TUGAS TAMBAHAN

Guanetidin

Oleh

Nama : Nurul Heria

Nim : N111 12 001

Kelompok : VI (enam)

GUANETIDIN

Guanetidine adalah prototype penghambat saraf adrenergic. Gunetidin memiliki gugus guanidine yang relative kuat.

TEMPAT dan CARA KERJA

Efek utama guanetidine adalah penghambatan respons terhadap stimulasi saraf adrenergic dan obat adrenergic yang bekerja tidak langsung. Tempat hambatan ini adalah prasinaps. Mula-mula guanetidin, yang mempunyai aktivitas anestesik local, pada dosis terapi akan menstabilkan membrane ujung saraf adrenergic (tanpa mengganggu konduksi ujung akson) sehingga ujung saraf ini tidak responsive terhadap stimulasi saraf adrenergic. Hambatan ini dapat total dan terjadi dengan cepat. Kemudian, pada pemberian kronik, guanetidin akan menyebabkan deplesi NE dari ujung saraf adrenergic, yang terjadi dengan lambat dan bertahan berhari-hari setelah obat dihentikan. Depelesi NE ini menyebabkan ujung saraf adrenergic tidak responsive terhadap stimulasi saraf adrenergic maupun terhadap obat adrenergic yang kerjanya melalui penglepasan NE endogen.

Kerja guanetidin berhubungan dengan ambilan guanetidin oleh dan akumulasinya dalam ujung saraf adrenergic. Guanetidin diambil ke dalam ujung saraf adrenergic dengan mekanisme ambilan-1 untuk NE (transporter NE = NET). Karena itu, ambilan guanetidin ke dalam saraf, dan dengan demikian efek guanetidin dapat dihambat oleh amin simpatomimetik (misalnya efedrin, fenilpropanolamin, amfetain), kokain, kklorporozamin, dan antidepresi trisiklik. Di dalam ujung saraf adrenergic, guanetidin ditansport aktif ke dalam vesikel dan menggeser keluar NE dari besikel

tersebut. Stimulasi saraf meneyebakan penglepasan guanetidin dari saraf sebagai transmitor palsu. Karena itu guanetidin dalam saraf juga dapat dilepaskan oleh reseprin, amfetamin, dan tiramin.

NE yang digeser keluar dari vesikel akan dilepaskan dari ujung saraf adrenergic, tetapi sebagian terlebih dahulu dirusak oleh MAO intraneural. Pada pemberian IV, NE utuh dilepaskanpada permulaan cukup banyak sehingga menimbulkan efek simpatomimetik, termasuk hipertensi, stimulasi jantung dan lain-lain. Hal ini tidak terjadi pada pemberian oral, karena dalam keadaan ini NE dilepas perlahan-lahan dari vesikel sehingga keburu dirusak dalam ujung saraf oleh MAO.

Pengosongan NE dari ujung saraf adrenergic akibat pemerian kronik guanetidin meimbulkan supersensitivitas sel efektor yang mencapai maksimal dalam 10-14 hari dan yang lebih besar terhadap NE daripada terhadap epinefrin. Guanetidin juga dapat menimbulkan peningkatan akut sensitivitas sel efektor terhadap katekolamin akibat kompetisi antara guanetidin dengan ktekolamin untuk mekanisme ambila-1 (NET) pada ujung saraf adrenergic.

FARMAKODINAMIK

Oleh karena guanetidin menyebabkan pengsongan NE, maka obat ini menyebabkan hambatan reseptor α maupun β. Guanetidin tidak mempengaruhi kadar katekolamin dalam medulla adrenal maupun penglepasannya. Kadar katekolamin dalam SSP juga tidak dipengaruhi karena penetrasi obat polar ini ke dalam SSP buruk.

Pemberian IV yang cepat menyebabkan respon trifasik terhadap tekanan darah. Tekanan darah yang turun degan cepat pada permulaan disebabkan oleh penurunan resistensi periver akibat hambatan awal terhadap stimulasi simpatis. Pada fase kedua terjadi kenaikan tekanan darah selama beberapa jam, akibat penglepasan NE endogen. Dengan dosis yang biasa digunakan pada manusia, fase kedua ini berlangsung singkat dan relative tidak berarti. Pada fase ketiga terjadi penurunan progrsif tekanan tekanan darah sistemik maupun pulmonal yang berlangsung selama beberapa hari, akibat hambatan simpatis terhadap sistem kardiovaskular, yang menyebabkan vasodilatasi, venodlatasi, dan penurunan curah jantung. Tekanan darah berbaring hanya sedikit berkurang, tetapi tekanan darah berdiri dan sewaktu exercise banyak berkurang, sesuai dengan aktivitas simpatisnya (semakin tinggi aktivitas simpatis, semakin besar hambatannya).

Pada pengobatan kronik, curah jantung kembali kearah atau ke normal, akibat terjadinya retensi air dan garam. Denyut jantung berkurang selam pengobatan. Reflex kardiovaskular terganggu, sehingga sering dijumpai hipotensi ortostatik maupun hipotensi sewaktu melakukan kegiatan fisik.

Guanetidin meningkatkan motilitas saluran cerna dan dapat menyebakan diare yang cukup berat. Hal ini dihubungkan dengan dominasi sistem parasimpatis akibat hambatan sistem simpatis. Tatapi hal ini tidak dapat menjelaskan mengapa obat penghambat simpatis lainnya labih jarang menyebabkan diare dibandingkan dengan guanetidin.

FARMAKOKINETIK.

Bioavailabilitas oral guanetidin rendah dan bervariasi, antara 3-50%. Obat inidenga cepat diangkut ke tempat kerjanya dalam saraf., dari sini dieliminasi dengan waktu paruh 5 hari. Sekitar 50% mengalami metabolism, dan sisanya diekskrsi utuh dalam urin. Karena wkatu paruhnya yang

panjang, guanetidin dapat diberikan sekali sehari, dan keadaan steady state dicapai dalam waktu minimal 2 minggu.

Guanetidin tersedia dalam bentuk tablet 10 mg dan 25 mg.

EFEK SAMPING

Efek samping guanetidin bersifat kumulatif dan masih bertahan berhari-hari etelah pengobatan dihentikan. Yang paling penting adalah hipotensi ortostatik, yang paling menonjol pada waktu pasien baru bangun tidur, dan dapat diperberat dengan alcohol, hawa panas atau latihan fisik. Hipotensi dapat disertai gejala-gejala iskemia serebral dan iskemia miokard. Tekanan darah waktu berdiri dan berbaring perlu dipertimbangkan dalam menyesuaikan dosis guanetidin. Perassan lemah yang terjadi henya sebagian disebabkan oleh hipotensi postural.

Retensi air dan garam dapat menyebabkan edema dan kegagalan terapi jika diuretic tidak diberikan bersama. Gagal jantung dapat terjadi pada pasien dengan cadangan atau kapasitas jantung yang terbatas, akibat berkurangnya aktivitas simpatis pada jantung serta adanya akumulasi cairan.

Krisis hipertensi dapat terjadi akbiat sensitisasi oleh guanetidin terhadap simpatomimetik berefek langsung yang terdapat dalam obat pilek.

Diare yang terjadi dapat diatasi dengan antikolinergik, tingtura opilatau preparat kaolin-pektin. Guanetidin tidak menyebabkn disfungsi ereksi tetapi hambatan ejakulasi sering terjadi.

INDIKASI

Penggunaan utama satu-satunya adalah sebagai antihipertensi

MEKANISME KERJA

Guanetidin bekerja pada neuron adrenergic perifer. Obat ini ditransport secara aktif ke dalam vesikel saraf dan menggeser norepinefrin ke luar vesikel. Bila diberikan secara intravena dalam dosis besar, guanetidin mengeser norepinefrin dari vesikel dalam jumlah yang cukup untuk menyebabkan peningkatan tekanan darah. Hal ini tidak terjadi pada pemberian per oral, karena penggeseran norepinefrin terjadi pelahan-lahan dan mengalami degradasi oleh monoamine oksidase sebelum mencapai sel sasaran.

Guanetidin menurunkan tekanan darah dengan cara menurunkan curah jantung dan resistensi perifer. Efek venodilator yang kuat dari obat ini disertai terhambatnya reflex kompensasi simpatis, menyebabkan sering terjadinya hiotensi ortostatik. Obat ini sering juga menyebabkan diare dan kegagalan ejakulasi. Retensi cairan sering terjadi sehingga efek antihipertensinya berkurang pada pemakaian jangka panjang. Untuk mengatasinya diperlukan kombinasi dengan diuretic.

Guanetidin sekarang jarang digunakan karena sulitnya pengaturan dosis tanpa menimbulkan hipotensi ortostatik atau diare. Selain itu, saat ini tersedia banyak obat lain yang lebih aman dan efektif. Guanetidin digunakan untuk hipertensi berat yang tidak responsive dengan obat lain.

Dosis lasim berkisar antara 10-50 mg sekali sehari. Obat ini tidak dapat menembus sawar darah otak sehingga tidak menimbulkan efek samping sentral