebo, multicenter pada pasien

dengan hipertensi dan dislipidemia. Pada satu kasus, setelah 8 minggu terapi,

persentasi penurunan dan tekanan darah dan kadar LDL-C dari pasien yang

menerima pengobatan amlodipin 5 mg plus atorvastatin 10 mg, amlodipine 5 mg

plus placebo, atorvastatin 10 mg plus placebo dan hanya placebo saja adalah

45,5%, 8,3%. 28,3% dan 3,5%. Setelah 12 minggu terapi, tujuan pengobatan

tercapai pada pemberian dosis kombinasi yang beragam, presentasinya sebesar

67,1%.

Pada pemberian terapi untuk mencapai tujuan pada penelitian

nonkomparatif, prospektif, multicenter pada pasien hipertensi dengan dislipidemia,

persentase pencapaian tujuan penurunan dari tekanan darah dan kadar LDL-C

setelah 14-16 minggu terapi dengan 8 macam dosis kombinasi tablet sekitar 50,6%

sampai 62,9%. Pada analisa two prospective subgrup, proporsi pasien dengan

diabetes yang mencapai tujuan pengobatan presentasenya sebesar 28,6% dan

43,6%, dan pada pasien dengan metabolik sindrom presentasenya 45,5% dan

55,3%.

Tolerabilitas

Kombinasi dosis tetap dan amlodipin/atorvastatin pada umumnya sangat

mudah diterima pada pasien hipertensi dengan atau tidak bersamaan dengan

dislipidemia, dengan profil tolerabilitas yang sama pada pemberian kedua obat

tersebut secara sendiri-sendiri. Pada percobaan klinis, efek samping yang paling

sering dari pemberian obat baik secara kombinasi atau pada pemberian secara

sendiri-sendiri adalah edema, myalgia, dan sinusitis. Umumnya efek samping

hanya ringan sampai sedang. Pada penelitian lebih lanjut, pemutusan pemakaian

obat dengan berbagai alasan presentasenya adalah 7.7% pada pemberian

amlodipin 5 mg plus atorvastatin 10 mg, 7,0% amlodipin 5 mg, 7,5% atorvastatin 10

mg, 9,6% pada placebo.

4

1. Pendahuluan

Penyakit kardiovaskular (CVD, Cardiovaskular Disease) adalah penyebab

terbanyak kematian di dunia. Di amerika Serikat, satu dari tiga orang terkena CVD

ini. Biaya penanganan yang terkait dengan kondisi penyakit kardiovaskular ini pada

tahun 2007 di Amerika Sekitar $US 431,8 juta.

Faktor resiko dari penyakit kardiovaskular ini sangat beragam. Contohnya,

pada penelitian retrospektif dari populasi masyarakat (kebanyakan laki-Iaki) di

Amerika Serikat, 30,7% mempunyai hipertensi dan dislipidemia. Selanjutnya, pada

penelitian klinis telah menunjukkan hubungan antara hipertensi dan penyakit

metabolik lainnya yang berhubungan dengan faktor resiko penyakit kardiovaskular,

dan penelitian lainnya memperkirakan lebih dari setengah populasi orang yang

terkena hipertensi juga mempunyai dislipidemia. Faktor resiko CVD (hipertensi dan

dislipidemia) yang lebih dari satu meningkatkan te~adinya CVD jauh lebih besar

daripada hanya satu. Jadi, strategi pengobatan individu harus berdasarkan faktor

resiko yang dimiliki setiap individu.

Meskipun tujuan pengobatan hipertensi dan dislipidemia telah dijelaskan

dalam panduan pengobatan, kontrol dari faktor resiko belum memuaskan.

Contohnya, data epidemiologi di Amerika Serikat pada tahun 2000 mengindikasikan

bahwa

5

2. Farmakologi Obat

2.1. Amlodipin

Setelah melewati fase oral, konsentrasi maksimal amlopdipin dicapai dalam

6-12 hari dan bioavailibilitas diperkirakan dalam rentang 64-90%. Tepatnya 93%

dari obat terikat protein. dan konsentrasi plasma dicapai dalam 78 hari tergantung

dari dosis harian. Waktu paruh amlodipin 30-50 jam.

2.2. Atorvastatin

Menurut jalur oral dosis terapi dari artovastatin, obat ini cepat sekali diserap,

dengan konsentrasi maksimal dalam plasma sekitar 1-2 jam. Menaikkan dosis

dapat meningkatkan bioavailability dari obat ini sekitar 14% dan terikat pada protein

sekitar 98%. Atorvastatin dimetabolisme dengan mengaktifkan derivat ortho dan

parahidroxylate, dimana efeknya sama dengan obat pokoknya secara invitro. Ada

sekitar 70% metabolit aktif dari aktivitas sirkulasi HMG CoA reduktase-inhibitor.

Sitokrom p450 ikut terlibat dalam metabolisme atorvastatin. Dosis ulangan dari

atorvastatin tidak menimbulkan penumpukan obat dalam darah. Obat dasar dan

metabolitnya mengalami metabolisme di hepar. Waktu paruh plasma obat dasarnya

sekitar 14 jam dan waktu paruh metabolitnya sekitar 20-30 jam.

2.3. Amlodipin/Atorvastatin

Farmakokinetik amlodipin dan atorvastatin baik pemberian satu per satu

ataupun kombinasi secara peoral, disimpulkan dalam tabel 1.

6

Tabel 1. Efek farmakodinamik dari amlodipine (AML), atorvastatin (ATO), dan

kombinasinya terhadap fungsi endotel da plak aterosklerosis (Mc. Keage,

K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).

Penurunan 16% pada grup atorvastatin yang ditambah pengobatan dasar atenolol

(tabel 2). Perbedaan dari pengurangan resiko antara masing-masing grup

bermakna signifikan secara statistik (p=0,025 untuk heterogenitas).

Resiko relatif dari kejadian total kardiavaskular dan prosedur juga dikurangi

secara lebih signifikan dengan atorvastatin dan amlodipine kombinasi daripada

dengan artovastatin dan atenolol (tabel 2) tapi perbedaan ini tidak signifikan oleh

karena heterogenitas.

7

Tabel 2. Kategori resiko kardiovaskuler dari studi amlodipine/atorvastatin (Mc.

Keage, K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).

Kadar total LDL-c lebih rendah dengan atorvastatin tidak berbeda dengan

pemberian antara amlodipin saja atau atenolol saja. Selanjutnya, tidak ada

tambahan pengurangan tekanan darah dengan pemberian atorvastatin atau

placebo dengan antihipertensi agen yang lain.

Kecepatan dari absorpsi kedua obat ini setelah di gabungkan menjadi dosis

tunggal sama hasilnya dengan pemberian obat dengan satu-satu pada pemberian

acak pada sukarelawan yang sehat dengan menggunakan studi crossover.

Parameter farmakokinetik dari dosis tunggal pemberian kepada sukarelawan

yang memakan lemak kadar tinggi dengan dosis tunggal 10 mg/80 mg, tidak

merubah farmakokinetic amlodipin, tetapi kecepatan absorpsi atorvastatin

terkurangi. Puncak pembersihan atorvastatin dengan makan ratarata lebih rendah

daripada saat kondisi puasa dan puncak pembersihan rata-rata sekitar 1 jam

lamanya.

8

2.4. Interaksi Obat

Tidak ada penelitian yang menunjukkan secara signifikan bahwa terjadi

interaksi obat yang ditemukan ketika amlodipine diberikan bersamaan dengan obat

lainnya.

Seperti pada HMG CoA redukdase-inhibitor lainnya, ketika atorvastatin

digunakan bersamaan dengan cyclosporin, derivat fibric acid, niacin, erythromycin

atau azole anti jamur, resiko terjadinya myopathy meningkat. Konsentrasi plasma

dari atorvastatin meningkat sampai 40% ketika digunakan bersamaan dengan

erythromycin yang dimana berfungsi sebagai inhibitor dari CYP3A4. Konsentrasi

plasma dari atorvastatin menurun ketika obat digunakan bersamaan dengan

antacida tatu dengan colestipol.

3. Efek Terapi

Keberhasilan antihipertensi dari amlodipine dan keberhasilan penurunan

lemak pada atorvastatin telah diketahui dan diteliti sebelumnya. Sedangkan

keberhasilan dan kombinasi obat tersebut telah dievaluasi pada pasien dewasa

pada beberapa percobaan, 4 dipublikasikan penuh sedangkan data yang lain

dipublikasikan lewat poster dan abstrak.

A2x2 analisis data faktorial dari pengambilan data secara acak, double blind,

ASCOT-LLA multicenter membandingkan keberhasilan dari amlodipin dan

atorvastatin dengan placebo dalam waktu lebih dari 3,3 tahun.

Dalam ASCOT-LLA, pasien usia 40-79 tahun dengan Hipertensi tidak

terkontrol lainnya (didefinisikan sebagai Tekanan Darah Sistolik 160 mmHg,

Tekanan Darah Diastolik 100 mmHg, atau keduanya) atau diobati tapi

Hipertensinya tidak terkontrol (didefinisikan sebagai Tekanan Darah Sistolik 140

mmHg, Tekanan Darah Diastolik 90 mmHg atau keduanya) dan konsentrasi total

kolesterol 250 mg/dl memenuhi syarat inklusi. Sebagai tambahan, pasien

diharapkan mempunyai 3 dari faktor resiko tersebut ini : merokok, hipertrofi

ventrikel kiri, abnormalitas ECG, riwayat penyakit jantung kronis di keluarga, usia

55 tahun, mikroalbuminuria/proteinuria, DM yang tidak tergantung kepada insulin,

penyakit vaskuler perifer, riwayat CVA, jenis kelamin laki-Iaki, dan kolesterol total

plasma: rasio HDL/C 6. Kriteria eksklusi meliputi riwayat miokard infark

9

sebelumnya, serangan stroke yang terjadi selama 3 bulan sebelumnya, gagal

jantung, dalam pengobatan angina, atau TG puasa > 175 mg/dl.

Semua ujicoba lain yang didiskusikan pada bagian ini mengambil

pasien-pasien dengan hipertensi yang bersamaan dengan dislipidemia. Pada 5

studi (AVALON, RESPOND, CAPABLE, GEMINI, GEMINI-ALAA), diagnosa Pada

studi JEWEL, yang terdiri dari 2 ujicoba yang sama, satu di UK dan Kanada (JEWEL

I) dan satu di Eropa (JEWEL II), diagnosa berdasar pada pedoman pemerintah

Iokal.

T ambahan antihipertensi atau terapi pengaturan lemak dibedakan dari studi

medikasi yang tidak diijinkan dalam bentuk studi double-blind dan pasien yang

meminum banyak obat pada keseluruhan melengkapi periode pengeluaran 2-6

minggu atau periode penurunan dosis/pengeluaran 3 minggu untuk terapi

antihipertensi yang sebelumnya dan 6 minggu untuk terapi penurunan kadar

lemak yang sebelumnya. Ketika berada pada studi nonkomparatif, pasien

diperbolehkan untuk mendapat amlodipine/atorvastatin sebagai tambahan terapi

dengan pengobatan antihipertensi noncalcium chanel blocker (sepanjang regimen

dosis tetap stabil) dan walaupun mereka tidak diperbolehkan mendapat pengobatan

tambahan pengatur kadar lemak, dosis atorvastatin pada kombinasi dosis yang

tetap dapat ditingkatkan jika ada indikasi.

Pada screening, pasien dikategorikan menurut level resiko kardiovaskuler

mereka berdasar pada adanya faktor resiko tambahan, dan target pengobatan yang

telah diatur (tabel 1). Tujuan akhir efikasi primer pada seluruh studi kecuali untuk

studi RESPOND merupakan proporsi pasien yang mencapai target tekanan darah

dan LDL-C pada akhir studi. Target ini berdasar pada target tekanan darah JNC dan

NCEP ATP III LDL-C atau pada studi JEWEL, pada target spesifik negara (tabel 1).

Pada studi RESPOND, tujuan akhir primer adalah perubahan dari tekanan darah

sistolik dan level LDL-C dasar. Tujuan akhir efikasi sekunder meliputi proporsi

pasien yang mencapai target individual tekanan darah stau LDL-C mereka,

absolute atau perubahan prosentase tekanan darah dan kadar lemak, dan

perubahan dari skor resiko Farmingham CHD.

Dimana didapatkan, pasien dengan usia 18 sampai 80 tahun (mean 55-81).

Kriteria eksklusi meliputi perbaikan fungsi hati atau ginjal, atau riwayat MI sekarang,

10

stroke, angina, intervensi intrakoroner, gagal jantung kongestif, atau kardiomiopati.

Pada studi nonkomparatif, pasien juga dikeluarkan jika tekanan darah terkontrol

dengan baik tetapi level LDL-C mereka dapat dikontrol atau tidak terkontrol.

3.1 Perbandingan dengan plasebo atau terapi agen tunggal

3.1.1. ASCOT-LLA 2 x 2 analisis faktorial

Analisis faktoriai 2 x 2 dari ASCOT-LLA (n = 10305) mengevaluasi data dari

pasien yang menerima atorvastatin 10 mg satu kali sehari atau plasebo sebagai

tambahan pada regimen antihipertensi mereka, yang terdiri dari amlodipine dengan

perindopril sesuai yang dibutuhkan, atau atenolol dengan bendroflumethiazide

sesuai yang diperlukan. Hasil disajikan dalam tabel 2. Pada ASCOT-LLA, resiko

relatif dari nonfatal MI dan fatal CHD berkurang sekitar 36% (rasio kasar 0,79; 95%

CI 0,69, 0,90; p=0,0005) pada grup yang menerima atorvastatin ditambah dengan

regimen antihipertensi yang lain dibandingkan dengan grup yang menerima

plasebo yang ditambah dengan regimen antihipertensi yang lain. Akan tetapi 2 x 2

analisis faktorial menunjukkan penurunan 53% pada resiko relatif dari tujuan akhir

dari nonfatal MI atau fatal CHD pada grup atorvastatin ditambah pengobatan dasar

amlodipine.

3.1.2. Avalon

Percobaan multicenter avalon dibagi menjadi tiga periode. Periode 8 minggu

pertama diacak, Double-blind, double-dumny, fase kontrol placebo dengan pasien

(n=847) mendapat amlodipin 5 mg, atovastatin 10 mg, amlodipine 5

mg+atorvastatin 10mg, atau placebo satu kali perhari. Kemudian diikuti dengan

single-blind, fase 8 minggu dengan pemberian sekali sehari amlodipine 5

mg+atorvastatin 10 mg. Fase 3 non-blind, periode 12 minggu dimana dosis 2 obat

dititrasi untuk mendapatkan LDL-C dan target tekanan darah. Kebanyakan pasien

paling tidak mempunyai faktor resiko pada hipertensi dan dislipidemia (94%),

kebanyakan pasien dikategorikan dengan 2 kelompok resiko (tabel 1). 37% pasien

yang menerima pengobatan sebelum diteliti, 26% menerima terapi antihipertensi,

2% menerima terapi penurunan lipid dan 9% menerima keduanya.

Pada akhirnya fase double-blind (minggu 8) pada banyak pasien menerima

11

terapi kombinasi mendapatkan target tekanan darah daripada pasien yang

menerima atorvastatin saja dan banyak pasien yang menerima kombinasi

mendapatkan target LDL-C daripada pasien yang menerima amlodipine saja. Hasil

yang hampir sama secara signifikan banyak pasien yang menerima terapi

kombinasi mendapatkan target tekanan darah dan LDl-C dibandingkan yang

menerima terapi sendiri-sendiri. P ersentase pasien yang mendapatkan target

tekanan darah dan LDL-C, pada akhir fase single-blind (minggu ke-10), dan non-

blind (minggu 28) adalah 48,5% dan 67,1%. Pada fase titrasi non-blind ke fase

target, rata-rata dosis perhari amlodipine dan atorvastatin 7,6 mg dan 28,4 mg.

Tabel 3. Hasil analisa dari studi ASCOTT-LLA (Mc. Keage, K. Am. J. Cardiovascular

Drug, 2008).

Pada evaluasi secondary end points pada minggu ke 8 sistolik dan diastolik

diturunkan lebih signifikan dengan terapi kombinasi daripada hanya dengan

atorvastatin. Rata-rata penurunan tekanan darah sama dengan pasien yang diobati

dengan terapi kombinasi atau hanya amlodipine saja.

LDL-C diturunkan lebih signifikan dengan kombinasi terapi daripada hanya

dengan amlodipine atau placebo. Rata-rata penurunan pada nilai LDL-C adalah

lebih besar pada pasien yang diobati dengan terapi kombinasi daripada yang hanya

menerima atorvastatin. Hasil yang hampir sama pada terapi kombinasi

meningkatkan parameter lipid yang lain (total kolesterol, TG, HDL-C dan lipoprotein

B) lebih daripada atolVastatin saja. Pada akhir fase tiga (minggu 28) rata-rata

perubahan pada parameter lipid secara umum sama dengan semua pengobatan

yang distratifikasikan oleh pengobatan acak.

12

Perbandingan dari penurunan resiko CHD juga diambil dari semua pasien

yang dievaluasi dikategorikan pada kelompok resiko 1 atau 2. Rata-rata

Framingham memperkirakan 10 tahun resiko CHD turun dari 15,9% ke 8,6% pada

minggu ke 8 pada pasien yang menerima terapi kombinasi. Hal lain yang

menurunkan skor Framingham secara signifikan meningkat dengan terapi

kombinasi daripada terapi satu-satu. Pada akhir minggu 28, rata-rata resiko

Framingham skor turun dari 15,1% sampai 6,9%.

3.1.3. Respon

Pada penelitian RESPON, pada pasien hipertensi dengan dislipidemia

secara acak pada 3x5 desain faktorial kepada satu dari 15 perbedaan kelompok

pengobatan yang tidak respek dari dasar resiko untuk penyakit kardiovaskular atau

level LDL-C, amlodipine 5 mg + atorvastatin 10 mg + placebo, atorvastatin 10, 20,

40 atau 80 mg + placebo, satu dari 8 kombinasi pada dosis obatatau pada placebo +

placebo, hampir semua pasien (96,9%) mempunyai paling tidak satu faktor resiko

dengan hipertensi dan dislipidemia. Diabetes atau iskemik heart disease terjadi

pada 15% dan 28% dari pasien perspektif.

Semua 8 amlodipine/atorvastatin dosis kombinasi menurunkan tekanan

darah sistolik secara signifikan lebih daripada amlodipin saja hampir sama. Semua

amlodipine/atorvastatin dosis kombinasi menurunkan LDL-C lebih cepat daripada

hanya dengan amlodipine. Perbaikan signifikan diobservasi untuk kedua point

terakhir pada semua kelompok resiko kardiovaskular.

Pada analisa resiko, rata-rata Framingham memperkirakan 10 tahun resiko

CHD diturunkan dari nilai dasar 5,8%-18% sampai nilai terakhir 7,3 10,7% pada

kelompok pasien dengan resiko kardiovaskular 1 atau 2.

13

Tabel 4. Hasi studi multisenter Avalon (Mc. Keage, K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).

Tabel 5. Hasil dari studi Respond pada pasien dengan hipertensi dan dislipidemi (Mc.

Keage, K. Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).

Tabel 6. Hasil studi nonkomparatif dari amlodipine/atorvastatin dosis tetap (Mc. Keage, K.

Am. J. Cardiovascular Drug, 2008).

14

4. Pertimbangan Farmakoekonomik

Pengobatan dengan satu tablet lebih murah dari terapi 2 tablet. Pada

perbandingan harga yang dilaporkan pada abstrak penelitian, model yang

digunakan adalah pasien yang menderita CHD primer dan stroke lebih dari 4 tahun.

Berdasarkan data dari ASCOT-LLA 2x2 analisis faktorial, pada pasien hipertensi

dengan faktor resiko kardiovaskular 3 tetapi tidak ada indikasi terapi penurunan

lipid. Kepatuhan pasien terhadap pengobatan telah diperkirakan dari klaim farmasi

data dan sistem Medical. Kepatuhan yang tidak adekuat telah diperkirakan

sebanyak 50% dari kepatuhan keseluruhan.

Berdasarkan dari 100.000 pasien termasuk 3.520 orang pada masingmasing

perlakuan pengobatan Iebih dari 4 tahun diperkirakan biaya pengobatan sebesar

$US 6.471 untuk satu tablet terapi, sedangkan untuk dua tablet terapi sebesar $US

7.665. Oleh karena itu, terapi satu tablet lebih efektif dalam hal keefektifan biaya

daripada 2 tablet.

Pada penelitian kedua yang juga berdasarkan modal keputusan data dan

ASCOT-LLA analisis faktorial 2x2, dan juga dilaporkan diabstrak, keefektifan biaya

dari amlodipin plus atorvastatin juga dibandingkan dengan atenolol plus atorvastatin,

atenolol saja, dan amlodipin saja. Keefektifan juga dinilai dari insiden penyakit

kardiovaskular, dan biaya dari insiden tersebut berdasarkan dari sumber penelitian.

Biaya dari obat berdasarkan dari berapa hari mengkonsumsi obat yang diterapkan

lebih dari 3 tahun, dan pasien yang meninggal.

5. Tolerabilitas

Profile tolerabilitas dari amlodipine dan atorvastatin telah dipastikan

sebelumnya, dan pada percobaan klinik dari pengobatan kombinasi, memiliki tipe

yang hampir sama, level keparahan dan insiden yang berkaitan dengan

pengobatan satu-satu sama. Pada beberapa percobaan yang terkontrol dari

amlodipine, efek samping yang paling sering muncul pada pemberian dosis 10 mg

perhari adalah edema dan sakit kepala. Sedangkan atorvastatine efek sampingnya

adalah konstipasi, dispepsia, dan nyeri perut. Pada penelitian selanjutnya efek

samping yang ditemukan pada terapi kombinasi sama dengan pada pemberian

amlodipine dan atorvastatin sendiri-sendiri ataupun placebo.

15

Kombinasi obat ini pada waktu diterapkan ataupun dengan pemberian

sendiri-sendiri pada umumnya dapat diterima oleh tubuh. Edema perifer adalah

efek samping yang sering dilaporkan pada penelitian doubie-blind RESPON.

6. Dosis dan Cara Pemberian

Di Amerika Serikat, kombinasi amlodipin/atorvastatin diindikasikan pada

pasien yang sesuai: amlodipin untuk terapi hipertensi dan penyakit arteri koronaria

(coronary artery disease), dan atorvastatin, sebagai tambahan saran diet, sebagai

pencegahan pada pasien beresiko CVO, dan sebagai terapi pada

hiperkolesterolemia primer (familial heterozigot, famil ial homozigot, atau

nonfamilial), peningkatan kadar serum trigliserida, dan dislipoproteinemia primer.

Di Eropa, indikasi terapi Amlodipin/Atorvastatin sedikit berbeda. Kombinasi

ini diindikasikan untuk pencegahan kejadian kardiovaskuler pada pasien hipertensi

dengan tiga faktor resiko kardiovaskuler, kadar kolesterol normal atau sedikit

meningkat, tanpa kejadian klinis CHD, dimana penggunaan kombinasi amlodipin

dan dosis rendah atrovastatin dirasa sesuai, sebagaimana direkomendasikan pada

panduan terapi saat ini.

Amlodipin/atorvastatin dapat digunakan untuk mengawali kedua obat, atau

pasien dapat diubah dari terapi obat tunggal dengan satu atau dua obat. Secara

umum, dosis awal kedua obat harus rendah dan dititrasi untuk menyesuaikan

16

kebutuhan individu berdasarkan efikasi dan toleransi kedua obat.

Amlodipin/atorvastatin dapat dikonsumsi tanpa makan.

Karena kandungan atorvastatin, amlodipin/atorvastatin dikontra- indikasikan

pada pasien dengan penyakit liver aktif atau peningkatan serum transaminase yang

tidak diketahui sebabnya. Pembahasan secara lengkap mengenai indikasi dan

kontraindikasi, the manufacture's prescribing information should be consulted.

7. Kegunaan amlodipin/atorvastatin dalam pencegahan kardiovaskuler dan

terapi hipertensi dan dislipidemia

Tujuan pencegahan CVD secara umum adalah meningkatkan multivariate

risk profile, daripada menterapi satu faktor resiko. Lebih lanjut, penelitian terbaru,

mengindikasikan bahwa semua pasien dengan faktor resiko tinggi CVD perlu

mendapatkan terapi untuk menurunkan lipid meskipun tidak menderita dislipidemia.

Sebagai contoh, pada ASCOT-LLA, pasien hipertensi dengan kadar LDL-C normal

atau sedikit meningkat dan disertai 3 faktor resiko kardiovaskuler diterapi dengan

statin sebagai obat antihipertensi outcome yang lebih baik jika dibandingkan

dengan pasien yang hanya menerima terapi antihipertensi saja, dan saat ini, terapi

statin pada pasien dengan kadar LDL-C yang rendah dikaitkan dengan peningkatan

survival dan ditoleransi dengan baik. Hal yang sarna juga ditemukan pada

penelitian CARDS pada pasien dengan diabetes dan 1 faktor resiko tambahan

tetapi tanpa peningkatan kadar LDL-C, atorvastatin menurunkan resiko CVD lebih

baik daripada plasebo. Panduan gabu~gan da!i European Society of Hypertension

dan European Society of Cardiology mengacu pada hasil ini untuk

merekomendasikan semua pasien hipertensi dengan faktor kardiovaskuler yang

tinggi harus diberikan statin meskipun kadar LDL-C total dan serum tidak

mengalami peningkatan.

Analisa farmakoekonomi berdasarkan data dari ASCOT mengindikasikan

bahwa pemberian kombinasi amlodipin/atorvastatin dosis tetap lebih hemat

daripada pemberian 2 pil, terutama jika kepatuhan pasien ikut diperhitungkan.

Penurunan resiko CVD mencapai "halved" dengan kepatuhan 100% dibandingkan

kepatuhan yang sebenemya pada suatu analisis. Jika peningkatan kepatuhan

pasien yang diindikasikan der.gan amlodipinlatorvastatin pada penelitian CARPE

17

diber1akukan secara luas, hal ini mungkin mampu meningkatkan outcome

kardiovaskular, seperti halnya mengurangi kerugian ekonomi akibat pengobatan

yang tidak adekuat penyakit CHD. Kombinasi dosis tetap dalam menerapi lebih dari

satu faldor resiko sebaiknya juga diikuti. Sebenarnya, terdapat terapi kombinasi lain

yang juga menguntungkan, misalnya statin dan ACE-i mungkin bagus untuk pasien

dengan diabetes. Faktanya, pencegahan dengan bermacam-macam pil termasuk

obat kunci suatu hari mungkin dapat diterapkan, tetapi sesudah ditemukan

evidance yang mendukung.

8. Penutup

Sebagai penutup amlodipin/atorvastatin dosis tetap memberikan hasil yang

convenient dan efektif dalam menangani 2 faldor resiko utama pasien hipertensi

dan dislipidemia. Kombinasi amlodipine dan atorvastatin biequivalen dangan

amlodipin dan atorvastatin yang diberikan sendiri-sendiri dan tidak mengubah

efikasi masing-masing obat. Umumnya amlodipin/atorvastatin ditoleransi dengan

baik, dengan profil toleransi yang konsisten dengan masing-masing obat.

Pemberian amlodipin/atorvastatin sebagai pil tunggal mampu meningkatkan

kepatuhan pasien dan manajemen resiko kardiovaskular jika dibandingkan

pemberian amlodipin dan atorvastatin sendiri-sendiri, sehingga meningkatkan

outcome klinis.

18

9. Daftar Pustaka

Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, et aI. Fixed-dose combinations improve

medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007; 120: 713-9.

Battleman DS, Peterson ED. Estimated prevalence of comorbid hypertension and

dyslipidemia and therapeutic goal attainment among U.S. adults in 2000,

utilizing data from the National Health and Nutrition Examination Survey

[abstract]. J Manag Care Pharm 2004; 10 (2): 186.

Burris JF, Allenby KS, Mroczek WJ. The effect of amlodipine on

ambulatory blood pressure in hypertensive patients. Am J Cardiol 1994;

73 Suppl.: 39A-43A.

Chung M, Calcagni A, Glue P, et a l . Bioavailability of amlodipine besylatel

atorvastatin calcium combination tablet. J Clin Pharmacol 2006 Sep; 46

(9): 1030-7.

Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN. et al. Primary prevention of cardio-

vascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative,

Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised

placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-96.

Cowie MR. Simultaneous treatment of hypertension and dyslipidaemia may help to

reduce overall cardiovascular risk: focus on amlodipine/atorvastatin

single-pill therapy. Int J Clin Pract 2005 Jul; 59 (7): 839-46.

Delsing DJ. Jukema JW, van de Wiel MA. et al. Differential effects of amlodipine and

atorvastatin treatment and their combination on atherosclerosis in

ApoE*3-Leiden transgenic mice. J Cardiovasc Pharmacol 2003 Jul; 42

(I): 63-70.

19

Dezii CM. A retrospective study of persistence with single-pill combination therapy

vs concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag Care

2000; 9 Suppl.: 2-6.

Haria M, Wagstaff AJ. Amlodipine: a reappraisal of its pharmacological properties

and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs 1995; 50 (3):

560-86.

Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF health protection study of

cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a

randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.

Jackson R, Lawes CMM, Bennertt DA, et al. Treatment with drugs to lower blood

pressure and blood cholesterol based on an individual's absolute

cardiovascular risk. Lancet 2005; 365: 434-41.

Johnson ML, Pietz K, Battleman DS. et al. Prevalence of comorbid hypertension

and dyslipidemia and associated cardiovascular disease. Am J Manag

Care 2004; 10: 926-32.

Jukema JW, van der Hoom JW. Amlodipine and atorvastatin in

atherosclerosis: a review of the potential of combination therapy. Expert

Opin Pharmacother 2004 Feb; 5 (2): 459-68.

Kannel WB. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham

Study. Am J Hypertens 2000; 13 (1 Pt 2): 3S-10S.

Kass RS. Arena JP, DiManno D. Block of heart calcium channels by amlodipine:

influence of drug charge on blocking activity. J Cardiovasc Pharmacol

1988; 12 Suppl. 7: S45-9.

Kostis BK. The importance of managing hypertension and dyslipidemia to decrease

cardiovascular disease. Cardiovasc Drugs Ther 2007; 21: 297-309.

20

Malhotra HS, Goa KL. Atorvastatin: an updated review of its pharmacological

properties and use in dyslipidaemia. Drugs 2001; 61 (12): 1835-81.

Messerli FH, Williams B, Ritz E. Essential hypertension. Lancet 2007; 370: 591-603.

Murdoch D, Heel RC. Amlodipine: a review of its pharmacological and pharmaco-

kinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs

1991; 41 (3): 478-505

Packer M, O’Connor CM, Ghali JK. et al. Effect of amlodipine on morbidity and

mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 335 (15):

1107-14.

Pfizer Labs. Caduet (amlodipine besylate/atorvastatin calcium) tablets: description

[online]. Available from URL: http://www.caduet.com [Accessed 2007

Sep 18].

Rosamund W. Flegal K, Friday G. et al. Heart disease and stroke statistics: 2007

update. A report from the American Heart Association Statistics

Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007; 115

(5): e69-171.

Rosendorff C, Black HR, Cannon CP. et al. Treatment of hypertension in the

prevention and management of ischemic heart disease. Circulation 2007;

115: 2761-88.

Sever PS. Dahlof B, Poulter NR. et al. Prevention of coronary and stroke events with

atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than

average cholesterol concentrations. in the Anglo-Scandinavian Cardiac

Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre

randomised controlled trial. Lancet 2003 Apr 5; 361 (9364): 1149-58.

21

Simpson SH, Eurich DT, Majumdar SR, et al. A meta-analysis of the association

between adherence to drug therapy and mortality. BMJ 2006; 333 (15):

E1-6.

The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European

Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of

Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the management of arterial

hypertension. Eur Heart J 2007: 28: 1462-536.

van de Poll SW, Delsing DJ, Wouter Jukema J, et al. Effects of amlodipine,

atorvastatin and combination of both on advanced atherosclerotic plaque

in APOE*3-Leiden transgenic mice. J Mol Cell Cardiol2003 Jan; 35 (I):

109-18.

World Health Organization Global Report. Preventing chronic disease: a vital

investment [online]. Available from URL: http: //www.who.int/chp/chronic

disease report [Accessed 2007 Nov. 12].