The Role of Cortisol in SleepBy Tori Hudson, ND, and Bradley Bush, ND

©2010 Natural Medicine Journal 2(6), June 2010 | Page 26-29

Abstrak Hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) axis berinteraksi dengan tidur dalam berbagai cara. Artikel ini meninjau efek dari sumbu HPA pada tidur dan sebaliknya. Hormon yang dikeluarkan oleh hipotalamus dan hipofisis anterior yang berinteraksi dengan korteks adrenal dibahas, dengan implikasi pada gangguan tidur dan insomnia. Sebuah tinjauan dari tahapan tidur dan arsitektur tidur diberikan, dan perhatian khusus diberikan untuk peran kortisol. Sebuah HPA yang disfungsional dan berubah dalam irama dari produksi kortisol digambarkan sebagai dasar untuk memahami banyak kasus insomnia. Produksi kortisol dan siklus yang abnormal adalah dasar untuk hipotesis dan bagian kecil dari penelitian tentang penggunaan terapi alami untuk mengatur sumbu HPA dan produksi kortisol.

HUBUNGAN KORTISOL-TIDURAdaptasi terhadap kekuatan ekstrinsik dan intrinsik adalah kebutuhan kelangsungan hidup bagi semua organisme hidup. Hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) axis adalah sistem adaptif dengan tujuan menjaga keseimbangan dinamis atau homeostasis dalam lingkungan yang terus berubah. Tidur diatur oleh sumbu HPA dalam berbagai cara, dan perkembangan penelitian menunjukkan asosiasi timbal balik antara tidur dan aktivitas sumbu HPA.

HPA axisCorticotropin-releasing hormone (CRH) disekresikan oleh daerah hipotalamus yang disebut nukleus paraventrikular (PVN) dan bekerja pada reseptor CRH pada hipofisis anterior menyebabkan melepaskan hormon adrenokortikotropik (ACTH) ke dalam darah. ACTH bekerja pada korteks adrenal, yang memproduksi dan melepaskan kortisol masuk ke dalam darah dan berpartisipasi dalam mempertahankan homeostasis seluruh tubuh. CRH juga mengaktifkan lokus seruleus (LC) yang memanfaatkan norepinefrin (NE) dan menyebabkan stimulasi lebih lanjut dari PVN dan selanjutnya melepaskan CRH. Ini juga merangsang amigdala, yang merupakan bagian dari sistim limbik.1, 2 Peningkatan kadar NE dan CRH otak telah terlibat dalam gangguan tidur, termasuk insomnia primer.3, 4 Kadar NE juga telah terbukti secara langsung berkorelasi dengan kadar CRH, dimana peningkatan NE menghasilkan peningkatan kadar CRH dan kadar NE yang rendah menghasilkan kadar CRH yang rendah.5, 6

Seiring dengan berbagai kerjanya dalam tubuh, kortisol mempunyai penghambatan umpan balik pada PVN dan pituitari anterior untuk mengurangi CRH dan produksi dan rilis ACTH, masing-masing. Banyak daerah dari batang otak, termasuk LC, kaya akan reseptor kortisol, menunjukkan mekanisme umpan balik negatif tambahan yang dimediasi oleh, kortisol-HPA axis.7 8 Selanjutnya, PVN menerima inervasi GABAergic, yang juga dapat menghambat pelepasan CRH.9 Neuron GABAergic yang terutama ditentang oleh neurotransmitter

eksitatorik glutamat.7 Oleh karena itu, selain umpan balik negatif sinyal oleh kortisol, HPA axis regulasi juga mencakup NE, GABA, dan modulasi glutamat.

Fisiologi Tidur NormalArsitektur tidur normal ditandai dengan siklus tidur ringan, gelombang lambat tidur yang lebih dalam, dan tidur REM. Tidur ringan meliputi tahap 1 dan tahap 2 dalam siklus tidur. Tahap 1 tidur, awal dari siklus tidur, dianggap sebagai masa transisi antara terjaga dan tidur. Periode tidur ini hanya berlangsung 5-10 menit dan ditandai dengan frekuensi gelombang theta campuran (gelombang otak yang sangat lambat), lambat, gerakan mata bergulir, dan gerakan mata sedikit berkurang dan elektromiografi (EMG) dagu. Tahap 2 berlangsung sekitar 20 menit dan melibatkan frekuensi gelombang otak campuran dengan burst cepat dari aktivitas irama gelombang otak yang dikenal sebagai spindle tidur. Selama tahap 2, suhu tubuh mulai menurun dan detak jantung mulai melambat. Gelombang tidur lambat yang lebih dalam meliputi tahap 3 dan 4. Tahap 3 tidur ditandai dengan 20 % -50 % gelombang otak lambat yang dikenal sebagai gelombang delta. Ini adalah masa transisi antara tidur ringan dan tidur yang sangat dalam. Tahap 4 memiliki gelombang delta lebih dari 50 % dan kadang-kadang disebut sebagai tidur delta karena gelombang otak lambat yang terjadi selama ini. Tahap 4 berlangsung sekitar 30 menit.

Tahap ke-5 dari tidur, yang dikenal sebagai tidur gerakan mata cepat (REM), adalah ketika bermimpi kebanyakan terjadi. Tahap 5 ditandai dengan meningkatnya laju respirasi dan aktivitas otak. Tidur REM memiliki frekuensi EEGs campuran dengan gelombang theta dalam kombinasi dengan gerakan mata yang cepat dan EMG dagu hampir tidak ada. Tidur REM terjadi kira-kira hampir setiap, dengan predominasi dari tidur gelombang lambat pada paruh pertama malam dan predominasi dari tidur REM pada paruh ke dua.10 Tidur dimulai secara berurutan, tetapi kemudian siklusnya melalui tahapan dalam perkembangan di luar urutan. Ini dimulai pada tahap 1 dan berkembang menjadi tahap 2, 3, dan 4. Setelah tahap 4 tidur, tahap 3 dan kemudian tahap 2 diulang sebelum REM (tahap 5) tidur dimulai. Tubuh biasanya kembali ke tahap 2 tidur setelah tidur REM berakhir. Siklus pertama dari tidur REM adalah sekitar 90 menit setelah tertidur dan dapat berlangsung hanya dalam jumlah waktu yang sangat singkat. Dengan setiap siklus, tidur REM berlangsung lebih lama. Irama sirkadian dari sekresi kortisol memiliki bentuk pola gelombang dengan titik terendah untuk kortisol terjadi pada sekitar tengah malam.

Kadar kortisol mulai naik sekitar 2-3 jam setelah onset tidur dan terus meningkat sampai awal pagi dan awal jam bangun. Puncak kortisol adalah sekitar jam 9 am, sesuai dengan hari yang terus berlanjut, kadarnya menurun secara bertahap. Dengan awal tidur, kortisol terus menurun sampai titik terendah. Sepanjang siklus, sekresi kortisol berdenyut dengan berbagai variasi amplitudo. Kortisol mengikat pada reseptor mineralokortikoid (MR) dan reseptor glukokortikoid (GRs) dan menyebabkan baik eksitasi atau penghambatan PVN tergantung pada lokasi dan jenis reseptor. Rendahnya kadar kortisol di petang hari dan malam hari dikaitkan dengan pengikatan MR. Ketika kadar kortisol lebih tinggi, GRs diaktifkan. Pada waktu stres, NE dan GRS dapat diaktifkan dengan istimewa dan dengan demikian

meningkatkan CRH. CRH yang meningkat ini memperbaiki frekuensi EEG tidur, menurunkan gelombang pendek tidur, dan memperbaiki tidur ringan dan sering terjaga.

Tidur/HPA Axis dan Irama Kortisol Inisiasi tidur terjadi ketika aktivitas HPA aksis adalah yang terendah, dan kurang tidur adalah dihubungkan dengan aktivasi HPA. Bangun pada malam hari dikaitkan dengan denyut kortisol, NE, dan pelepasan CRH dan diikuti oleh penghambatan sementara sekresi kortisol. Kortisol memulai untuk memiliki peningkatan pesat pada bangun pagi pertama dan terus meningkat selama sekitar 60 menit. Fenomena ini disebut respon bangun. Disfungsional aktivitas HPA aksis mungkin memainkan peran dalam beberapa gangguan tidur, tetapi dalam kasus lain disfungsi HPA axis sebenarnya merupakan hasil dari gangguan tidur, seperti yang terlihat dalam apneu tidur obstruktif. Hiperaktifitas HPA axis dapat menyebabkan fragmentasi tidur, penurunan tidur gelombang lambat, dan memperpendek waktu tidur. Untuk memperumit masalah, gangguan tidur bisa memperburuk disfungsi HPA axis, sehingga memperburuk siklus. Baik insomnia dan apneu tidur obstruktif adalah gangguan tidur yang spesifik yang berkaitan dengan disfungsi HPA. Depresi dan gangguan yang berhubungan dengan stres lainnya juga terkait dengan gangguan tidur, peningkatan kortisol, 11 perubahan kadar NE, 12 dan disfungsi HPA axis.13 Menariknya, insomnia kronis tanpa depresi terjadi dengan kadar kortisol yang tinggi, terutama di malam hari dan bagian pertama dari periode tidur malam hari.14 15,16,17 Peningkatan pada kortisol ini dapat menjadi penyebab utama dari gangguan tidur. Selain itu, peningkatan kortisol mungkin menjadi sebuah penanda untuk peningkatan aktivitas CRH dan norepinephrin SSP.18, 19,20

Singkatnya, hiperaktifitas HPA axis dapat memiliki dampak negatif pada tidur, menyebabkan pada fragmentasi tidur, penurunan dalam tidur gelombang lambat, dan waktu tidur yang singkat. Pada gilirannya, masalah tidur termasuk insomnia dan apnea tidur obstruktif selanjutnya dapat mengembangkan disfungsi HPA aksis. Intervensi untuk menormalkan kelainan HPA aksis, menurunkan hiperaktiftas CRH nocturnal, dan kortisol yang menurun mungkin bermanfaat dalam mengobati insomnia dan gangguan tidur lainnya.

Alternatif Pendekatan pada Masalah Tidur yang diinduksi HiperkortisolSebuah cara yang efektif untuk mengelola meningkatkan kadar kortisol secara kronis adalah untuk memastikan bahwa kelenjar adrenal didukung oleh nutrisi yang tepat. Vitamin B6, vitamin B5 (asam pantotenat), dan vitamin C sering menjadi habis dengan hiperaktif berkepanjangan dari aktivitas kelenjar adrenal dan peningkatan produksi kortisol.21 Nutrisi ini memainkan peran penting dalam fungsi yang optimal dari kelenjar adrenal dan dalam produksi hormon adrenal yang optimal. Tingkat gizi ini dapat dikurangi selama masa stres. Misalnya, ekskresi vitamin C via urin meningkat selama stres, yang merupakan bukti "dumping (pembuangan)" vitamin C. Akibatnya, gejala tambahan dapat berkembang dengan kekurangan gizi. Pengamatan dan sebuah tradisi kaya dari tulisan anekdot dan laporan yang mendukung klaim ini telah menunjukkan bahwa kekurangan dalam asam pantotenat menyebabkan kelelahan, sakit kepala, dan insomnia. L-tirosin dan L-theanine mendukung kelenjar adrenal dengan mendukung produksi NE dan bermanfaat dalam memerangi gejala kelelahan dan kecemasan yang berhubungan dengan stress.22, 23

Selain itu, mekanisme umpan balik kortisol tergantung pada sejumlah adekuat dari kalsium, magnesium, potasium, mangan, dan zinc.24 Karenanya, suplementasi dari nutrisi ini sesuai dengan agen-agen pendukung, seperti L-tirosin dan L-teanin, mungkin membantu memperbaiki beberapa gejala seperti pada fungsi HPA yang cocok. Ashwagandha (Withania somnifera), juga dikenal sebagai ginseng India, telah menunjukkan untuk menurunkan kortison, sebuah hormon glukokortikoid yang terdapat pada hewan amfibi, reptil, rodensia, dan burung yang strukturnya mirip dengan kortisol.25,26 Deretan dari percobaan klinik dan penelitian laboratorium juga mendukung penggunaan ashwagandha dalam memperbaiki mood, mengurangi kecemasan, dan meningkatkan energi.27,28,29,30 Magnolia (Magnolia officinalis), diteliti pada sebuah penelitian plasebo terkontrol, diacak, pararel dalam wanita-wanita premenepouse yang gemuk dan menghasilka dalam penurunan ansietas transien, meskipin kadar kortisol saliva tidak bermakna menurun.31

Magnolia telah menunjukkan pada perbaikan mood, peningkatan relaksasi. Menginduksi tidur yang nyenyak, dan menurunkan stres.32 Dalam penelitian yang tidak dipublikasikan yang dilakukan di klinik Living Longer, Cincinnati, Ohio, sebuah gabungan dari Magnolia officinalis dan Phellodendron amurense menunjukkan secara klinik untuk menormalkan kadar hormon yang dihubungkan dengan obesitas yang diinduksi stres. Ditunjukkan bahwa kombinasi ini menurunkan kadar kortisol sampai 37 persen dan meningkatkan DHEA sampai 227 persen. Phosphatidylserine (PS), juga diketahui sebagai lecithin phosphatidyl- serine, yang diketahui untuk menumpulkan peningkatan dalam kortisol dan ACTH mengikuti latihan yang keras dan secara bermakna menurunkan kedua kadar ACTH dan kortisol setelah paparan pada stres fisik.33,24 Phosphatidylserine juga telah menunjukan memperbaiki mood.35,36 Pendekatan lainnya untuk memperbaiki tidur adalah dengan menargetkan pada aktivitas GABA. Meningkatkan aktivitas GABA akan menurunkan LC, PVN dan menyebabkan aktivitas HPA aksis. Satu metode untuk mendukung fungsi GABA adalah menurunkan signaling glutamat. Aktivitas Glutamat dan GABA saling berlawanan satu dengan lainnya; karen itu, dengan menurunkan aktivitas glutamat akan mendukung aktivitas HPA aksis yang sehat. L-theanine adalah antagonis reseptor glutamat dan telah menunjukkan pada penurunan kadar NE otak secara sekunder untuk meningkatkan kadar GABA.37,38

Menariknya, N-acetylcysteine (NAC) diketahui sebagai prekursor untuk sistein, yang dibutuhkan untuk sintesis dari glutation,39,40 tetapi juga telah terbukti menurunkan kadar glutamat. NAC menurunkan glutamat dengan meningkatkan aktivitas dari antiporter sistin / glutamat. Glutamat diatur oleh antiporter (mekanisme kopling transportasi dari dua senyawa melintasi membran dalam arah yang berlawanan ) sistin/glutamat yang akan menyebabkan pertukaran sistin extraceullular untuk glutamat intraseluler.41 Akhirnya, kerja antiporter ini berfungsi untuk mengurangi kadar glutamat sinaptik. Selain itu, glutamat terlibat dalam sinyal sel kekebalan untuk meningkatkan pematangan sel dendritik setelah paparan pada antigen. Untuk mengatasi peningkatan glutamat pada sumbernya, evaluasi dari permeabilitas usus, kepekaan terhadap makanan/alergi, dan infeksi bakteri dan/atau virus perlu dipertimbangkan karena hubungan mereka dengan pematangan sel dendritik melalui peningkatan adanya antigen.42 4-amino-3-Phenylbutyric acid adalah asam amino sintetis yang dijual sebagai suplemen gizi yang melintasi penghalang darah-otak dan merupakan agonis

GABA.43 Seperti banyak agonis GABA lainnya, 4-amino-3-Phenylbutyric acid dapat mempromosikan tidur dengan merangsang pusat-pusat mempromosikan tidur di otak. Ini juga mendukung kadar kortisol sehat dengan menghambat pelepasan LC dari NE pada PVN tersebut. Rhodiola rosea merupakan ramuan herbal adaptogenik yang memodulasi kortisol.44

Ini mengurangi pelepasan katekolamin dan mencegah deplesi katekolamin dari kelenjar adrenal. Selain itu, penelitian yang dilakukan di Rusia menunjukkan bahwa mungkin merangsang reseptor opioid, 45 yang pada gilirannya dapat mengurangi eksitabilitas NE pada PVN dan aktivitas sumbu HPA.46 Banyak tumbuhan tradisional (misalnya, ginseng Amerika, ashwagandha, ginseng Asia, astragalus, cordyceps, reishi, Eleutherococcus, holy basil, Rhodiola, schisandra, maca, licorice) dan suplemen gizi umum (misalnya, phosphatidylserine, L-theanine, 4-amino-asam 3-Phenylbutyric, NAC) telah digunakan untuk efek menstabilkan mereka pada sumbu HPA. KesimpulanMenurunkan kadar kortisol dan menstabilkan disfungsi HPA axis dapat dengan sebuah pendekatan efektif untuk memperbaiki gangguan tidur, sementara juga menurunkan risiko jangka panjang yang dihubungkan dengan peningkatan kadar kortisol.