JOURNAL READING

Psychoneuroendocrinology:

Tinjauan Sistematis Kegiatan Dari Aksis Hipotalamus-

Hipofisis-Adrenal Dalam Psikosis Episode Pertama

Susana Borges, Charlotte Gayer-Anderson, Valeria Mondelli

Lisawati Sutrisno (0810710067)

Nur Izzaty Bt M.A. (0810714043)

Pembimbing:

dr. H. Roekani Hadisepoetro, Sp.KJ (K)

SMF ILMU KESEHATAN JIWA

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA

RS SAIFUL ANWAR MALANG

2013

Tinjauan Sistematis Kegiatan Dari Aksis Hipotalamus-Hipofisis-Adrenal

Dalam Psikosis Episode Pertama

Susana Borges, Charlotte Gayer-Anderson, Valeria Mondelli

Ringkasan: Sampai sekarang studi tentang aktivitas aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal

(HPA)pada psikosis telah menunjukkan temuan tidak konsisten. Inkonsistensi ini sering dianggap

berasal dari efek lamanya penyakit dan pengobatan kronis dengan obat-obatan psikotropika dari

subjek yang diteliti (psikosis kronis). Dalam tahun-tahun terakhir, beberapa studi telah difokuskan

pada subjek di episode psikosis mereka yangpertama untuk mengatasi pembaur yang

mungkin.Tujuan dari makalah ini adalah untuk meninjau literatur yang menyelidiki aktivitas aksis

HPA di episode pertama psikosis. Temuan dari studi ini mendukung keberadaan hiperaktivitas HPA

axis dan respon tumpul aksis HPA pada stress di awal psikosis. Jalur biologis yang mungkin

menghubungkan kelainan aksis HPA pada pengembangan psikosis dibahas.

1. Pendahuluan

Dalam dekade terakhir, model kerentanan stres telah mendominasiteori tentang

etiologi dan pathogenesis psikosis(Walker dan Diforio, 1997; Walker et al, 2008;. Myin-

Germeysdan van Os, 2007). Menurut model ini, predisposisifaktor biologis meningkatkan

sensitivitas beberapa individuterhadap stress dan dengan demikian membuat mereka lebih

rentan untuk mengembangkanpsikosis dalam keadaan stress (Walker dan Diforio,1997;

Walker et al, 2008;. Myin-Germeys dan van Os, 2007).Studi tentang aksis hipotalamus-

hipofisis-adrenal (HPA),sistem biologis utama yang terlibat dalam respon stress, adalah

pusat untuk mencapai pemahaman yang lebih baik dari mekanisme biologidi sebalik

hubungan antara stres dan psikosisdan menyebabkan terjadinya psikosis. Aktivitas aksis

HPAdiaktifkan oleh pelepasan corticotropin releasing hormone (CRH) dan vasopresin

(AVP), disintesis di hipotalamus,yang mengaktifkan sekresi adrenokortikotropikhormone

(ACTH) dari kelenjar hipofise, yang pada akhirnya merangsangsekresi kortisol dari kelenjar

adrenal. Kortisol kemudianberinteraksi dengan reseptor dalam beberapa jaringan sasaran,

termasukjuga aksis HPA, di mana ia bertanggung jawab untuk umpan balikpenghambatan

sekresi ACTH dari hipofisis dan CRH dari hipotalamus (ditinjau oleh Pariante dan

Lightman,2008).

Beberapa studi neuroendokrinologi sebelumnya telah melaporkan bahwa pasien

dalam fase skizofrenia akut atau psikosis afektif memiliki aktivitas aksis HPA basal yang

tinggi seperti yang ditunjukkan oleh kortisol dan kadar ACTH, sekresi non-supresi kortisol

oleh deksametason dalam tes supresi deksametason, dan dalam deksametason / CRH uji

(Sachar et al, 1970; Ryan et al, 2003, 2004b,Tandon et al, 1991; Lammers et al, 1995;

Herz et al, 1985). Namun, dalam studi lain pada pasien dengan skizofrenia kronis belum

ditemukan kadar kortisol basal yang tinggi atau peningkatan tingkat stress pada tes

penekanan deksametason, terutama jika pasien berobat dan stabil pada klinis (Tandon et

al., 1991). Memang, belajar pasien episode pertama psikosis memberikan kesempatan

untuk menghindari kemungkinan efek pembauran dari lamanya penyakit dan pengobatan

kronis dengan obat-obatan psikotropika dan memberikanpemahaman lebih baik terhadap

kelainan biologis pada onset terjadinya gangguan. Tujuan dari makalah ini adalah untuk

meninjau temuan utama pada aktivitas aksis HPA di psikosis episode pertama dan untuk

membahas kemungkinan implikasi dari kelainan aksis HPA untuk etiopathogenesis dari

psikosis.

2. Metode

Kami telah melakukan pencarian sistematis dari literaturmenggunakan sumber-

sumber berikut: PubMed, PsycINFO, Ovid dari Medlinedan The Cochrane Library. Kata-

kata kunci yang dicari didatabase menggunakan pencarian profil berikut:'' Kortisol DAN

psikosisepisode pertama '', '' hipofisis dan psikosis pertama'','' Kortisol dan Skizofrenia'',''

hipofisis dan Skizofrenia''. Pencarian literature termasuk makalah yang diterbitkan setelah

tahun 1985 dan sampai dengan Oktober 2012. Selanjutnya pencarian tangan dilakukan

untuk memastikan bahwa semua makalah yang relevan dimasukkan. Kami memilih semua

dokumen asli yang mengukur kadar kortisol atau volume hipofisis pada pasien

psikosisepisodepertamadan skizofrenia. Kami mengecualikan studi yang melaporkan

tingkat kortisol dari sampel yang sudah diterbitkan. Menggunakan judul dan abstrak kami

hanya memilih makalah yang ditulisdalam bahasa Inggris. Dari total 538 makalah, 22

melaporkan tingkat kortisoldari sampel yang sudah diterbitkan, 10 adalah konferensi

abstrak dan 6 artikel review, dan hanya 16 artikel mencapai kriteria inklusi dan termasuk

dalam tinjauan ini. Dari total 447 makalah melaporkan temuan-temuan dari studi

menyelidiki volume hipofisis pada pasien dengan psikosis pertamaepisode dan skizofrenia

dan menggunakan kriteria yang sama seperti di atas, kita memasukkan 11 makalah.

3. Hasil

3.1. Studi pada tingkat kortisol dalam psikosis episode pertama

Ringkasan dari studi tentang kadar kortisol dalam psikosis episode pertama dapat

dilihat pada Tabel 1. Studi pertama menyelidikikadar kortisol dalam skizofrenia episode

pertama kembali ke tahun 1996(Abel dkk., 1996). Dalam penelitian ini penulis menunjukkan

kadar kortisol plasma lebih tinggi ketika membandingkan pasien dengan kontrol sehat,

menunjukkan hiperaktif basal aksis HPA dalam pasien. Semua pasien, kecuali satu, adalah

naifobat. Hanya beberapa tahun kemudian, dua studi dikonfirmasi tingkat kortisol lebih

tinggi di psikosis episode pertama (Ryan et al., 2003, 2004a). Secara khusus, Ryan dan

rekan menilai tingkat plasma kortisol dalam pasien dengan obat naifpadaskizofrenia

episode pertamadan usia dan jenis kelamin kontrolnya, mengambil darahsampel pada satu

titik waktu hanya siang hari (pukul 8 pagi setelah puasa semalam). Tiga studi belakangan

jugamelaporkan garis dasar kadar kortisol plasma yang lebih tinggi pada pasiendengan

psikosis episode pertama bila dibandingkan dengan kontrol yang cocok (Walsh et al, 2005;.

Spelman et al, 2007;.. Kale et al,2010).

Namun, tidak semua studi telah mengkonfirmasi garis dasartinggi kadar kortisol

dalampsikosis episode pertama. Memang, empat penelitian tentang obat bebas / obat naif

atau pasien psikosis episode pertama yang minimal diterapi tidak menemukan perbedaan

dalam serum ataukadar kortisol plasma dikumpulkan pada satu titik waktu

ketikadibandingkan dengan usia dan jenis kelamin-cocok kontrol (Strous et al.,2004;

Garner et al, 2011;. Van Venrooij et al, 2010;.Garcia-Rizo et al., 2012).Temuan tidak

konsisten inimungkin sebagian karena prosedur metodologis yang berbeda.Memang,

seperti yang disarankan oleh penulis lain (Ryan et al.,2004b), prosedur didasarkan pada

sampel tunggal untuk penilaian kortisol merupakan pembatasan, karena mungkin tidak

memberikanperkiraan yang akurat dari kadar kortisol dan aktivitas aksis HPA.

Untuk mengatasi keterbatasan ini mungkin, Ryan et al. (2004b), menyelidik 12

pasien naïf obat dengan psikosis episode pertama dan 12 usia dan jenis kelamin

kontrolnya, mengukur kortisol plasma dan kadar ACTH, mengumpulkan sampel

darahsetiap 20 menit (1:00-4:00). Dalam perjanjian dengan studi mereka sebelumnya,

pasien dengan skizofrenia episode pertama menyajikan kortisol dan sekresi ACTH yang

lebih tinggi selamaseluruh periode sampel dibandingkan dengan kontrol,

mendukungkehadiran axis HPA yang hiperaktif dalam kondisi ini. Sesuai dengan temuan

ini, dua penelitian lain yang memilikisampel air liur dibandingkan di beberapa titik pada

waktu siang (bangun, siang, sore hari dan malam) antara pasien naif obat atau mereka

yang kurang dari tiga minggupengobatan antipsikotik, dan kontrolsehat, telah

menemukantingkat kortisol diurnal lebih tinggi pada pasien (Gunduz-Bruceet al, 2007;.

Mondelli et al, 2010a). Sebaliknya, satu-satunya studi lain yang mengumpulkan kadar

kortisol saliva diurnal dibeberapa titik waktu siang hari pada pasien episode pertamadan

kontrol menemukan bahwa konsentrasi kortisol tidak menemukanperbedaan dalam tingkat

kortisol pada setiap titik waktu tertentu tetapimenunjukkan penurunan tajam dalam tingkat

kortisol siang hari pada pasien dibandingkan dengan kontrol, menunjukkansensitivitasHPA

axis yang berbeda pada siang hari (Hempel et al., 2010). Sebagian besarpasien dalam

studi kedua diobati dengan obat-obatan antipsikotik.

Temuan lainnya, di luar yang mendasari tingkatkortisol basal, juga telah mendukung

peran kelainan axis HPA padapatofisiologi psikosis. Memang, pasien psikosis episode

pertamamenyajikan respon kortisol lebih tinggi untuk metoclopramide ini disebabkan

pengeluaran AVP dibandingkan kontrol, bahkan dalamadanya peningkatan AVP yang

sama, menunjukkan besarrespon pituitari untuk pengeluaran AVP pada psikosis (Walshet

al., 2005). Selain itu, penurunan kadar kortisol dari waktu ke waktutelah terbukti secara

langsung berhubungan dengan peningkatandepresi dan gejala psikotik psikosis episode

pertama,mendukung keterlibatan aktivitas aksis HPA dalam pengembangangejala psikotik

(Garner et al., 2011).

Untuk lebih memahami peran aktivitas aksis HPA pada episode psikosis, kami juga

melakukan penelitian untuk mengujiaktivitas dinamis dari sumbu HPA menunjukkan bahwa

pasien psikosis episode pertamamemiliki respon kebangkitan kortisol yang tumpulketika

dibandingkan dengan kontrol sehat (Mondelliet al., 2010a). Menariknya temuan ini

dikonfirmasioleh sebuah studi baru-baru ini diterbitkan di mana, bagaimanapun,

sebuahrespon kebangkitan kortisol yang lemah dilaporkan hanyapada pria, tapi tidak

perempuan, dengan pasien psikosis episode pertama (Pruessner et al., 2012).

Hal ini penting untuk menekankan bahwa ini adalah pertama kalinya bahwa

sebuahrespon kebangkitan tumpul dijelaskan dalam kontekstingkat kortisol diurnal lebih

tinggi.Pasien Euthymic atau akutdengan depresi berat, kondisi biasanya ditandai

dengantingkat kortisol tinggi pada siang hari (Pariante dan Lightman,2008), cenderung

menunjukkan peningkatan respon kebangkitan kortisol(Bhagwagar et al., 2003, 2005).

Sebaliknya, subyekdengan sindrom kelelahan kronis (Roberts et al., 2004),dan gangguan

stres pasca-trauma (Rohleder et al, 2004.;Wessa et al., 2006), kondisi biasanya ditandai

dengantingkat kortisol lebih rendah selama siang hari (Cleare, 2003; Yehuda,2001), juga

cenderung menunjukkan penurunan respon kebangkitan kortisol (Roberts et al., 2004). Hal

ini menunjukkan bahwa disfungsi aksis HPAdalam psikosis bukan hanya berkorelasi

dengan depresiatau gejala psikopatologis umum lainnya namun memilikiprofil tertentu,

mungkin terkait dengan latar belakang genetik yang berbedaatau lintasan perkembangan

yang berbeda dari kelainan stres.

Respon kebangkitan kortisol memang dianggap sebagaiukuran yang dapat

diandalkan untuk reaktivitas akut dari sumbu HPA, dantemuan respon kebangkitan tumpul

kortisol muncul dalamperjanjian dengan sebuah penelitian terbaru melaporkan respon

tumpul kortisol terhadap stres psikologis (public speaking) psikosis episode pertama (van

Venrooij et al., 2010), lebih lanjut mendukungsebuah respon HPA abnormal terhadap

sumbu stres dalam kondisi ini.Menariknya kita juga baru-baru menunjukkan bahwa lebih

tumpul respon kebangkitan kortisol dikaitkan dengan fungsi kognitif yang lebih burukdalam

psikosis episode pertama, dan khususnyadengan defisit lebih parah dalam memori verbal

dan pengolahankecepatan (Aas et al., 2011).Selain itu, Tanggapan kebangkitan

kortisoljuga telah ditemukan terkait dengan gejala klinispsikosis episode pertama (Belvederi

et al., 2012).Khususnya, pasien dengan skizofrenia episode pertama, yangterutama

tampaknya respon kebangkitan kortisol diprediksioleh tingkat keparahan gejala

positif.Sebaliknya, pada mereka denganpsikosis depresif, respon kebangkitan kortisol

bukan diprediksi oleh kegembiraan, disorganisasi dan gejala depresi(Belvederi et al.,

2012).

Selain itu, beberapa penelitian sekarang memperluas temuandari respon

kebangkitan kortisol yang dilemahkan dengan psikosis episodepertamauntuk kemungkinan

kaitan dengan paparan awalkesulitan (Pruessner et al., 2012), dan dengan demikian

menunjukkanmekanisme neurobiologis yang mungkin dalam mendukung pertumbuhan

dan temuan yang kuat bahwa kesulitan anak mengarah kepeningkatan risiko psikosis

(Varese et al., 2012).Hanya satu studi meneliti respon kortisol terhadaptes penekanan

deksametason pada pasien dengan episode pertamaskizofrenia, penulis mempelajari

pasien pada saatmasuk ke rumah sakit (sebelum memulai pengobatan antipsikotik),pada

saat debit, dan lagi setelah 1 tahun dantidak memiliki kelompok pembanding kontrol yang

sehat (Ceskovaet al., 2006). Tingkat non-penekanan adalah 17,9% padadasar sebelum

memulai pengobatan, 5,3% pada saatdebit, dan 16% setelah satu tahun (Ceskova et al.,

2006). Dikesepakatan dengan literatur pada skizofrenia kronis, tingkatdeksametason non-

supresilebih tinggi dalam obat bebasdan pasien tanpa pengobatan.Kenaikan tingkat

nonsuppressionsetelah 1 tahun dijelaskan sebagai konsekuensi yang mungkin tentang

kemerosotan klinis dan tidak sesuai denganpengobatan (Ceskova et al., 2006).

3.2. Studi pada volume hipofisis di psikosis episode pertama

Kelenjar pituitari memainkan peran penting dalam peraturan dari sumbu

HPA.Volume kelenjar pituitari dapat mengubahdalam ukuran sebagai konsekuensi dari

kedua perubahan fisiologis dan patologisdalam pola sekresi hormon.Menariknya,dalam

depresi berat, hiperaktif axis HPA telahterkait dengan peningkatan volume kelenjar pituitary

(Axelsonet al., 1992).Ringkasan dari studi pada volume hipofisis di episode pertama

pertamaditunjukkan pada Tabel 2. Empat dari tinjauan studi menilai volume hipofisis pada

pasien dengan psikosis episode pertama melaporkan volume hipofisis yang lebih besar

pada pasienbila dibandingkan dengan kontrol sehat, lebih lanjut mendukung kehadiran

hiperaktivitas HPA axis pada awal psikosis(Pariante et al, 2004, 2005;. Buschlen et al,

2011;.Takahashiet al., 2011). Namun, penelitian lain melaporkan lebih kecil atau tidak

adaperbedaan yang signifikan dalam volume hipofisis antara episode pertama psikosis dan

control sehat (MacMaster et al, 2007.;Nicolo et al, 2010;. Gruner dkk, 2012;. Klomp et al,

2012.;Habets et al., 2012).

Sebuah penjelasan yang mungkin untuk temuan tidak konsisten(Dengan

pengecualian Nicolo et al, 2010;. Habets et al,.2012), adalah bahwa berbeda dengan studi

di atas, studi inimenilai pasien dengan episode pertama skizofrenia (Mac-Guru et al, 2007;.

Gruner dkk, 2012;.Klomp et al, 2012) yang menurut definisi cenderung memiliki durasi yang

lebih lamapenyakit. Habets et al. (2012) dibandingkan volume yang hipofisisantara mereka

dengan durasi penyakit kurang dari lima tahun (FEP), orang-orang dengan psikosis mapan,

dan kontrol yang sehat,dan menemukan bahwa pasien episode pertama telah mengalami

peningkatan volume hipofisis dibandingkan dengan kontrol, yang pada gilirannya telah

mengalami peningkatan volume hipofisis dibandingkan dengan mereka denganpenyakit

yang sudah ada, meskipun perbedaan ini secara statistik tidaksignifikan, yang mungkin

karena kecilukuran sampel yang telah digunakan (N = 10 pada kedua kelompok

pasien).Memang, durasi penyakit yang lebih lama telah disarankan untukdikaitkan dengan

pengurangan volume hipofisis mungkin akibat kelelahan sumbu aktivasi HPA (Upadhyayaet

al, 2007;. Pariante et al, 2004).

Pertimbangan lain yang harus dilakukan, dan kemungkinanpenjelasan untuk

temuan yang tidak konsisten adalah bahwa penggunaanobat antipsikotik telah ditemukan

mempengaruhi volume hipofisis, mungkin oleh stimulasi sel mensekresi prolactin. Prolaktin-

enhancing antipsikotik telah terbukti berhubungan dengan volume hipofisis yang lebih

besar (Parianteet al, 2005;. MacMaster et al, 2007;.Pariante, 2008),sementara sebuah studi

longitudinal telah menunjukkan bahwa obat prolactin sparing mengurangi volume hipofisis

waktu ke waktu secara dosis-respons (Nicolo et al., 2010).Oleh karena itu, volume hipofisis

meningkat terkait dengan durasi panjang penyakit dapat menjadi tidak terdeteksi jika

digabungkan dengan penggunaan obat yang meningkatkan prolaktin.

Studi yang dilakukan selama ini dalam psikosis, jelas menunjukkan bahwa hipofisis

adalah organ dinamis, yang berubah menurut tahapan yang berbeda dari gangguan

psikotik, di respon baik gangguan itu sendiri, dan pengobatan dengan antipsikotik.Secara

khusus, seperti sebelumnya disarankan (Pariante, 2008)volume hipofisismeningkat selama

fase prodromal mengarah keonset psikosis (Garner et al., 2005), dan lebih besar (dengan

10-20% dibandingkan dengan kontrol) jika dinilai selama 12 bulan pertama setelah onset

psikosis (Pariante et al, 2004, 2005.; Takahashi et al., 2011). Efek ini bukan karena

pengobatan antipsikotik, karena itu hadir dalam antipsikotik-naif subyek prodromal (Garner

et al., 2005) serta dalam pasien bebas neuroleptik dengan psikosis episode pertama

(Pariante et al, 2005.; Buschlen et al., 2011), dan kemungkinan untuk mencerminkan

hiperaktif HPA axis.

Menariknya, volume hipofisis lebih besar pada orang berisiko tinggi

mengembangkan psikosis dengan onset psikosis, menunjukkan tidak hanya itu axis HPA

yanghiperaktif sudah hadir sebelum timbulnya psikosis, tetapi bahwa ini juga dapat

memprediksi subyek yang akan membuat transisi ke psikosis (Garner et al., 2005). Temuan

ini telah didukung oleh penelitian lain, yang menunjukkan lebih besar volume hipofisis di

episode pertama pasien psikosis dan subyek yang berisiko tinggi mengembangkan

psikosis, yang di kemudian hari psikosis dikembangkan, bila dibandingkan dengan kontrol

yang sehat atau dengan subyek berisiko tinggi yang tidak membuat transisi ke psikosis

(Buschlen et al., 2011). Selain itu, dalam penelitian uang lebih baru tentang episode pasien

psikosis episode pertama dengan obat naif menemukan bahwa volume hipofisis yang lebih

besar pada awal dikaitkan dengan kurang perbaikan gejala psikotik setelah 12 minggu

pengobatan antipsikotik (Garner et al., 2009), sementara pembesaran hipofisis lebih besar

selama tiga tahun telah dikaitkan dengan kurangnyapeningkatan gejala psikotik di follow-up

(Takahashi et al., 2011), lebih lanjut mendukung peran aksis HPA hiperaktif pada hasil

klinis dari pasien tersebut.

4. Diskusi

Kajian sistematis menyoroti bahwa penemuan bukti yang menunjukkan bahwa

individu dengan episode pertama psikosis menunjukkan pola tertentu HPA axis hiperaktif,

ditunjukkan oleh tingkat kortisol awal yang lebih tinggi dibandingkan dengan kontrol, dan

respon tumpul kebangkitan kortisol.Selain itu, studi MRI menunjukkan bahwa individu

tersebut juga menunjukkan suatu pembesaran hipofisis dibandingkan dengan kontrol yang

sehat tak lama setelah onset psikosis, mendukung HPA axis hiperaktif dalam sampel ini.

4.1. HPA axis hiperaktif: konsekuensi dari onset penyakit, atau penanda

kerentanan?

Pertanyaannya tetap namun apakah aksis HPA normal berrespon terhadap stres di

sampel episode pertama psikosis disebabkan oleh terjadinya gangguan, karena sifat stres

dari pengalaman psikotik atau efek dari pengalaman stress masuk rumah sakit, atau

sebaliknya, apakah peningkatan respon stres ada sebelum onset penyakit, dan merupakan

penanda kerentanan biologis. Beberapa baris awal titik bukti untuk hipotesis kedua.

Studi respon biologis pada individu Ultra Risiko tinggi untuk psikosis memungkinkan

untuk penyelidikan apakah sumbu HPA normal berrespon terhadap stres ada

sebelumonset penyakit sementara mengurangi pembauran terkait dengan rawat inap.

Peningkatan bukti menunjukkan bahwa orang-orang di dalam risiko untuk psikosis, tingkat

kortisol yang lebih tinggi dikaitkan dengan prodromal dan / atau gejala psikotik (Mittal dan

Walker, 2011;. Corcoran et al, 2012), dan sebagaimana telah disorot, sebuah hipofisis yang

lebih besar pada awal pada mereka yang diprediksi berisiko transisi ke penyakit (Garner et

al, 2005;.. Buschlen et al, 2011). Selain itu, untuk mendukung temuan dari episode pertama

sampel psikosis, penelitian telah menemukan perubahan dalam fungsi sumbu HPA dengan

Schizotypal Personality Disorder (SPQ; Mitropolou et al, 2004;.Mittal et al, 2007) dan

individu sehat pada sifat schizotypal (misalnya Hori et al., 2011), sehingga mengurangi

pembauran terkait dengan rawat inap, obat, dan konsekuensi psikososial dari diagnosis

psikiatri (Mednick dan McNeil, 1968).

Terakhir, seperti ditinjau oleh Aiello et al. (2012), dalam individu dengan genetic

yangberesiko tinggi psikosis (yaitu dalam terpengaruh keluarga pasien dengan psikosis),

penelitian telah menunjukkan peningkatan kadar ACTH dalam respon terhadap stres

(Brunelin et al., 2008), serta peningkatan kadar kortisol pada awal dan dalam respon

terhadap stres harian negatif (Collip et al., 2011). Menariknya, kami telah menemukan

bahwa juga kerabat tingkat pertama pasien dengan skizofrenia menyajikan volume hipofisis

yang lebih besar dibandingkan dengan kontrol (Mondelli et al., 2008).Meskipun studi

tentang aktivitas aksis HPA dalam jumlah yang terbatas, hasil ini menunjukkan keluarga,

mungkin genetik, lebih rentan untuk hiper-aktivitas aksis HPA dalam skizofrenia.

4.2. Hubungan antara aksis HPA dan timbulnya psikosis

Untuk memahami bagaimana kelainan pada aksis HPA mungkin terlibat dalam

timbulnya psikosis, kita akan membahas beberapa jalur biologis utama yang relevan

dipengaruhi oleh aktivitas HPA axis dan bagaimana ini mungkin memainkan peran dalam

pengembangan gejala psikotik. Salah satu mekanisme yang paling relevan untuk

memahami hubungan antara aktivitas aksis HPA dan onset psikosis adalah hubungan

sinergis antara glukokortikoid dan dopamin.Memang, gagasan bahwa Sistem dopaminergic

yang terlibat dalam pengembangan gejala psikotik adalah mapan.Menariknya, penelitian

sebelumnya telah menunjukkan bahwa penambahan sekresi aktivitas glukokortikoid

dopamine di daerah otak tertentu, terutama sistem mesolimbic (ditinjau oleh Walker et al.,

2008).Mekanisme molekul di balik efek ini masih belum jelas, dan saat ini fokus penelitian,

terutama pada hewan model.

Mekanisme lain yang mungkin terlibat dalam asosiasi antara kelainan HPA axis dan

onset psikosis melibatkan studi menemukan respon tumpul sumbu HPA ke stress (Mondelli

et al, 2010a,.. van Venrooij et al, 2010). Bahkan di hadapan hiperaktif HPA axis siang hari,

aktivasi gangguan dari HPA axis dalam situasi stres kritis bisa merupakan salah satu

mekanisme yang menyebabkan pengembangan psikopatologi. Menurut Roelofs et al.

(2007), respon tumpul kortisol terhadap stres akut dapat membahayakan kinerja kognitif

yang optimal dan perilaku pendekatan-menghindari dalam situasi di mana mungkin penting

untuk berfungsimaksimal. Selain itu, kortisol telah dilaporkan menumpulkanrespons sistem

saraf simpatik diaktifkan oleh stres pada manusia (Raison dan Miller, 2003). Menariknya,

meski kortisol respon terhadap stres psikologis tumpul pada pertama episode psikosis,

respon sistem saraf simpatik pada stres telah terbukti dipertahankan pada subyek yang

sama(Van Venrooij et al., 2010). Oleh karena itu, adalah mungkin untuk menyarankan itu,

di hadapan kondisi stres, kurangnya kortisol respon tidak dapat menahan aktivasi simpatik

sistem saraf, sehingga meningkatkan gairah yang persisten dan eksaserbasi akibat gejala

psikotik.

Glukokortikoid juga dapat mempengaruhi neuroplastisitas (Penurunan neurogenesis

dan renovasi dendrit saraf), mempengaruhi tingkat neurotrophins, seperti BDNF, dan

melalui interaksi mereka dengan sitokin pro-inflamasi, rangsang neurotransmiter asam

amino dan reseptor NMDA (Ditinjau oleh McEwen, 2000). Hal ini sangat penting karena

sejumlah studi telah menunjukkan perubahan volume otak pada awal psikosis, atau selama

masa transisi ke psikosis, menunjukkan peran penting untuk neuroplastisitas, terutama di

daerah otak tertentu, dalam pengembangan psikosis (Takahashi et al, 2009;. Cahn et al,

2009).. Memang, baru-baru ini menunjukkan bahwa tingkat cortisol tinggi berhubungan

dengan volume hipokampus yang lebih kecil di episode pertama psikosis, lebih lanjut

mendukung juga jalur ini biologis mungkin untuk menjelaskan hubungan antara HPA axis

hiperaktif dan onset psikosis (Mondelli dkk., 2010b, 2011).

4.3. Pertimbangan metodologis

4.3.1. Koleksi kortisol

Kadar kortisol bervariasi siang hari, mencapai puncaknya pada waktu bangun di

pagi hari, dan penurunan di sore hari dan malam. Sayangnya sebagian besar studi dalam

makalah ini mengukur kadar kortisol menggunakan satu sampel plasma, yang tidak

mengambil kira variabilitas sirkadian kortisol dan mungkin juga telah dikacaukan oleh

peningkatan kortisol akibat rasa sakit / penderitaan injeksi (Kirschbaum dan Hellhammer,

1994). Pengukuran kortisol dari air liur telah diusulkan sebagai metode pilihan dalam

penelitian stres karena menghindari variasi potensial karena stres prosedur mengambil

darah, dan memungkinkan koleksi di beberapa titik waktu siang hari tanpa prosedur invasif

(Hellhammer et al., 2009).

Hanya beberapa studi telah sampai kadar kortisol sekarang dinilai pada beberapa

titik waktu siang hari di episode pertama psikosis (Ryan et al, 2004b;. Gunduz-Bruce et al,

2007;. Hempel et al, 2010;. Mondelli et al, 2010a,. Pruessner et al, 2012). Salah satu studi

telah menunjukkan penurunan tajam dalam tingkat kortisol siang hari di episode pertama

psikosis, lebih menyoroti pentingnya mempelajari kortisol ritme diurnal pada pasien ini

(Hempel et al., 2010).Penelitian baru juga menyarankan bahwa waktu kebangkitan bisa

mempengaruhi tingkat respon kebangkitan kortisol, dan oleh karena itu hal ini harus

diperhitungkan dalam studi masa depan untuk menilai respon kortisol kebangkitan

(Pruessner et al.,2012).

4.3.2. Pengaruh obat terhadap kadar kortisol

Sebagian besar studi menilai kadar kortisol dalam episode pertama psikosis

dilakukan padapasien obat naïf atau bebas pengobatan (Abel dkk, 1996;. Ryan et al, 2003,

2004a, b;. Strous et al, 2004;. Walsh et al, 2005;. Spelman et al, 2007;. Kale et al,

2010;.van Venrooij et al, 2010;.. Garcia-Rizo et al, 2012). Namun, lima dari tinjauan studi

disertakan pasien yang diobati dengan obat antipsikotik. Karena durasi pengobatan

antipsikotik dan jenis antipsikotik berbeda di seluruh subyek dalam penelitian yang

samaserta seluruh studi yang berbeda, sulit untuk menarikkesimpulan yang pasti tentang

pengaruh pengobatan antipsikotik pada tingkat kortisol dalam episode pertama psikosis.

Memang, penelitian sebelumnya pada pasien dengan skizofrenia kronis telah

menunjukkan bahwa baik generasi pertama dan kedua antipsikotik mempengaruhi tingkat

kortisol, dan meningkatkan bukti yang menyarankan bahwa antipsikotik generasi kedua

mengurangi kortisol ke tingkat yang lebih besar daripada yang generasi pertama (Zhang et

al, 2005;. Popovic et al, 2007;. Jakoveljevic et al, 2007.;Tanaka et al., 2008). Menariknya,

generasi kedua, tetapi tidak generasi pertama, antipsikotik juga telah ditunjukkan untuk

secara signifikan mengurangi tingkat kortisol dalam kontrol sehat, menunjukkan bahwa efek

ini dapat mendahului, atau mandiri dari, efek dari obat antipsikotik pada gejala psikotik

(Cohrs et al., 2006). Studi longitudinal pada masa depan diperlukan untuk menjelaskan

pengaruh pengobatan antipsikotik, serta kemungkinan efek rawat inap, pada aktivitas aksis

HPA di episode pertama psikosis, dan kemungkinan hubungan dengan hasil klinis.

5. Kesimpulan

Kesimpulannya, timbulnya psikosis ditandai oleh axis HPA yang hiperaktif karena

didukung oleh temuan tingkat kortisol yang tinggi dan volume hipofisis yang lebih besar.

Dan pada penulis lain temuan ini juga menunjukkan respon HPA axis tumpul terhadap stres

di episode pertama psikosis. Kedua kelainan ini dapat memainkanperan yang relevan tidak

hanya dalam pengembangan psikosis, tetapi juga melalui dampaknya pada sistem

neurotransmitter seperti pada neurogenesis. Studi lebih lanjut aktivitas aksis HPA pada

episode pertama psikosis dibutuhkan tidak hanya untuk membantu kami dalam

mendapatkan pemahaman yang lebih jelas ethiopathogenesis pada kondisi serius ini, tetapi

yang lebih penting, untuk memudahkan, di masa depan, desain strategi pencegahan serta

pengembangan strategi pengobatan baru untuk individu yang terkena psikosis.

Peran sumber pendanaan : Sumber-sumber pendanaan tidak memainkan peran apa pun

dalam koleksi, analisis atau interpretasi data.

Konflik kepentingan :Tidak ada.

Peran contributor : Semua penulis berkontribusi pada pengumpulan, analisis dan

interpretasi dari data dan menulis naskah.

Ucapan Terima Kasih :

Penelitian ini telah didukung oleh London Selatan dan Maudsley NHS Foundation

Trust& Institute of Psychiatry NIHR Pusat Penelitian Biomedis Kesehatan Mental, dan dari

ECNP muda Scientist Award dan Hibah Starter Klinis, Dosen dari Akademi Ilmu

Kedokteran, Wellcome Trust, dan British Heart Foundation V. Mondelli.