PENDAHULUAN• Normal : sistem imun dapat bereaksi terhadap banyak

sekali mikroba tetapi tidak bereaksi terhadap antigen diri sendiri (self) -- Toleransi Imunologik.

• Autoimmunitas : Kegagalan tubuh dalam membedakan antigen diri dan bukan diri -- sistem imun dapat menyerang sel dan jaringan sendiri.

• Penyakit Autoimun : Penyakit yang disebabkan oleh proses autoimmunitas

TOLERANSI IMUNOLOGIK :• Toleransi imunologik -- tidak adanya respons terhadap

antigen yang dicetuskan oleh terpaparnya limfosit pada antigen tersebut.

• Imunogenik : Limfosit dapat diaktifkan sehingga berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel efektor dan memori, menghasilkan respons imun yang produktif;

• Tolerogenik: respons seperti itu disebut imunogenik. Limfosit dapat secara fungsional tidak aktif atau dibunuh, sehingga timbul toleransi

TOLERANSI IMUNOLOGIK :• Toleransi limfosit T sentral : Mekanisme utama toleransi

sentral pada sel T adalah kematian sel T imatur dan pembentukan sel T regulator CD4.

• Toleransi limfosit T perifer : Dipicu ketika sel T matur mengenali antigen diri di jaringan perifer, menimbulkan inaktivasi fungsional (anergi) atau kematian sel tersebut, atau pada waktu limfosit reaktif terhadap antigen diri ditekan oleh sel T regulator

Toleransi sentral dan perifer terhadap autoantigen.a. Toleransi sentral: limfosit imatur

spesifik untuk autoantigen dapat bertemu dengan autoantigen tersebut di dalam organ limfoid generatif (sentral) lalu didelesi; limfosit B mengubah spesifisitasnya (receptor editing); dan sebagian sel T berkembang menjadi sel T regulator. Sebagian limfosit autoreaktif mungkin menyelesaikan maturasinya dan keluar menuju jaringan perifer.

b. Toleransi perifer: limfosit autoreaktif matur dapat diinaktivasi atau didelesi setelah bertemu dengan autoantigen di jaringan perifer atau ditekan oleh sel T regulator.

Anergi Sel TJika sel T mengenali antigen tanpa kostimulasi yang kuat, reseptor sel T dapat kehilangan kemampuan untuk memberikan sinyal aktivasi, atau sel T mengikat reseptor penghambat, misalnya cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4). yang menghambat aktivasi.

MENGAPA TOLERANSI IMUNOLOGIK PENTING UNTUK DIPELAJARI ?• Antigen diri biasanya menginduksi toleransi, dan

kegagalan toleransi-diri adalah penyebab yang mendasari timbulnya penyakit autoimun.

• Dengan mempelajari bagaimana cara menginduksi toleransi pada limfosit yang spesifik untuk antigen tertentu, kita mungkin dapat menggunakan pengetahuan ini untuk mencegah atau mengontrol reaksi imun yang tidak diinginkan.

TOLERANSI LIMFOSIT T

TOLERANSI LIMFOSIT T SENTRALMekanisme Utama : Kematian Sel T Imatur

Limfosit yang belu menyelesaikan maturasinya dan berikatak kuat dengan antigen diri yang ditampilkan sebagai peptida yang terikat oleh molekul diri major histocompatibility complex (MHC) -- Apoptosis.

Belum diketahui : Faktor apa yang menyebabkan sel T CD4+ Timus akan mati atau menjadi TReg

Pembetukan Sel T Regulator (TReg) Sebagian sel T CD4+ imatur yang mengenali antigen diri dalam Timus

dengan afinitas tinggi akan menjadi TReg -- memasuki jaringan perifer

Toleransi Sel T Sentral

Pengenalan yang kuat terhadap autoantigen oleh sel T imatur di timus dapat menyebabkan kematian sel tersebut (seleksi negatif atau delesi), atau berkembangnya sel T regulator yang memasuki jaringan perifer.

TOLERANSI LIMFOSIT T PERIFER

“ Toleransi perifer dipicu ketika sel T matur mengenali antigen diri di jaringan perifer,

menimbulkan inaktivasi fungsional (anergi) atau kematian sel tersebut, atau pada waktu limfosit reaktif terhadap antigen diri ditekan oleh sel T

regulator “

Toleransi Sel T PeriferA. Respons sel T normal

memerlukan pengenalan antigen dan kostimulasi.

B. Tiga mekanisme utama toleransi sel T perifer digambarkan disini: anergi intrinsik-sel, penekanan oleh sel T regulator. dan delesi (kematian karena apoptosis).

MEKANISME UTAMATOLERANSI LIMFOSIT T PERIFER

•Anergi Intrinsik Sel•Regulasi Respons Sel T oleh reseptor Penghambatan•Penekanan Imun oleh Sel T Regulator•Delesi : Apoptosis Limfosit Matur

ANERGI

“ Anergi sel T menunjukkan pada ketidak tanggapan fungsional yang berlangsung lama yang dipicu ketika

selsel ini mengenali antigen diri “

MEKANISME ANERGI• Ketika sel T mengenali antigen tanpa kostimulasi,

kompleks TCR mungkin kehilangan kemampuannya untuk mengirimkan sinyal aktivasi. Dalam beberapa kasus, hal ini berkaitan dengan aktivasi enzim (ligase ubiquitin) yang memodifikasi protein sinyal dan menjadikan mereka sasaran untuk penghancuran intraseluler oleh protease.• Pada saat pengenalan antigen diri, sel T dapat mernilih

untuk mengikat salah satu reseptor penghambatan yang merupakan keluarga CD28, yaitu cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4, atau CD152) atau programmed death protein 1 (PD-1 )

Anergi Sel TJika sel T mengenali antigen tanpa kostimulasi yang kuat, reseptor sel T dapat kehilangan kemampuan untuk memberikan sinyal aktivasi, atau sel T mengikat reseptor penghambat, misalnya cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4). yang menghambat aktivasi.

REGULASI RESPON SEL T OLEH RESEPTOR PENGHAMBATAN

Respon Imum dipengaruhi oleh keseimbangan antara reseptor aktivasi dan inhibisi.Reseptor penghambatan :Cytotoxic T Lymphocite-associated Antigen 4(CTLA -4)Fungsi CTLA-4 adalahuntuk menghentikan aktivasi sel T yang memberikan respons dan juga memperantarai fungsi supresif sel T regulator.Programmed Death 1 (PD-1)PD-1 memiliki immunoreceptor tyrosinebased inhibitory motif (ITIM) khas untuk reseptor yang memberikan sinyal penghambatan.

PENEKANAN IMUN OLEH SEL T REGULATOR

Sel T regulator berkembang di timus atau di jaringan perifer setelah mengenali antigen diri dan menekan aktivasi limfosit spesifik untuk antigen diri tersebut yang dapat berbahaya.Mekanisme :• Sebagian sel regulator memproduksi sitokin (misalnya, IL-10, TGF-~) yang

menghambat aktivasi limfosit, sel dendritik, dan• makrofag.• Sel regulator mengekspresikan CTLA-4, yang, seperti yang dibahas

sebelumnya, dapat menghambat atau menghilangkan molekul B7 yang ctibuat oleh APC sehingga APC ini tidak mampu memberikan kostimulasi melalui CD28 dan mengaktifkan sel T.

• Sel T regulator, berdasarkan tingginya ekspresi reseptor IL-2, dapat mengikat dan memakai faktor pertumbuhan sel T yang penting ini, sehingga mengurangi ketersectiaan sitokin tersebut untuk sel T yang memberikan merespons.

Perkembangan dan fungsi sel T regulator.

SelT CD4+yang mengenali autoantigen dapat berdiferensiasi menjadi sel regulator di timus atau di jaringan perifer, dalam proses yang tergantung faktor transkripsi FoxP3. (Anak panah yang lebih besar berasal dari timus, dibandingkan dengan yang dari jaringan perifer, menunjukkan bahwa sebagian besar sel tersebut mungkin berasal dari timus) .

Sel-sel regulator ini menghambat aktivasi sel T naif dan diferensiasinya menjadi sel T efektor melalui mekanisme tergantung-kontak atau dengan mensekresi sitokin yang menghambat respons sel T.

Perkembangan dan pemeliharaan sel T regulator juga memerlukan interleukin-2 (tidak diperlihatkan). DC, Dendriticcell (sel dendritik).

DELESI : APOPTOSIS LIMFOSIT MATUR• Pengenalan antigen diri dapat memicu jalur apoptosis yang

mengakibatkan eliminasi (delesi) limfosit autoreaktif.• Pengenalan antigen memicu produksi protein pro-apoptosis

pada sel T yang memicu kematian sel dengan menyebabkan protein mitokondria bocor keluar dan mengaktifkan caspase, enzim sitosolik yang mencetuskan apoptosis.

• Pengenalan antigen diri dapat menyebabkan koekspresi reseptor kematian (death receptors) dan ligan mereka. Interaksi ligan-reseptor ini menghasilkan sinyal melalui reseptor kematian yang berujung pada aktivasi caspase dan apoptosis.

MEKANISME APOPTOSIS LIMFOSIT T

Sel T merespons antigen yang disajikan oleh antigen-presenting cells (APCs) yang normal dengan mensekresi interleukin-2 (IL-2). mengekspresikan protein anti-apoptotik (pro-survivan dan berproliferasi dan berdiferensiasi. Protein anti-apototik mencegah pelepasan mediator apoptosis dari mitokondria.Pengenalan autoantigen oleh sel T tanpa kostimulasi menyebabkan defisiensi relatif protein anti-apoptotik intraseluler, dan kelebihan protein pro-apoptotik menyebabkan kematian sel dengan merangsang pelepasan mediator apoptosis dari mitokondria (kematian karena apoptosis jalur mitokondria [intrinsik]). Alternatif lain. pengenalan autoantigen dapat menyebabkan ekspresi reseptor kematian dan ligannya. misalnya Fas dan Fas ligand(FasU. pada limfosit, dan pengikatan reseptor kematian tersebut akan menyebabkan apoptosis sel tersebut melalui jalur reseptor kematian (ekstrinsik).

TOLERANSI LIMFOSIT b

TOLERANSI LIMFOSIT B• Polisakarida, lipid, dan asam nukleat diri adalah antigen tak

tergantung sel T yang tidak dikenali oleh sel T. • Antigen-antigen ini harus mencetuskan toleransi pada

limfosit B untuk mencegah produksi autoantibodi.• Protein diri mungkin tidak menimbulkan respons autoantibodi

karena adanya toleransi dalam sel T helper dan sel B. • Diduga bahwa penyakit yang berhubungan dengan produksi

autoantibodi, misalnya lupus eritematosus sistemik, disebabkan oleh kelainan toleransi baik pada limfosit B maupun sel T helper.

TOLERANSI LIMFOSIT B SENTRAL

• Pada waktu limfosit B matur berinteraksi kuat dengan antigen diri di dalam sumsum tulang, maka sel B baik akan mengubah spesifisitas reseptor mereka (receptor editing) ataupun akan dibunuh (delesi).•Mekanisme Toleransi Limfosit B Sentral :• Receptor Editing•Delesi• Anergi

Toleransi sentral pada limfosit B imatur.Sel B imatur yang mengenali autoantigen di sumsum tulang akan mengubah reseptornya (receptor editing), atau mati karena apoptosis (seleksi negatif, atau delesi),atau menurunkan ekspresi reseptor antigennya dan menjadi tidak tanggap secara fungsional.

TOLERANSI LIMFOSIT B perifer• Limfosit B matur yang bertemu dengan antigen diri di jaringan limfoid perifer akan menjadi tidak mampu untuk merespons antigen tersebut.•Hipotesis : apabila sel B mengenali antigen namun tidak mendapat pertolongan sel T (karena sel T helper telah dieliminasi atau bersifat toleran), sel B tersebut akan menjadi anergi karena adanya hambatan persinyalan dari reseptor antigen.

Toleransi perifer pada limfosit B. Sel B matur yang mengenali autoantigen tanpa pertolongan sel T akan diinaktivasi secara fungsional dan menjadi tidak mampu menanggapi antigen tersebut (anergi). atau akan mati karena apoptosis (delesi), atau aktivasinya ditekan oleh pengikatan terhadap reseptor penghambat.

autoimunitas

autoimunitas• Autoimunitas didefinisikan sebagai respons imun

terhadap antigen diri (autologous).• Autoimunitas merupakan penyebab dari penyakit yang

penting, diperkirakan mengenai kira-kira 2% sampai 5% populasi negara maju, dan prevalensi beberapa penyakit autoimun meningkat. • Kerusakan jaringan pada penyakit autoimun dapat

disebabkan oleh autoantibodi terhadap antigen diri atau oleh sel T autoreaktif terhadap antigen diri.

Patogenesis• Patogenesis Faktor utama pada perkembangan autoimunitas adalah

gen kerentanan yang diturunkan serta pemicu lingkungan, misalnya infeksi.

• Gen kerentanan menganggu jalur toleransi-diri sehingga menyebabkan limfosit T dan B yang bersifat autoreaktif akan tetap ada.• • Rangsangan lingkungan dapat menyebabkan kerusakan sel dan

jaringan serta peradangan dan mengaktifkan limfosit autoreaktif tersebut, menyebabkan berkembangnya sel Tefektor dan autoantibodi yang bertanggungjawab untuk penyakit autoimun.

Postulat mekanisme autoimunitas. Pada model yang diusulkan tentang autoimunitas yang diperantarai oleh sel T yang spesifik organ, berbagai macam loki genetik bertanggung jawab atas kerentanan terhadap autoimunitas,mungkin karena mempengaruhi pemeliharaan toleransi-diri. Pemicu lingkungan, misalnya infeksi atau rangsangan inflamasi, mendorong masuknya limfosit ke dalam jaringan dan aktivasi antigen-presenting cells (APCs) yang diikuti aktivasi sel T autoreaktif, sehingga menimbulkan kerusakan jaringan

Faktor Genetik• Risiko yang diturunkan pada sebagian besar penyakit

autoimun dikaitkan pada banyak loki gen, dengan kontribusi terbesar dibuat oleh gen MHC.

• Banyak penyakit autoimun pada manusia dan hewan peliharaan yang dikaitkan dengan alel MHC tertentu.

• Polimorfisme pada gen non-HLA berhubungan dengan berbagai penyakit autoimun dan berperan pada kegagalan toleransi-diri atau kelainan aktivasi limfosit.

Peranan Infeksi dan Pengaruh Lingkungan Lain• Infeksi dapat mengaktifkan limfosit autoreaktif, sehingga

memicu timbulnya penyakit autoimun.•Mekanisme :• Suatu infeksi pada jaringan dapat mernicu suatu respons

imun alami lokal, yang akan menyebabkan peningkatan produksikostimulator dan sitokin oleh APC.

• Beberapa mikroba infeksius dapat menghasilkan antigen peptida yang serupa dan bereaksi silang dengan autoantigen.

• Respons imun alami terhadap infeksi dapat mengubah struktur kimia autoantigen.

Peranan Infeksi dan Pengaruh Lingkungan Lain ...•Mekanisme :• Infeksi juga dapat merusak jaringan dan melepaskan

antigen yang dalam keadaan normal terlindungi dari sistem imun.

• Jumlah yang banyak serta komposisi mikroba komensal normal di usus, kulit dan tempat lainnya (mikrobiom) dapat berpengaruh pada kesehatan sistem imun dan pemeliharaan toleransi-diri.

Mekanisme di mana mikroba dapat mendorong terjadinya autoimunitas. a. Dalam keadaan normal, pertemuan

antara sel T matur dengan autoantigen yang disajikan oleh resting tissue antigen-presenting cells (APCs) menimbulkan toleransi perifer.

b. Mikroba dapat mengaktifkan APC untuk mengekspresikan kostimulator, dan bila APC ini menyajikan autoantigen, sel T spesifik akan diaktifkan, dan bukan menjadi toleran.

c. Beberapa antigen mikrobial dapat bereaksi silang dengan autoantigen (mimikri). Oleh karena itu respons imun yang diawali oleh mikroba ini akan ditujukan langsung ke sel dan jaringan diri (self) .

Gambar ini menunjukkan konsep yang diterapkan pada sel T;mimikri molekular juga dapat diterapkan pada limfosit B autoreaktif.