MEMBANDINGI(AFI I(AI}AR LIFOPROTEIN(a) PAIIAPASIEN STROK ISKEMIK DENGAH DAI\[ TANPA

I}IABETES MSLITUS

TESTS

olch:

AIDAAMELDA.BP vqr?ffi4

PRocRAM PENDTTxKAN pRdhsr

DOKTTR SPESIAIIS f BAGIANPATOLOGI KLINJIK

rr( uNAND 4su- t*f. pryry. pr,nnvc

. '.I}[SE{BANDH,I6rBrwpmCKAN KADAR LrpOP.RorEsff,*1'pADAPASIEN STROIOKISKtrMIK DENIGANDAi\I''TANP '

.:.=,.

.. DIABDTES,MELIT(IS' ' ]

...MLIVISAFBIN€IC4N.KADAE PAIIA ..

, '- Te_!-iq.ini uniek memenuhi salah satq syaratguna meuperoleh Gelar Spesialis:-'--='-'-'1'-'-.-t,tPaiolggi

{Iini* +rryam Pendidiktn Profesi Dokter spesialk r 1.:1:, ' ':

'I'elah disetujui oleh tim pembimbing padatenggat *"p.ti tertera di bawahlni

, , :: . ,. D*'l-;; ,}( Fol:-u--: tnlt ::: :

. K9@ Progiam Studi Dekter ..

Spesialis I Patotogi Klinik

., ' M. f94912011

MaMBANDTNGKAIY KADAR LIpopRorErN(a) PAI)A pAsrEN srRoKISKE1VIIK DENGADT DA}[ TAIYPA DIABETES MELITUS

ABSTRAK

Lipoprotein(a) merupakan komplek protein-lipid yang mirip LDL danplasminogen, sehingga menyebabkannya bersifat aterogenik dan trombogenik.Kadarnya yang tingg merupakan faktor risiko independen terhanapperkembangan aterosklerosis dan berla4iut sebagai penyebab berbagai macampenyakit vaskular, antara lain stok. Tujuan penelitian ini adatah membandingkankadff lp(a) pasien shok iskemik dengan diabetes melitus terhadap pasien snokiskenrik tffipa diabetes melitus.

Metode: Penelitian dilakukan dengan metode rancangan potong lintang secaradeslaiptif analitik pada masing-masing 30 orang penderita strok iskemik dengandan tanpa diabetes melitus di RS. Dr. M. Djamil padang. Hasil penelitiandianalisis secara uji parametik uji t-tidak berpasangan menggunakan spss 17.

Hasil: dari 30 pasien strok iskemik dengan DMo umur 32-6s tahun didapatkanrcrata kadar glukos4 kolesterol, [IDL, LDL, trigliserida serta lp(a) berturut-twutadalah 178,7a+68,57 mg/dL; 2ll,l0+5g,g5 mg/dl; 44,ga+1s,73 mg/dl;137,7v+48,89 mg/dl; I4s,37*74,27 mgldL, 100,19*43,36 mgldLsedangkan n a"pasien sfrok iskemik tanpa DM bert'rut-turut adalah 100,23+15,2i

^gar;197,97 *49,7 I mgl dL; 42,12*1 4,1 I mgl dL; I 3 g,4g*45,55 mg/dl; l0l,t7 *46t,s9mddl; 27,7 4+26,77 mgl dL

Kesimpulan: Terdapat perbedaan Ueinatna antara konsentrasi lipoprotein(a)pada penderita strok iskemik dengan diabetes melitus terhadap penderita strokiskemik tanpa diabetes melitus (p<0,005).

Kata kunci: lipoprotein(a), LDL, plasminogen, aterosklerosis, strok iskemikdengan dan tanpa diabetes melitus.

COMPARING LEWL OF LIPOPROTEIN(a) IN PATIENTS WITHISCHEMIC STROKE WITHAND WITHOW DUBETES MELLITUS

ABSTRACT

Lipoprotein(a) is a complex- proteinJipid lil(e LDL and plasminogen, thus causingit to be atherogenic and thrombogenic. High level of Lp(aO is independent riskfactor for atherosclerosis and continuing development as a cause of variousvascular diseases, including stroke. The aim of this study was to compare the levelof Lp(a) in ischemic stroke patient with diabetes mellitus on isihemic strokepatients without diabetes mellitus.

Method: The study conducted using cross sectional design with descriptiveanalytic in each of 30 ischemic strokc patients with and without diabetes *tjlitusin the hospital Dr. M Diamil Padang. The result were analzed by parametrictest.unpaired t-test using SPSS 17.

Result: of the 30 ischemic stroke patients with DM aged 32-65 years foundoversge concentrations of glucose, cholesterol, HDL, LDL, triglycerides, andLp(a) respectively 178,70+68,57 mg/dl; 211,10+S8,tS mg/dl; 44,90+15,73mg/dl; 137,77+48,89 mS/dL; 145,37+74,27 mg/d,L, 100,19+43,36 mg/dl whileischemic stroke in patients without DM respectively 100,23*I5,iZ mdal;197,97+49,71 mg/dl; 42,1 2+14,1 I mg/dl; I 38,48*45,55 mg/dl; 10I,I{46,59mg/dl ; 2 7, 74+2 6, 77 mg/dL.

Conclusion: There were signiJicant Lp(a is)chemic strokz patients with dlabetesmellins on ischemic stroke patients without diabetes mellitus fu<0,00s).

Keyword: lipoprotein(a), LDL, plasminogen, atherosclerosis, ischemic stroke wlthand without diabetes mellitus

KATA PENGAI\ITAR

Bismillahinohm anirrohim,

Puji syukur penulis panjatkan kepada Atlah SWT yang telah melimpahkan

rahmat dan karuniallYA, sehingga penelitian dan ponnlsunan tesis ini dapat

diselesaikan. Tosls ini dtbuat rrnhtk mcmetuhl poruyaffitau dnl*nr mcnyElqaalkrn

pendidikan kealrlian bidang Patologi Klinik di Fakultas Kedokteran Universitas

Andalas Padang.

Terima kasih dan rasa hormat setulusnya penulis sampaikan kepada

Prof,dr. Rismawati Yaswir, spPK(K) sebagai Ketua Bagran patologi Klinik

sekaligus sebagai pembimbing yang telah banyak meluangkan waktu memberikan

bimbingan dan dorongan semangat serta moril baik selama persiapan, pelaksanaan

hingga penw$man tugas akhir ini, serta memberi petuqiuk dan ilmu selama

menjalani pendidikan.

Kepada yang terhomrat dr. Litlah, sppK(K) selaku pembimbing dalaur

penelitian ini, penulis menyampaikan terima kasih sebesar-besamya atas segala

bimbingan" nasehat, serta dorongan moril yang diterima oleh penulis.

Ucapan terima lssih dan rasahormat setulusnya penulis sampaikan kepada

Prof.DRdr. Ellyza Nasrul, spPK(K) sebagai Ketua program studi ppDs-I

Patologi Klinilq yang telatr menrbimbing penulis dalam mempelajari ihnu patologi

klinik

Kepada staf pengajar di Bagian Patologi Klinik yang telah menjalani nrasa

pensiun yaitu dr. Awnt NurdfuL SpPK(K), dr. Yoesri, SpPK(K), dan prof.dr.

Hanifah Maani, SpPK@), penulis mengucapkan terima kasih dan penghargaan

yang setinggi-tinginya atas segala keikhlasan dalam memberi petunjuk, itnu dan

bimbingan dalam mempelajari ilmu patologr klinik.

Penulis menyampaikan terima kasih kepada Drs. Almurdi, DMM' lvlkes,;

Dra. Dian Pertiwi, Msi; dr, Eugenie Alia, sppK; dr, Tuty prihandani, SppK;

dr. Rikand, spPK; dr. Desywar, sppK; dr. Efrida, sppK, Mkes sertra dr. znllyDn

Rovinda SpPK yang telah memberi ilmu dan masukan kepada penulis selama

meu$alani pendidikan (PPDS) ini.

Terima kasih penulis sampaikan kepada Ketua Bagian Ilmu penyakit

Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Andalas beserta seluruh staf pe,ngajar

Bagian Ilmu Penyakit Dalam, dan juga dr. widyarman beserta staf urDC-pMI

atas bimbingan serta petuqiuknya selama penulis menjalani stase pendidikan di

Bagian Ilmu Penyakit Dalam dan PMI.

Kepada DR.dr. Hafni Bachtiar, MpH dan Abduh penulis sampaikan

ucapan terima kasih atas bantuannya dalarn analisis statistik.

Penulis ucapkan terima kasihkepada Pemerintatr RI cq Mentri Kesehatan

melalui Kepala Dinas Kesehatan Provinsi Sumafia Barat serta Kepala Dinas

Kesehatan Kota Solok yang telah membuka kesempatan dan memfasilitasi

beasiswa HWS sehingga penulis dapat mengikuti pendidikan spesialisasi ini.

Terima kasih kepada Dekan fakultas kedokteran Universitas Andalas atas

kesempatan yang diberikan dalam morgikuti pendidikan PPDS-I patologi Klinik

dan kepada dir€khr Rs Dr. M. Djamil padang atas kesempatan menggrmakan

fasilitas rumah sakit sebagai peserta PPDS-I patologi Klinik.

rv

Seluruh teman sejawat baik yang telah menyelesaikan maupul yang masih

menjalani pendidikan PPDS-I Patologi Klinik penulis mengucapkan terima kasih

atas bantuan dan kerja sama yang telatr kita bina selama ini.

Terima kasih juga penulis sampaikan kepada seluruh analis dan karyawan

Bagran Patologi Klinik atas bantuan dan kerjasamanya selama penulis mengikuti

pendidikan.

Ucapan terima kasih yang tidak terhingga serta rasa hormat yang teramat

dalam penulis sampaikan kepada ayahanda dr. Asril Umar dan ibunda Alida atas

pengorbanan, bimbingan, dan doa restu, serta memberi semangat penulis agar

dapat menyelesaikan pendidikan. Demikian pula adik-adik terkasih di Jakarta

terima kasih atas doa' bantuan moril dan semangatnya

suami tercinta Drs. Aditiawannan dan ananda tersayang Afif Jusano

penulis ucapkan terima kasih atas kesabaran, pengertian, kesetiaan, kasih sayan&

semangaf serta doa yang diberikan kepada penulis dalam me4ialani pendidikan.

Demikian juga ibu mertua ibu Nufanah beserta saudara ipar yang selalu

membanfu, memberikan semangat, dan doa kepadapenulis.

Penulispun mengucapkan terima kasih kepada para keluarga dan terutama

pasien rawat jalan maupun rawat inap yang telah bersedia ikut berpartisipasi pada

penelitian ini, semoga pengorbanan tersebut mendapat ridho dari Allah SWT dan

menfadi sumbangan berharga untuk ilmu pengetahr.ran.

Penulis menyadari bahwa semua yang telah dicapai dan tertrmng dalam

tulisan ini masih jauh dari sempurna' oleh kare,oanya penulis dengan hati t€rbuka

segala laitikan dan saran guna peNrye,mpurnaan tulisan ini. Semoga laiit

penelitian ini bermanfaat bagi kita semua Amien-

Padang; Mei 20ll

i

i{

vl

DATTAR ISI

BAB 1 PENDAIIULUAN ..............11.1 Latar Belakang.. ,........ .....11.2 Rumusan Masalah .............61.3 TujuanPenelitian. ... .....6

1.3.1 TujuanUmum..... .............61.3.2 Tujuan Khusus... .........6

l. ManfaatPenelitian. ........7TINJAUAN PUSTAKA .............82'1 strok" .........82.2 Diabetes Melitus Tipe 2...... ...............112.3 Lipoprotein .........132.4 Lipoprotein(a).....................: ..............15

2.4.1 Struktu Lipoprotein(a)...... ...........152.4 -2 Peranaalipoprotein(a) dalam proses Aterogenesis dan

Trombogenesis. . . . . . . . . . ................ l g

KER^{NGKA KONSEPTUAL DAI\ HIPOTESIS PEIVELITIAN., . . . . .........233.1 KerangkaKonseptual ..:........... ,................233.2 Hipotesis Penelitian........... .......2sMETODE PENELITIAN...... ..............274.1 Disain Penelitian. ...........--.....274.2 T empat dan Waktu Penelitian. .. . .. ., .........., ...............274.3 Populasi dan Sampel.... .....27

BAB 2

BAB 3

BAB 4

4.4 Besar Sampel.... .....29

4.5 Pengolahan dan Analisis Data..... ..........2t4.6 AlurPenelitian. .................29

4.7 YariabelPenelitian. .............30

4.7.1 Klasifikasi Variabel... .................30

A.7.ZDefinrsi Operasional .....30

4.8 Bahan Penelitian. .....31

4.9 CraKerja....... ......31

4.9.1 PemerilsaanPendahuluan .............31

4.9.2 Pemeriksaan Glukosa Darah...... .....31

4.9.3 Pemeriksaan Trigliserida ............324.9.4 Pemeriksaan Kolesterol .....33

4.9.5 PemeriksaanHDl....... ...............34

4.9.6 Pemeriksaan Lipoprotein(a) ...........34

BAB 5 HASIL PEI\TELITHN ............36

5.1 Karakteristik Subyek Penelitian. .............36

5.2 Hasil PemeriksaanKonsentrasi Lipoprotein(a) ........41

BAB 6 PEMBAHASAI\I......... ............4s

6.1 Karakteristik Subyek Penelitian. ............45

6.2 HasilPemeriksaanLaboratorium SubyekPenelitian. .................46

6.2.1 PemerikasaangulaDarah ............4G

6.2.2PeneriksaanProfil Lipid....... .....47

6.2.3 Pemeriksaan Lipoprotein(a) ...........48

BAB 7 KESIMPIILAT\ DAN SARAN... ....s1

7.1 Kesimpilan......... ,.....51

7.2Saran.. ............51

LAMPIRAN

I}AFTAR PUSTAKA.

vlil

DAFTARGAMBAR

Gambar2.l Strukturlipoprotein secara Umum..... ............14Gambar 2.2 Gambaran Skematik Lipoprotein(a)......... .......19Gambar2.3 Mekanisme Peranan Lipoprotein(a)dalam Menginduksi Proses

Aterogenesis...... ...............22Gan:,bar2.A Mekanisme Peranan Lipoprotein(a) dalam Menginduksi Proses

Trombogenesis.......... .........22

Ganbar3.l KemngkaKonseptual .......26

Gambar4.l AlwPenelitian. .....29

Gambar 5.1 Rerata Umur Subyek Penelitian pada Kelompok Shok Iskemik

dengan dan tpnpa Diabetes Melitus.... .....38

Garnbar 5.2 Grafik Batang Sebaran Umur pada Pasien Strok Iskemik dengan

Diabetes Melitus.... ........38

Gambar 5.3 Grafik Batang Sebaran Umur pada Pasien Strok Iskemik tanpa

Diabetes Melitus.... .......39

Gambar 5.4 Retata Konsentasi Gula Darah Kelompok Sfiok Iskemik dengan dan

tanpaDiabetes Melitus.... ...............40

Gambar 5.5 Rerata Konsentrasi Profil Idpld Kelompok Strok Iskemik dengan dan

tanpa Diabetes Melitus.... ...............41

Ganrbar 5.6 RerataKonsentrasi Lipoprotein(a) Kelompok Strok Iskemik dengan

dantanpa Diabetes Melitus.... ........44

lx

DAFTARTABEL

Tabel2.l Klasifikasi Lipoprotein .....15Tabel 5.1 Karakteristik Subyek Penelitian Pasien Strok Iskemik dengau dan

tanpa Diabetes Melitus.... ......37Tabel 52 Hasil Pemeriksaan Konsentrasi Lipoprotein(a) pada Subyek

Penelitian. ....42Tabel 5.3 Rerata Konsentrasi Lipoprotein(a) Pasien Strok Iskemik dengan

Diabetes Melitus menurut Jenis Kelamin ............42

Tabel 5.4 Rerata Konsentrasi Lipoprotein(a) Pasien Strok Iskemik tanpa

Diabetes lrdelitus menunrtJenis Kelarnin. ..........42i tabet S.S Rerata Konsentrasi Lipoprotein(a) pada Pasien Strok Iskemik dengan

dan tanpa Diabetes Melitus mernrnrt Jenis Kelamin . . ............43

Tabel 5.6 Perbandingan Konsentrasi Lipoprotein(a) Pasien Stok Iskemik

dengan dan tanpa Diabetes Melitus....

BAB 1

PEI\DAHTJLUAN

1.1 Latar Belaknng

world Health orgonizatioa (wHo, lg73) menyatakan strok adalah

gangguan fokal global dari fungsi serebr:al' akibat,adanya gangguan

pembuluh darah otak yang menyebabkan gangguan fingsi dan kematian sel otak

dan terjadinya kurang dafi 24 jam (Tanaka et aL,2002: Bethesda shoke centne,

2010). Strok tedadi akibat adanya.gangguan pasokan,dara[ oksigeq dan nutrisi

pembuluh darah di otak Strok di Eropamerupakanpenyebab kematian nomor dua

set€tah penyakit janhrng sedangkan di Amerika dan dunia urnurnya merupakan

penyebab kematian'.nomor tiga-setetrahi,penyakit jantung dan kanker. Strok di

Indonesia merupakan penyebab kematian nomor tiga setelah penyakit infeksi dan

janhrng koroner (Antonios and Silliman, 2005; Banerjee andDas,Z}}7;Bethesda

Stroke Celtre,20l0). .

Di Amerika serikat kejadian shok tiap tahun kurang lebih 700.000-

750.000 orang, dengan angka estimasi sattr orang pasien sfrok setiap menit

(Adams, 2aa:7; Nasution, 2a07; Eslami et al, 200s). Data epiderriologi di

Indonesia mengenai sfiok belum lengkap dan akurat, tetapi dengan

umur harapan hidup bangsa Indonesia disamping beberapa penyakit yang

merupakan faktor risiko shok, dijumpai tendensi pasien strok akan meningkar

dimasa akan datang (Fachir dan Setiawaq 2005; Nasution, 2007).I{asil Sqrvey

Kesehatan Rrrmah Tangga (SIGT) di Indonesia melaporkan peningkatan kejadian

sfok di nrmah sakit antara tahun 1984 sampai tahun 1986. Dilaporkan

peningkatan strok adalah 0,72 pr 100 penderita pada tatnm l9g4 dan naik

menjadi 0,89 per 100 penderita pada tatrun 1985 serta 0,96 per 100 penderita pada

tahun 1986' Tahun 2001 Misbach dkk melalrukan studi populasi di daerah Bogordan mendapatkan estimasi insiden shok 2341100.000 orang dengan angka insidenyang lebih tinggr di daerah metopolitan dibandingkan daerah nga1. Nasution dklcdari hasil studi pada 12 rumah sakit di Medan sekitar tahrm 2001 mendapatkan

dati 1263 penderita shok didapati 821 dengan stok iskemik dan 442 strokhemoragik, dimana meninggal 201 orang dengan kasus strok iskemik 9g orang

serta sfrok hemoragik 103 orang (Nasution, 2007).

secara umum strok diklasifikasikan sebagai strok iskegik dan shok

hemoragik. Faktor rieiko rmftrk terjadinya shok dikenar ada yang dapat

dimodifikasi seperti usia dan lain-lain serta ada yang tidak dapat dimodifilcasi

seperti diabetes mellitus dan lain-lain (zafar et al,2o07; Bettresda strok centre,2010: Chri$togiannis et al,2010).

Diabetes melitus (DM) menurut American Diabetes association(ADA)merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristikhipergtikemia yang disebabkan kelainan sekresi insulin, kelainan kerja insulinatau keduanya (Maiha and Abbas,2005;ADA, 2*'*;soegondo, 2007). Diabetesmelitus tipe 2 @M tipe 2) merupekan penyakit endokrin yang paling seringmenyerrmg jutaan penduduk di drmia (Tjandrawinata 2001).

Angka kejadian DM pada penduduk usia diatas 15 tatrun di Indonesiasekitar a'g'6,10/o dan cenderung meningkat seiring dmgan tingkat pertumb'hanekonomi @erk'mpulan Endokinologi Indonesia, 2006). Angka kejadian DMfrpe 2 daram sepuluh tahun terakhir menrufurftan adanya peningkatan karenaperubahan gaya hidup dan rnbanisasi (James, 2004; perktrmpulan Endokrinologi

Indonesia, 2006). Diperkirakan pada tahrm 202s tndapfr.lebih dari 300 juta

pasien DM tipe 2 di selunrh dunia (Jenkins azd campbell, 2004; Adiels, 2005).

Diabetes melitus merupakan salah sahr falrtor risiko terjadinya

aterosklerosis dan memicu terjadinya keadaan sistem vaskularisasi yangpatologis

sobagai dasar teqiadinya shok iskemilc Penderita diabetes melitus mengalarni

kenaikan risiko untuk mengalami strok iskemik 1,5 sampai tiga kali dibandingkan

populasi unounnya (Antonios azd silliman,2005; sander et al,200g).

Menurut data American strok Association ga%-g3% kasus strok yang

terjadi adalah sbok iskemik (Adams, 2007). Grau dkk menemukan pada 50lZ

pasien stnok iskemi didapati.prevalensi diabetes adalah 3S,Syo dan secara

signifikan tertinggi diantara penyebab lainnya. Zafar dkk menyatakan bahwa

pasien DM tipe 2 mengalami peningkatan risiko shok dua sarnpai lima kali lebih

tingg dibandingtan pasien nondiabetes (zo,far et al, 2007). Beberapa hasil

penelitian case control dan beberapa penelitian epidemiologi secara prospektif

menuqiilt&an DM meningkatlcan faktor'risiko shok iskemik meqiadi l,g sampai 6

kali (Antonios and silliman, 2005). Himmelmanrr dkk mendapafkau bahwa

frekuensi diabetes pada pasien strok lebih besar tiga kati dibandingkan dengan

kontrol @eckman et al,2D2).

Diabetes melitus ttw 2 mempunyai hubungan erat dengan sindrorn

metabolik. Beberapa penelitian mengemukakan bahwa *g}yo pasien DM tipe 2

mengalami sindrom metabolik dan didapati adaq,a keadaan dislipidemia

@ellomo et a1,2007)

Dislipidemia merupakan suatu keadaan dengan gambaran konsentasi

kolesterol total, biglisqida, low-density lipoprotein (LDL) meningkat, serta

kolesterol high-density lipoprotein ([IDL) yang rendah- Dislipidemia merupakan

faktor risiko utama terhadap perkembangan beberapa penyakit vaskular

diantaranya seiebrovaskular. Dislipidemia sering menyertai penderita diabstes

melitus. Kurang lebih 30% pasien DM didapati memberikan gambaran

dislipidemia. @echnan et a1,2002; Misra et al,zOfl3: Tanaka et al,z002; AD,\

2004).

Banyak penelitian menunjukkan bahwa resistensi insulin dan DM tipe 2 di

hubungkan dengan profil lipoprotein yang bersifat aterogenik. proses

aterosklerosis yang terjadi pada DM tipe 2 menunjultcan garrrbaran peningkatan

profil lipid dan lipoprotein @ener et al,Z007; Sam et al,200g).

Salah satu bentuk lipoprotein adalah lipoprotein(a). Lipoprotein(a) adalah

suatu lipoprotein mirip molekul LDL dimana apo-Bt00nya berikatan secara

kovalen melalui ikatan bisulfida dengan apo(a) (satehi, 2001;cain et a1,2005;

Rifai and wamich 2006). struktur lipoprotein(a) yang mirip LDL dan

plasminogen menyebabkan lipoproteii(a) numpu bersifat sebagai zat yang

aterogenik serta trombogenik (Scanu and Fless, 1990; Salehi, 2001; Hancock ef

aL,2003).

Beberapa penelitian menyatakan bahwa lipoprotein(a) merupakan faktor

risiko independen terhadap perkembangan aterosklerosis dan berlarjut sebagai

penyebab berbagai macam penyakit vaskular (Scanu aad Rtelstein, tg97;

AlBahrani et al,2o07; Jones et al,2w7: Habib et a1,2009). Banyak pe,nelitian

melaporkan bahwa konsentrasi lipoprotein(a) pasie,n DM tipe 2 meningkat. Lebih

jauh lagi dilaporkan bahwa konsentrasi lipoprotein(a) pada pasien DM tipe 2

4

oksidasi dan penangkapan oleh scovenger intracellular, hal ini menyebabkan

alumulasi kolestenol di intraselular meningkat begitupun pembentgkan sel busa.

Froses tersebut menyebabkan pembentukan aterosklenosis sebagai dasar

timbulnya beberapa penyakit vaskular (Lundstam et aI, l9g9; Milionis et a1,2000;

Rahman et a1,2007j.

Ilasil dari penelitian potong lintang dan reshopektif pada populasi kulit

putih hamFir semuanya menuqiukkan peningkatan risiko aterosklerotik koroner,

perifer, dan se,tebrovaskulr berhubrngBn dengan konsentrasi lipoprotein(a) lebih

b"-T dari 80 persentil (250-300 mell-) (Milionis et a1,2000). penelitian care

control yang dilakukan Jurgen dlft (19S7) mendapatlcan konsenbasi lipoprotein(a)

secana signifiI€n tertinggi (p < 0,001) pada pasien shok iskemik dibandingkan

dengan kontrol sehat (median 95 us 50 mg/L). Beberapa penelitian case contral

dan potong lintang mendapatkan median konsentrasi lipoprotein(a) yang sangat

tinggt pada penderita strok dibandingkan kontrol (Milionis et at2100; Ohka et al,

2006).

Berdasarkan gambaran epidemiologi serta uraian diatas yang menyatakan

bahwa garnbaran profil lipid dan lipoprotein terutama lipoprotein(a) yang be6ifat

aterogenik dan tombogenik menggambarkan proses aferosklerosis pada penderita

diabetes dan menrpakan dasar terjadinya strok iskemik, serta belum adanya data

penelitian tentang konsenaasi tipoprotein(a) pada penderita strok iskemik dengan

dan tanpa diabeGs rnelitus di RS. Dr. M. Djemil Padang maka peneliti tertarik

untuk melalnrkan penelitian.

12 Rumusan Masalah

Berdasmkan uraian pada latar belakang, maka dinrmuskan masatah

penelitian sebagai berilut:

1. Bagaimana konsentrasi lipoprotein(a) pada pasien strok iskemik di RS. Dr.

M. Djarnil Padang?

2. Bagaimana konsentrasi lipoprotein(a) pada pasien shok iskemik dengan

diabetes melitus di RS. Dr. M. Djamil Padang?

3. Bagaimana konsentrasi lipoprotein(a) pada pasien stnok iskemik tanpa

diabetesmelitus di Rs. Dr. M. Djg"il Padang?

4. Apal€h terdapat perbedaan konsentrasi lipoprotein(a) pada pasien sbok

iskemik dengan dan tanpa diabetes melitus di Rs. Dr. M. Djamil padang?

13 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Membandingkan konsenaasi. lipoprotein(a) pada pasien sfok

iskemik dengan dan tanpa diabetes melihrs.

1.3.2 TqiuanKhusus:

l. Mengetahui konsentrasi lipoprotein(a) pada pasien shok iskemik di

RS. Dr. M. Djarnil Padang.

5

2. I\dengetahui konsenhasi lipopro-tein(a) pada pasien stnok iskemik

dengan diabetes melihrs di RS. Dr. M. Djamil Padang.

3. Mengetahui konsentrasi lipoprotein(a) pada pasien shok iskemik tanpa

diabetes melitus di RS. Dr. Ivt. Djaudl padaag.

4. Mengetahui perbedaan konsentrasi lipoprotein(a) pada pasien strok

iskemik dengan dan tanpa diabetes meritus di Rs. Dr. M. Djarnil

Padang.

1.4 ll{anfaat Penclitian

l. Hasil penelitian dapat digunalsn sebagai data dasar konsentrasi

lipoprotein(a) pasien DM tipe 2 di R.s. Dr. M. Djamil.Fadang dan dapat

digrnakan sebagai data awal penelitian selanjutnya

2. Hasil penelitian dapat digunalen sebagai upaya preventif bagi pasien

diabetes unhilc msnperlarnbat proses ate,rosklerotik dan akibatnya (stroh

penyakit londiovaskular)

BAB 2

TINJAUAI\I PUSTAKA

2.1 Strok

Strok atau disebut juga dengan cerebrouascalar accident (CVA) adalah

kematian mendadak dari sebagian otak yang diakibatkan.karena kerusakan'otak

oleh karena tidak lancarnya peredaran darah ke otah literatur lain ada jt€a yang

menyatakan sebagai kejadian defisit neurologi yang terjadi secara tiba-tiba karena

ada gangguan serebrovasklrlar. Kernatian otak yang terjadi disebabkan kegagalan

pembuluh darah arteri dalam memperdarahi area tersebut baik berupa harnbatan

atau ruptur (Sacco, 2000; Tanaka et a1,2002; Smith et al,20o5).

Strok merupakan masalah kesehatan masyarakat dibanyak negara

penyakit ini memberikan darnpak besar pada permasalahan sosial dan ekonomi

(Qacco, 2000; Tanaka et a1,2002; Smith et aL,2005). Stnok merupakan penyebab

kecacatan yang utama" Stlok anemberikan beban fisik, psikologis maupun

ekonomi bagipenyandang serta keluarga (Antonios azd Sillimaq 2005; Bethesda

Stroke Centne, 2010; Ctuistogianni s et al,20l0).

World Heahh Organization (WHO, 1973) menyatakan strok adalah

gangguan fokal maupun global dari firngsi serebral akibat adanya gangguan

pembuluh darah otak yang menyebabkan gangguan fungsi dan kematian sel otak

yang terjadinya kruang darr 24 jam dan dapat menyebabkan kernatian tanpa

adanya penyebab lain yang jelas selain vaskular (Tanaka et aL,2002; Nasution,

2007 ; Bethesda Stoke Centre, 2010).

Faltor risiko untuk terjadinya strok dikenal ada yang dapat dimodifikasi

dan ada yang tidak dapat dimodifikasi. Faktor risiko yang tidak dapat dimodifikasi

diantaranya.usia" jenis.kelamin, rag riwayat keluarga dengan shok Faktor risiko

yang dapat dimodifikasi adalah prilalnr/gaya hidup dan gangguan fisiologis antara

lain hipertensi, diabetes, dislipidemi4 obesitas dan lain-lain (Nasutiorl 2007;

7.afar et a1,2007; Bethesda Stroke Cenbe, 2010).

stok secaf,a garis besar berdasarkan penyebab yang mendasarinya

diklasifikasikan atas dua kategori yaitu strok iskemik dan stok hemoragik. strok

hemoragik terjadi karena adanyapembuluh darah,yang bocor dan ruptur sehingga

darah keluar dan menekan jaringan otak, spinal cord dankombinasi keduanya-

Perdarahan yang keluar ke jaringan parenkim otak akan menekan struktur otak di

sekitarnya serta menyebabkan iskemi pada jaringan sekitamya. peuekanan yang

terjadi akhimya akan menyebabkan tekanan intrakranial meningkat dan pada

gilirannya akan menyebabkan herniasi jaringan otak dan menekan batang otak

(Adams, 2A0D.

strot iskemik te{adi saat adanya sumbatan pada pembuluh darah

servikolaanial yang disebabkan uo*yu aterotombosis, emboli atau

ketidakstabilan hemodinamik dan biasanya dikaremakan prcses atenrsklerosis.

AterosHerosis yang terjadi menyebabkan terjadinya penuruum srrylai darah ke

jaringan otak distal dari lokasi penyunabatan dan berakibat terjadinya iskernia.

Menurut data American Stroke Associstion 80o/v83o/o kasus shok yang terjadi

adalah stuok iskemik (Adams, 2007;Maas and safdreh,200g).

Diabetes melitus mer,upakan salah satu faktor risiko terjadinya

aterosklerosis dan memicu terjadinya stnok iskemik (Antonios aad Siltiman"

2005). Mekanisme tefadinya sfiok iskemik secam umum terbagi atas lima proses

yaitu; trombosis, embolisme, hipoperfisi sistemis, obliterasi art€ri, dan .kongesti

vena. Literafir lain menggolongkan penyebab shok iskemik kedalarn tiga

golongan yaitu shok trombotik, $trok embohk, dan global ischemia (hlpotensive)

srro* (Maas and Saftlielu 2009).

Strok hombotik diakibatkan adanya plal/tombus yang terbenhrk di

dalam pembuluh darah otak dan murghambat proses suplai darah distal dari

daerah sumbatan. Strok embolik terjadi saat plak dari pembuluh darah dari t€mpat

lain lepas baik secara mekanik maupun norunekanik kemudian menyangkut di

dalam pembuluh darah otak dan menyebabkan area jaringan sekitamya terblokade

dan mengalami kekurangan oksigen yang bisa menyebabkan kematian (Maas azd

Saftlietu 2009).

Trombosis adatah suatu proses yang diawali adanya pross patologis di

endotelium yang menyebabkan terjadinya aktivitas inflamasi. Aktivitas inflamasi

dibantu dengan adanya ekspresi berlebihan dari plasminogen activator inhibitor-|

(PAI-I) dan tissue plasminogen activatar (t-PA) menyebabkan terbentuknya plak

atenosklerotik yang menrpakan suatu prohombotik (Deb atd Caplice, 2004; Maas

and Saftlieh, 2009).

Dasar terjadinya strok iskemik karena embolisme adalah setiap keadaan

yang menyebabkan adanya massa (baik berupa tnombus atauprm komponen

vegetasi akibatproses infeksi) yang dapatdibawamelalui sistem sirlnrlasi sereb,ral

ke otak baik secara mekanis rnaupun nonmekanis (lvlaas ard Safilieh, 2009).

Adanya stenosis arteri karctis interna ataupun keadaan yang menyebabkan

melrurunnya tekanan arteri menyebabkan terjadinya hipoperfini sistecrik.

Oblit€rasi arteri dapat terjadi karcna adanya vaskulopati noninflamasi, vaskulitis

infeksiosa dan inflamasi, ataupun adanya penekanan oleh massa eksha vaskular

dan keserruanya ini secara umun menyebabkan obseuksi aliran darah ke daerah

distal (Maas and Safdieho 2009).

2.2 Diabetes Melitus Tipe 2

Diabetes melitus trpe 2(DM tipe 2) merupakan penyakit metabolik berupa

kegagnlan metabolisme karbohidrat terutama gtukosa yang menyebabkan

hiperglikemia (sacks et a1,2002; Khan andweinstock, z}o7).pasien DM tipe 2

mengalami defek pada pmses sekresi insulin dan resistensi insulin dalanr

mercspon petdngkatan glukosa- American Diabetes Associatton menyatakan

bahwa pasien DM tipe 2 mengalami keadaan resistensi insulin dan juga defisiensi

insulin (Mahler and Adler,1999; Maita and Abbas. 2005; ADA, 2007;Habib er

a|,2009).

Patogenesis DM tipe 2 secara umum dapat dibagr dalam 3 tabap, yaitg:

(l) Konsentasi glukosa plasma masih dalam batas normal walupln zudah tedadi

resistensi insulin (RI). Konsentasi glukosa plasma dalam batas normal

disebabkan adanya peningkatan produksi insulin oleh sel p panheas; (2) Keadaan

RI makin memburuk peningkatan insulin masih terjadi dan intoleransi

glukosa )'ang terjadi termanifestasi sebagai keadaan hiperglikemi postprandtal;

(3) Terjadi p€nuruun se}resi insulin, karenakegagalan sel p panheas mensekresi

insulin akibat kelel"han dalam mempertahankan konsentrasi glukosa darah dalam

batas nonnal (Maita azdAbbas, 2005; Habib et al,2il09).

Penderita diabetes dengan resistensi insulin menyebabkan terjadinya

lipolisis jaringan lemak yang berlebihan dengan akibat terbenhrknya asam lemak

bebas yang berlebihan (Goldberg,2001; Jelinger, zo}7).Asam lemak bebas yang

ada dalam sirkulasi akan mengalami pnoses esterifitrasi atauprm hidrolisis di11

berbagai jaringan. Dalam jaringan hati, asam lemak yang telah mengalami proses

esterifikasi akan diselaesikan dalam bentuk veryJow density lipoprotein (VLDL)

dan selanjutnya akan dipecah menjadi LDL. Yery-Iow derciry lipoproteindengan

bantuan cholesterol ester transfer protein (CEl") akan memberikan trigtiserida

kepada HDL sehingga kandungan trigliserida-HDl meningkat. High density

lipoprotein yang kaya trigliserida selaqiutnya mengalami lipolisis oleh enzim

hepatik lipase menjadi bentuk molelnrl yang lebih kecil dan lebih mudah

dikeluarkan oleh giqial, akibafirya akan terjadi peilrrunan HDL (Mayes and

Bender, 2003; Immanuel, 2W7).

As@ lemak bebas yang ada menyebabkan juga terjadinya shes oksidatif,

Stres oksidatif yang terjadi mengakibatkan terjadinya disftngsi endotel serta

memicu proses inflamasi dengan mengeluarkan mediator proinflamasi seperti

intracellular adhesion malecule (ICAM), vascutar cell adhesion molecule

(VCAM, monoqtte chemotactic protein (MCP) di pembulnh darah dan alfiir dad

proses tersebut adalah terjadinya aterosflerosis (Goldberg, 2001; Jelinger, ZO07).

Hiperglikemi yang terjadi pada penderita diabetes melitus menyebabkan

terbentuknya suatu makromolekul yang dikenal dengan advance glycation

endproduct (AGE), Terjadinya komplek AGE dengan rreseptornya (receptor-

AGF/RIGE) di permukaan endotel memperbesar produksi beberapa sitokin

proinflamasi di sel endothelial pembuluh darah tersebut danproses inflarnasi yang

terjadi memicu terbentuknya aterosklerosis @aymes and ftotpe, 1999; Libby er

al,2AAZ).

Diabet€s melitus tipe 2 mempunyai hubungan erat dengan sindrom

metabolik. Beberapa penelitian mengemukakan bahwa *90Yo DM tipe 2

t2

mengalami sindrom uretabolik dan didapatkan adanya keadaan dislipidemia

@ellomo et al,20A7). Dislipidemiapada DM menrpakan fhktor risiko penyakit

vaskular dan pada pasien DM tipe 2 keadaandislipidemia dihubungkan dengan

adanya resistcnsi insulin (Sacks et a\,2002; Kariadi, 2005). Dislipidemia yaag

berhubungan dengan DM tipe 2 dikarakteristikan dengan adanya perubahan

konse,ntrasi maupun besar molekul lipoprotein dalarn sistem sirlarlasi (La Ros4

1990; Freedman" 1999;Bener et aL2A07; Sam et a1,2008).

23 Lipoprotein

Lipoprotein secara umum adalah bentuk kompleks mahomolekul lipid

dan pengikatrya benrpa protein agar dapat dihansportasikan ke berbagai jaringan

dari ternpat sintesisnya di hati. Lipoprotein merupakan partikel berbeNftk sferis

terdiri dari; (1) Core yangmenrpakan lipid nonpolar trietis€rida dan kolesterol

ester. (2) Outer shell atau swfoce berisi hprd png lebih polar terdiri dari

posfolryld dnn kolesterol bebas, serta;nengandung satu atau lebih glikoprotein

yang disebut apolipoprotein. Setiap lipoprotein memiliki beberapa variasi

apolipoprrotein, kecuali LDL yang hanya memiliki apoB-100 (Rader and Hobbs,

2005; Rifai and Warnick, 2006). Garrbar 2.1 terlihat secara skematis shuktur

partikel lipoprotein secaf,a umllm (wwvu. Toosogie-lipid. com, 2009).

13

FiBrifasrs tra$rfd*in{€.4e"$}

Frecch{rl|Bsttrol

|llr0grals$wfoacjrr t*{*g"ap*rSt \

Gambar2.lstrukturlipoproteinsoc*roiffiff*ornr**6*"o*200e)

Klasifikasi lipoprotein didasarkan pada densitas, ukura& dan kandungan

lipid protein serta pergerakan elelchoporesisnya. Secara garis besar dikenal ada

empat klas lipoprotein yaitu; kilomiknon, VLDL, LDL, dan IIDL. Kepustakaan

lain memasukkan intermediate-density lipoprotein (IDL), lipoprotein(a)&p(a)

sebagai salah sattr bagian klasifikasi jenis lipoprotein. Tabel 2.1 melggaurbarkan

klasifikasi lipoprotein (Rader md Hobbs, 2ffis;August et al, 2ffi7; Hilbert).

L4

Tabel 2.1 Klasifikasi Lipoprotein.

fton'gr. gr/mdr $firy esn trffi*d@irwmr*kr

Etptgrwir trSdr $f8dr

C$Iomicmws

{&3rtemieuron

s€ffin4ffisvt[L

ML

tsLHDT.

tp{s}

s.$st.)

fi.sftLfs&s

{tsfi}*t,{Ifi6

L{n6-[,*1S

t.fi[$-r.fis]1.063*lJtS

l.Sfr!-8.r.!S

?s-rffs

s$-*$

$&*ff

t5-3.5

1e-tr5-ffi

15

SriSiE

$Imr p-p

@s$tcrw prc-g

FAn&s

rhB*S

*,r-EF{S *FI; .*"fV; C-L{itr {llff

Aft*S-dS 8,.*-L A-III"C-["snsm

*,6rn&1ffi tr *4 .*"It,.{,V,c-t" fpfi, c_ilt

.qrn$t0{l E' C-[-C-II,$ilr

$,tr'$-1{S,sgn&-I e-U".&-fiI,E,

f,-IITSps-tffi .*p{r,l

Aader and Hobbsr 2005)

2.4 Lipoprotein (a)

2.4.1 Struktur Lipoprotein(a)

Lipoprotein(a) pertama kali diketahui oleh Berg tahun 1963 sebagai malro

molekul berupa kompleks protein-lipid dan berstnrktrn mirip LDL baik molekul

rnaupun komposisi lipid yang dimilikinya serta disintesis di hati. Strukturlipoprotein(a) merupakan lipoprotein yang kaya kolesterol. Glikoprotein apoB-100 lipoprotein(a) berikatan secara kovalen melalui ikatan bisulfida denganglikoprorein lain yang disebut aporipoprotein(a/apo(a) (shintani et ar, rggS;Khare et aI, z0a0; salehi, 2}}r;Hancock et ar,2a03; de Armai daftoranda et ar,2004; Cain et a1,2005;Rifai and Warniclq 2006;JAMA, 2009).

{'lkuran dan densitas lipoprotein(a) dalam sirkulasi benrariasi. Besarmolekul lipoprotein(a) bergantung pada ukuran apo(a) yang merupakan suatuglikoprotein kaya sistein dan dimanifestasikan dalam bentuk bingles (scana andEdelstein, r997;Niemier et ar, 1999). Kurang rebih g5_g9olo fuingrespada apo(a)mirip lringles plasminogen. Kepustakaan lain menyatakan *9so/osekuens primer

15

apo(a) yaitu domain serin protease mirip plasndnogen dengan fungsi yang

berlawanan, satu kopi dari regio bingte-s (K-v) dm 37 kopi dari bingte-4 (K_

rv) (Loscalzo et al, 1990; Jialal, 1998; carmena et al,20a4: Deb and caplice,

2004; Kullo and&allwfyne,2}l1;S}r-et a1,2005; Christogianni s et al,20l0).

Kringle IV-2 ap(a) dikenal sebagai major repeat fuingre, dikarenakan

bingle ini bisa diternrkan dalam variasi jumlah antara tiga sampai lebih 30 kali

pengulangan. Kringle rv-g merupakan tempat pengikatan bisulfida yang

menghubrmgkan apo(a) dengan LDL, sedangkan pada bingte l|4amengandung

Iysine binding slre (tBS) yang kuat Lysine bindw vde menrpakan mediator

pengikat dengan beberapa komponen dioding vaskular dan beberapa matriks

subendotelial seperti fibronektin, glikosaminoglikan, proteoglikan, fibrin dan

lainnya (scanu azd Edelstein, lg7; Lippi and Guidr,2000; Hancock et at, 20a3).

Kurang lebih 30-34 isofonn apo(a) telah terdeteksi pada manusia sesuai

banyaknya pengulangan pada bingle K II/-2 dengan berat molelnrl berkisar 300

kDa sampai 800 kDa (Deb and captice,iO04; cain et al,za}s: Jiang et al,2@9).

Apo(a) disintesis di hepatosit dan berikatan dengan apoB-LDL pada bagian

Cys4326 melalui jembatan disulfida pada Cys4057 KIV-9 apo(a) segena serelah

diselaesikan di sinusoi4 sedangkan bagaimana proses dan mekanisme

katabolisme lipoprotein(a) sampai saat ini belum diketahui dengan pasti (Lippi

and Gurdi, 2000; Kumari et alo zao2; sharp et al, 2oa4; catn et al, 2005;

Siekmeier et al,2AA8).

Konsentrasi lipoprotein(a) serta besar molekul apo(a) dikontrol secara

genetik, dan gen apo(a) bersama-soma gen plasminogen terdapat pada kromosom

6 $q26aT (salehi et al,ZCI0l: castellino and ploplis, 2005; Jiang et a1,2009).

Konsentrasi lipoprotein(a) dalam sirkulasi berbeda pada setiap ofimg. Beberapa

literatur menetapkan batasan nilai nrjukan konsenhasi lipoprotein(a) adalah: untuk

konsentrasi yang diharapkan <14 mgldL,, konse,ntrasi untuk nilai batas

(borderline) 14-30 &EldL, konsentasi untuk risiko tinggr 3l-50 mg/dl, serta

konsentrasi untuk risiko sangat tinggi >50 mg/dl. Perbedaan konsentrasi tersebut

dikarenakan adanya variasi genetik pada bingle rv tipe 2 (LpA KIV-2) yang

menentukan ukuran dari apo(a) dan menyebabkan polimorfisme ulammyu

(soulat et al, 2000; Jialal, 1998; Jiang et aI, 2009; paddock et al, 2009).

Beberapa penelitian menunjukkan terdapatnya hubungan teftalik antara

ukuran apo(a) dengan konsentrasi lipoprotein(a) dalam sirkulasi (Jiatat, l99g;

Milionis et aL,2000). Hubungan yang terbalik tersebut ditenggarai karena pada

isoformis apo(a) bermolel$l besar memprmyai kemampuan berikatan yang lebih

kuat terhadap retikulum endoplasmik kasar dan aparatus golgr sehingga lebih

mudah mengalami degradasi dibandingkan isofomris apo(a) yang bemolekul kecil

(Milionis et al,200a; siekmeier et i,200g; Jiang et al,2oar. Gambar 2.2

menunfukkan lipoprotein(a) secara skeuratik (scanu azd Edelstein, lggl).

L7

F, rutease&main

"roXni

Gambar 2.2 Gambaran skematik Lipoprotein(a) {scanu andEdelstein,1997)

Garnbar skmatik Lp(a) ncmpcrlihatlcn lokasi pengilotan apoB-100 LDL dengnn apo(a). persambunganjemb@ disulfids t"dud! ryd" posisi KIV-9 ryo(a) denena donain rcnninal ,i,is-im.-i*p"kbeberapapengulangan KIV-2 apo(a) yang akan memberikan bcsrnolelul Lp(a).

2.42 Perunan Lipoprotein(a) dalam Proses Aterogenesis dan Trombogenesis

Konsenhasi lipoprotein(a) dalam sirkulasi relatif konstan tanpa

dipengaruhi oleh usia jenis kelauri& dan diet dengan variasi konsenhasi berkisar

antara 0,2 sampai >100 mg/dl, tetapi walaupun dikontrol secara genetik adanya

penganrh mekanisme nongenetik terhadap proses metaboli$ne lipoprotein ini di

sirlulasi yang diakibatkan adanya n"Uinan metabolik seperti diabetes, kegagalan

hati dan defek pada reseptor LDL yang memengaruhi konsentrasi lipoprotein ini

dalam sirkulasi, sampai saat ini masih belum dimengerti dengan jelas (Lippi and

Guidi, 2000; Tseng 2004; Kullo and Bailantynq 2005). obseryasi yang

dilatatkan lvlarth dlk (1982) menurfulckan batrwa pada beberapa penderita sirosis

alkoholik didapati konsentrasi lipoprotein(a) yang rendah (Armshong eral, l9g9).

Geiss dlft mendapatkan admya peningkatan konsentrasi lipoprotein(a) dari

7 m{dL sanrpai 3?mgldlLpadapenderitahepatitis (Jiang et ar,z009).

Feningkatan lipoprotein(a) dihubungkan sebagai faktor risiko bebas

terhadap perkembangan aterosklerosis (Scanu and Edelstein, 1997; AlBahrani er

a,1, 2007). Beberapa penelitian menemukan adanya korelasi yang jelas antara

konsentrasi serum lipoprotein(a) dengan akumulasi lipid pada penebalan dinding

pembuluh darah, baik pembuluh darah jantrmg mauprm serebral (Shintani et al,

1993; Khare et al, 2A00).

Lipoprotein(a) mudah mengalami proses oksidasi dan penangkapan oleh

scovenger intracellular, hal ini menyebabkan aktrmulasi kolesterol di intraselular

meningkat begitupun pembentukan sel busa. Proses tersebut menyebabkan

terjadinya proses aterosHerosis sebagai dasar timbulnya beberapa penyakit

vaskular (Lundstam et al,1999; Milionis a at,zo1}1'Ratrman et a1,2007). Lysine

binding site pada fuingle rv apo(a) memainkan peraxran penting bagi

lipoprotein(a) untuk berikatan dengan beberapa yang terdapat pada

dinding pembuluh darah serta matiks subendotelial, seperti proteoglikan"

fibronektin, glikosaminoglikan dan menyebabkan terjadi akumulasi

Lipoprotein(a) (tippi and Gurdi,2}}};Deb and Caplice, 2004).

Peran lipoprotein(a) dalam ptl*, aterosklerosis belum secara jelas

diketahui, tetapi ditengarai dengan snuktur lipoprotein(a) yang mirip LDL dan

plasminogen menyebabkan lipoprotein(a) marnpu bersifat sebagai zat yang

aterogenik dan trombogenik (scanu and Fless, 1990; salehi, 200I). Beberapa

penelitian yang dilalcukan antara lain oleh Floren dltc serta Hofinan dft*

menu4iulftan bahwa lipoprotein(a) yang Mukhn mirip LDL sellain sfiilktur

molelulnya yang relative kecil sangat mudah untuk mengalami proses oksidasi,

sehingga lebih mudah difagosit oleh mahofag. Hal ini menyebabkan terjadinya

akumulasi kolesterol yang tinggi dalam makrofag (sebagai scaT,enger receptor

LDL) dan menyebabkan terbentuknya sel busa sebagai awal proses sgerotik

(scanu and Fless, 1990; Lippi and cnidi, 2000; Mlionis et a1,2000; salehi,

2001).

Lipoprotein(a) juga mampu i pnrses pnrliferasi sel otot polos

dinding pembuluh darah (vascular smooth muscle cel/A/SMC) dengan cara

menghambat aktivitas transforming growthfactorP (TGF f). penurunan aktivitas

TGF / dimediasi dengan adanya gangguan atftivitas prasminogen menjadi

plasmin' dan plasmin menrpakan activator TGF p (Milionis et al,200a; Deb and

caplice, 2004; Kullo andBarantyne,2005; siekmeier et ar,200g). Lipoprotein(a)

menginduksi sel endotelial vaskular tmtuk memproduksi MCp yaihr zuatr sitokin

yang poten dalam merekrut monosit masuk ke dalam lapisan intima vaskular

sebagai tempat diferensiasi meqiadi ma*rofag, vcAM, serta ISAM (Hancock er

al, 2O03 ; Deb and Caplice, 2004).

Lipoprotein(a) terutama regio C-terminal dari apo(a) di dalam plak aterom

akan mengindulcsi makrofag memproduksi interleuking (ILg). sitokin ILg

merupakan sitokin proinflamasi di dalad plak aterom, selain itu juga sitokin ini

akan meningfutkan aktivitas kemota}tik terhadap netrofil, limfosit sel T, smooth

muscle cell, serta monosit. Makrofag menghasilkan suatu enzim proteolitik

(metaloproteinase) yang menyebabkan matriks ekshaselular mengalami degradasi

sehingga mempermudah terjadinya rupfir palk aterom (Deb and caplice, 2004).

Lipoprotein(a) menginduksi penurunan ekspresi dan inducoble nitric

oxide syntlnse (iNOS) yang berperan dalam sintesis nitric oxide (NO). Nitric

oxide mempunyai sifat sebagai anti aterogenik dengan menginhibisi proliferasi

limfosit T dan smooth muscle ceII, adesi netrofil, aktivitas tombosit, serta

menunmkan permeabilitas endotel pembuluh darah (Deb and caplicg 2004).

Lipoprotein(a) diketahui dapat menstimulasi sintesis plasminogen

activator inhibitor-I (PAI-l) sel endotel rnauprm PAI-II monosit yang akan

melryebabkan aktivitas plasmin menurul sehingga proses fibrinolitik sistem

terhambat. Peningkat9n plasminogen dengan adanya lipoprotein(a) menyebabkan

ekspresi urokinase plasminogen activator receptor (uPAR) di monosit meningkat

dan keadaan in menyebabkan plak aterom menjadi labit sehingga mudah ruptur

(Milionis et a1,2000; soulat et a1,2000; siekmeier et al,200g).

Penelitian menemukan bahwa lipoprotein(a) dan plasminogen saling

berkompetisi dalam proses pengikatan di reseptor perrnrkaan sel target (sel

endotelial) dan fibrirt serta menghaurbat aktivitas fibrinolisis dari plasminogen

(scanu and Edelstein" 1997; Khare et al, 20a0: [Iancock et a1,2003; de Almaida

Holanda et aI, 2004)- Berkurangnya pembentukan plasrrin l<arena proses

kompetitif yang ditalarkan oleh lipoprotein(a) terhadap reseptor di permukaan

fibrin dan sel target oleh beberapa kopi K-Iv menyebabkan terjadinya deposit

fibrin dan lipid di dioding vaskulaf yang menyebabkan terjadinya proses

trombogenesis (Milionis et a1,2000; Soulat et a1,2000).

Lipoprotein(a) mempunyai afinitas yang tinggi terhadap fibrintgen dan

fib'rin sehingga menghambat plasminogen untuk berikatan. proses kompetitif

Iipoprotein(a) dan plasminogen terhadap fibrin merupakan dasar terbentuknya

plak aterosklerotik. Efek fibrinolitik lipoprotein(a) ditentukan juga oleh

polimorfisme apo(a) yang juga menggambarkan aktivitas Jibrin bindwlipoprotein ini terhadap fibdn. Afinitas lipoprotein(a) terhadap fibrin bergantung

pada ukuran dan konsentrasi lipoprotein inf dimana makin kecil ukuran

2l

lipoprotein(a) makin tinggr afinitasnya terhadap fibrin (Deb and Caplice, 2004:

Siekmeier et al, 2008).

Pada gambar 2.3 dan 2.4 dryat dilihat ringkasan gambar dari peranan

lipoprotein(a) dalam proses aterogenesis serta trombogenesis seperti yang

diterangkan sebelumnya di sub bab bagian ini (Deb andCaplice,2004).

ItFta!

Gambar 2.3 Mekanirme Peranan Lipoprotein(a) dalam Menginduksi Pr.,osesAtenogenesis @eb and Caplrtce,2004)

ICAM - intercellular cell adhesion molecut€, VCAM = vosculr c€il adhesiod molecule, UPAR = urokinase plasminogrnacfi\rahtoccFtor,ECM=cxamHumti:r,FCi=plmin4pncratbn,TGFS:tefqmhgsrgurftfacffibcfa"

Gambar 2.4 Mekanisme Pcnnen Lipoprotein(a) dalem Menginduksi Prros€sTronbogencsis (Deb and Carplier,, 2004)

PAI= pltsmhog€naotiv.torfuhibisor,t-PA:tissuaplasminogeoactivator, TFPI:tissueftctu@rvayiahibitm.

22

BAB 3

KERANGKA KONSEPTUAL DAN IIIPOTESIS PENELITHN

3.1 Kerangka Konseptual PeneHtian

Strok iskemik adalah salah satu manifestasi klinis dari komplikasi sistem

vaskular dari aterosklerosis. Aterosklerosis dapat ditemukan pada pasien

gangguan metabolik dengan dan tanpa diabetes melitus.

Keadaan hiperglikemia kronis pada DM tipe 2 menyebabkan terbentqknya

suatu hasil glikasi dari proses glikolisis yang berlebihan disebut AGE. Advance

glycated endpro&tct akan berikatan dengan rcseptomya di endotel membentuk

komplek RAGE. Komplek RAGE memicu terbentuknya beberapa sitokin

proinflarnasi antara lain ICAM, VCAM, MCP di endotel. Sitokin proinflamsi ini

akan mereknrtuen lekosit, sel limfosit T ke dalam lapisan dalam dinding vaskular

melalui pennukaan endotel yang sudah tidak intalq dau mengalarni diferensiasi

diantaranya monosit menf adi makrofag.,

Bentuk molekul Lp(a) yang mirip molekul LDL menyebabkan

ini mudah mengalarni proses olaidasi baik di dalanr sistem sirliulasi magprm di

dalam endotelium vaskular membenhrk modified Lp(a) (oxlp(a)). Benhrk

modiJied lipoprotein adalah bentuk molekul yang sangat aterogenik dan sangat

mudah di fagosit oleh scavenger intraselular. Lysine bindry site yzg1g terdapat

pada apo(a) mempunyai afinitas yang kuat terhadap matriks ekshaselular

darah dan memungkinkan lipoprotein ini terakumulasi di dalam lapisan

dinding vaskular dan selanjutnyamengalami proses fagositosis oleh malrofag.

Makrofag sebagai scmtenger intraselular alcan memfagosit oxlp(a)

sehingga terbentuk sel busa yang menpakan inisiator proses aterosklerosis.

Makrofag juga mengelspresikan IL8 serta menghasilkan metaloproteinase (suatu

enzim proteolitik ) yang berperan dalacr proses instabilisasi plak aterom yang ada

sehingga mempermudah terjadinya ruptur plak aterom.

Selain hiperglikemia pasien DM tipe 2 mengalami resistensi insulin.

Resistensi insulin menyebabkan gangguan pada proses metabolisme karbohidrat

dan juga lipid. Gangguan proses metabolisure memicu terjadinya lipolisis

berlebihan dengan akibat terbentuk asam lemak bebas yang berlebihan dan

selanjutnya mengalami proses esterifikasi dan hidrolisis dengan hasil alfiir oxLDL

yang akan difagositosis oleh sccvenger intraselular.

Hiperglikemia yang terjadi pada pasien diabetes rnaupun tanpa diabetes

menyebabkan terjadinya keadaan disftes oksidatif. Disfres oksidatif menyebabkan

menrngkatnya produksi inducible nitric ortde Mwse (iNOS) yang berakibatkan

meningkatrya produksi nitric axide (No). Nitric oxide rnerupakan suatu

vasodilator bersifat antiaterogenik.

Lipoprotein(a) dengan str*rio apo(a) mirip plasminogen akan

berkompetitif dengan terhadap reseptor plasminogen, sehingga

proses fibrinolitik tidak terjadi. Lipoprotein(a) mempunyai

menginduksi endotel mengekspresikanplasminogen activator inhibitor-I (pAI-l)

dan tissue-plasminogen activator (t-PA). Plasminogen activator inhibitor-I qka

menghanrbat aktivitas t-PA dan mengakibatkan plasminogen gagal membe,ntuk

plasmin sehingga proses fibrinolisis tidak tedadi. Lipoprotein(a) menyebabkan

menunrnnya aktivitas protein tissuefactor Nrwqy inhibitor CITPD. protein TFpI

diperlukan dalam kaskade koagulasi tissue factor-rrediated, protein ini akan

24

meningkatkan aktivitas kompleks TF de,ngan FVtra sehingga proses pembent*kan

fiombin dari protrombin terjadi.

3.2 Hlpotesis Penelitian

Ha : terdapat perbedaan konsentrasi lipoprotein(a) antara pasien strok iskemik

dengan DM denganpasien strok iskemiktanpa DM.

25

DIABETES + faktorrisiko lain

non-DIABETES + faktorrisiko lain

tDVt .:i :.:r i

Eil!DOTET

Gambar 3.1 Kerangka Konseptual

BAB 4

METODE PEI\TELITIAN

4.1 Disain Penelitian

Disain penelitian adalah deskriptif analifik dengan rancangan potong

lintang.

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilal$kan di Laboratorium Patologi Klidlq ruang rawat jalan

neurologi, rehabilitasi rnedilg penyakit metabolik endolerin" serta ruang rawat inap

neurologi RS. Dr. M. Djamil Padang terhitung mulai proposal disetujui Juni 2010

sampai Januari 2011.

43 Populasi dan Sampel

Populasi adalah seluruh pasien strok iskemik dengan 66n tenFa diabetes

melitus yang didiagnosis secara klinis dan laboratorium serta dirawat di instalasi

rawat jalan neurologi, penyakit metabofk endokrin, rehabilitasi medih dan rawat

irap neurologi Rs. Dr. M. Djamil padeng. Sampel penelitian adalah pasien yang

menjalani pemeriksaan laboratorium di Laboratorium Patologi Klinik RS. Ih. M.

Djardl Padang sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi serta diambil secara

consecative sampling.

43.1 Kriteria inklusi:

Pasien shok iskemik dengan dan tanpa diabetes melitus.

Bersedia ikut serta dalam penelitian dan memberikan informed consent.

43.2 Kriteria eksklusi:

Pasien sedanghamil.

Riwayat kelainan hati..

4.4 Besar Sampel

Besar sampel minimal ditentukan dengan menggunakan nrmus

memperkirakan besar smpel dari dua kelompok independen dengan uji hipotesis

(IIa: terdapat perbedaan konsentrasi lipoprotein(a) antara pasien stok iskemik

dengan diabetes melitus dan pasien shok iskemik tanpa diabetes melituss)

(Madiyono dkk,2002).

nr: n2= 2J(n+zils: (xr-xz)|2

ol' tr2

Za

zp

besar sampel

tingkat kemaknaan = I 096

porver: 0,80

s : baku - 23 (Khare,2000)

xr-xz : perbedaan klinis yang diinginkan = 20

Dengan nrmus di atas didapat besar sampel :

nr = n2 = 2[(1196+0rS0)23 : (20)f2 = 20115

digenapkan mer{adi 30 sampel untuk masing-masiug kelompok (stok iskemik

dengan diabetes melitus dan sfiok iskemiktanpa diabetes melitus).

4.5 Pengolahan dan'Analisis Data

Data yang diperoleh diolatr secara manual dan komputerisasi

menggunakan progam excel dan SPSS 17. Pengujian data dilalekan dengan

28

me-tode statistik uji Parametik

bermaknabilaP < 0,05.

4.6 ^dlurPenelltirn

uji t tidak berpasmean, hsil uji diangep

Kriteria Inklusi

-

Kriteria Ekslusi

I@I

GuladarahProfil lipid

Lipoprotein(a)

Gambar 4.1 Alur Penelitian

Stok iskemik denganDM dan

tanpa DM

29

4.7 Variabel Penelititn:

4.7.1 Klasifikasi variabel

Variabel independen : konsentasi gula darah, kolesterol total,

I{DL, LDL, tigliserida

: lipoprotein(a).Variabel dependen

" 4.7.2 Definisi Operasional

l. Pasien shok iskemik dengan diabetes melitus adalah pasien yang zudah

terdiagnosis dengan strok iskemik diabetika oleh dokter bangsal

neurologi RS. Dr. M. Djardl Padang.

2.Pasien stnok iskemik tanpa diabetika adalah pasien yang sudah

terdiagnosis dengan sfiok iskemik nondiabetika oleh dokter bangsal

neurologi RS. Dr. M. Djamil Padang.

3. Lipoprotein(a) adalah salah satu lipoprotein Nilai n:fukan lipoprotein(a)

adalah 9 mgldL0aki-laki), ll'WdL(perempuan), >30 mg/dl risiko

tingg untuk terj adinya aterosklerosis.

4. Trigliserida adalah salah satu unsur lipid yang dikandung oleh

Iipoprotein. Nilai normal < 150mg/dl. Hipertrigliserida> lsftng/dl.

(ATP III Guidelines at-A Glance fuick Desk Reference,2010).

5. Konsennasi LDL ditentukan berdasarkan nrmus konversi Friedewald

(nilai normal <100mg/dl) @rP III Guidelines at-A Glqn:ee euickDesk

Reference,20l0).

6. Riwayat kehamilan dan kelainan hati didapat dari arrarnnesis dan

rekammedik.

4.8 Bahan Penelitian

Bahan penelitian adalah serum yang didapat dari hasil selrtifirs darah vena

sampel penelitian sebanyak +5 mlr dan zubyek penelitian sebelumnya menjalani

prnsa 8-10 jam. Samppl penelitian diperoleh dari pasien strok iskemik dengan dan

tanpa diabetes melitus yang ilut serta dalam penelitian ini baik dalam perawatan

jalan di poli neurologi, metabolik endokrin, rehabilitasi medik mauplm rawat inap

di bangsal neurologi RS.Ih. M. Djamil Padang.

4.9 Cera Kerja

4.9.1 Pemeriksaan Pendahuluan

Kontrol kualitas dilakukan terhadap pemeriksaan glukosq profil lipid

ftolesterol, IIDL, rigliserida) dan lipoprotein(a) sebelum melakulcan pemeriksaan

sampel. Kontrol gltrkosa darall kolesterol, dan niglisedda menggunakan bahan

kontrol Precinorm U,' kontrol kualitas IIDL menggunakwr Precinorm lipid dan

lipoprotein(a) menggrmakan bahan konpol lipoprotein(a).

Pemeriksaan terhadap pararneter glukosa serta profil lipid sampel

dilakukan pada hari pengarnbilan sampel. Sampel untuk pemerikman parameter

lipoprotein(a) dilakukan penyimpanan pada suhu -400C, sampai jumlah sampel

mencukupi.

4.9.2 Pemeriksaan Glukosa Darah (Roche", 2003)

Prinsip: Metode enzimatik hexokinase. Hexokinase akan mengkatalisis fosforilasi

glukosa oleh ATP membentuk glucose-6-phosphate dan ADP. Proses dilanjutkan

dengan proses katalisis oksidasi glucose-6-phosplwte dengan NADP+ oleh

glucose-6-plnsphate dehydrogeruse (G6PDFD me,rnbe,ntuk NADPH. Konsentrasi

NADPH yang terbentuk dinilai absorbansi pada panjang gelombang 340 nm dan

dianggap setara dengan konsetrasi glukosa. Pemeriksaan menggunakan alat

otomalis Cobas Integra 400.

D-glukosa + ATP heksokinase, D-glukosa 6 pospat + ADp

D-glukosa 6pospat+NADP+ G6PDH > D-6pospoglukonat + NADPH +

FT

4.93 Pemeriksaan Trigliserida (Rocheb, 2003)

Prinsip: Enzimatik, metode kolorimehik dengan glycerot phosphate oxidase dan

4-ominophenazone. Trigliseridadihi6'sltir olehlipoproteinlipase (LPL) menjadi

gliserol dan asam lemak. Gliserol mengalami proses fosforilasi oleh ATp melalui

reaksi yang dikatalisis oleh gliserol Hnase (GK) menj adi glycerot-3phosplwte

yang dilanjutkan dengan realai oksidasi melalui proses yang dikatalisis oleh

glycerol phosphate oxidase (GPo) me,nbentuk dihydroryacetotn plnsptate dn

lrydrogen peroxide (Hzoz). Hydrogen trteroxide yang ada dengan penambahan

peroxidase (POD) mengakibatkan reaksi oksidatif 4-chlorophenol dan

4-aminophenazone meqrbentuk quinoneimine bewwna merah jingga yang bisa

dinilai absorbansinya pada paqiang gelombang 512 nm, dan hasil yaug didapat

setara dengan konsentrasi trigliserida di dalam sanrpel. Pemeriksaan

menggunakan alat otomatis Cobas Integro 400.

Nilai rujukan: < 150 mgldd-(arP III Guidelines at-a Glance euickDesk

Reference,20l0)

Tryglicerides

Glycerol + ATP

LPL#GK

-

Glycerol + fatty acid

GlycerolS-phosphate +

ADP

4.9.4 Pemeriksaan Kolesterol @ochec, 2003)

Prinsip: Metoda anzimatik, kolorometrik de,ngan menggunalcan kolesterol

esterase, kolesteol o*sidase, dan 4-aminoantiffine. Kolesterol esterase (CE)

menghidrolisis kolesterol ester membentuk kolesterol bebas dan asam lemak.

Kolesterol oksidase (CHOD) mengkatalisis proses oksidasi dari kolesterol

meufadi cholest-4-ene-3-one dan H2o2. Hydrogen penoksidase yang ada dengan

adanya perolrsidase (PoD) memberikan efek mldative coupling phenot dan

4*mino'antipyrizine ( -AAP) menrbentuk quinoneimine berwarna meratr yang

bisa diriilai absorbansinya pada panjang gelombang 520 nrn" serta hasil yang

terbaca setma dengan kontasi kolesterol yang ada. Pemeriksaan menggunakan

alat otomatis Cobas Integra 400. .

Nilat rujukan: nilai yang diharapkan <200 mg/dl

batas atas, risiko tinggr 200 -239 mgldL

risiko tinggr 2xlipat >240 mg/dl

G$cerol-3-phosphate + 02

2 H2O2 + 4-minophenazone

+4+hlorophenol

Kolesterol ester+IDO

Kolesterol + Oz

z}J.fu+ 4-AAP+ phenol

Dihydroxiacetone

phosphate +HzOz

POp > Quinoneimine dye + 4I{2O

cEtCHOD

POD--

Kolesterol * asam lemak

Cholest-4-ene-3-one +

H202

Quinoneimine dye+4H2O

33

4.9.5 Pemeriksaan IIDI-C @oched, 2003)

Prinsio: Enzimatik metode kolorimetik. Magnesium sulfal dorhan sulfrt serta

air yaog ada me,mbe,ntuk kompleks dengan LDL, \[LDL, dan kilomilcron .

Kolesfrol dari IIDLC dipisahkan secara enzimatik oleh kolesterol esterase dan

kolesterol olaidase yang berikatan denganpolyetlrylene glycol (pEG). Kolesterol

ester yang terbentuk dipecah secana kuantitatif oleh kolesteml esterase menjadi

kolesterol bebas dnn sam lemak. Prpses dilanjutkan dengan mengolsidasi

kolesterol oleh kolesterol olsidase me4iadi L4-cholestenone dan hidrogen

perotsidase yang memberikan warna rmgu pada absorbansi dengan panjang

gelombang 583 nm. Pemeriksaanmenggunakan alat otomatis Cobas Integra 400.

Nilai rujukan: pria :>40mgldL

perempuan : >50 mg/dl @fP III Guidelines at-A Glance fuick

Desk Referenee, 2010)

HDl-kolesterol ester+ tI2O

HDLkolesterol + 02

2 WO2 + 4-aminoantipyrine +

HSDA+ If+ ttZO

PEG-kol.esrerase, Kolesterol+RCOOH

PEG-kol.olaidase, A4-cholestenone+

IT202

peroksidase, pigmenwamaungu+

4t4zO

4.9.6 Pemeriksaan Lipoprotein(a) @ochec, 200a)

Prinsip : Imunoturbidimeti.

Lipoprotein(a) yaug terdapat dalam serum beragtutinasi dengan partikel latek

yang telah diselubungi oleh antibodi anti lipoprotein(a). Presipitat yang tedadi

ditetapkan berdasarkan turbidimetriknya secara optikal pada paqiang gelombang

34

552 nm dan hasil yang didapat setara dengan konsenfiasi lipoprotein(a) s€nm.

Pemeriksaan menggunakan alat otomatis cobas Integra 400.

Nilai mjukan: laki-laki 9 mg/dl

Perempuan ll mg/dl

Nilai diatas 30 mg/dl dihubungkan dengan risiko rirgg

unttrk terjadinya aterosklerosis

35

BAB 5

IIASIL PEFTELITIAN

Penelitian dilakukan dengan rancangan potong lintang secara deskriptif

anditik terhitung mutai bulan Agustus 2010 sampai bulan November 2010.

Penelitian dilakukan pada pasien strok iskemik dengan dan tanpa diabetes melitus

yang sedang menjalani perawatan di instalasi rawat inap neurologi serta instatasi

rawat jalan bagian metabolik endokriru neurologi dan rehabilitasi medik serta

dipilih secara acak. Sampel penelitian adalatr serum pasien strok iskemik dengan

dan tanpa diabetes melitusyang telah masuk kriteria inklusi. pengolatran data

dilakukan secara statistik dengan komputerisasi program excel dan spsslz.

Sebelum penelitian dilakukan uji ketelitian dan ketepatan terhadap

pemetilcsaan glukosa darah, kolesterol total, [IDL, dan trigliserida dengan

menggunakan bahan kontolprecittorm U danprecircrm lipid.

Pemeriksaan konsentrasi lipoprotein(a) menggunakan Tinaaump

Lipoprotein(a) (Latex) kit, sebagai batun untuk uji ketelitian di$makan

Lipoprotein(a) kontrol set serta C.f.a.s. Lipoprotein(a) sebagai kalibrator.

Pemeriksaan semua parameter subyek penelitian menggunakan alat otomcis

Cobas Integra 400 (Roche).

5.1 Karakteristik Subyek Penelitian

Subyek penelitian berjumlah 60 orang pasien sfrok iskemik dengan dan

tanpa diabetes melitus. Subyek penelitian adalah 35 orang laki-laki (58,337o) yang

terdiri atas 14 orang kelompok strok iskemik dengan DM dan 21 orang kelompok

strok iskemik tanpa DM, serta 25 orangperempuan (41,67vA yang terdiri atas 16

ofang kelompok sfiok iske, ik dengan DM dan 9 orang kelompok shok iske'mft

tanpa DM. Tabel 5.1 merrperlihatkan karaktetistik subyek penelitian berdasartan

umnr,jenis kelanin" konsentrasi glukosa darah' sertapofil lipid'

Tabel. 5.1 Karakteristik Subyek Penelitian Pasien Strck Iskemik dengan den

Dtebotcr Melltru nondlrbcto Mclltur

Diabetes MeHtur

Krreltcrtctik ln p*n(?6) rorata*S$ a(%) rcr4flS}

Jenis I l4(4f/o)kclamin

I r6(64Vo)

Umurtahun 30(5ryo) 5732*7,17

[glukomdarahl 30(50%) 178,70*68,57

2t(6E/o)

2ll,lE5&85 30(50%0) 197,97*49,71 60 0,389

30(504/0) 39,43*11,94 60 0,130

\36Yo\ - 25

30(50Plo) 57,10*6,80 60

30(50%) 100,23*15,27 60

0,901

0,001

(nddl,)

[kolcstcrol 30(5trlo)totery (me/dl,)

FIDLI (ne/dl,) 30(50elo) 'l4,E0ll5'73

F,DLI Gg/dL) 30(506) l3?,77t4E E9 30(5t)96) 139'20+Jf.n 60 0'573-

Itriglireridal 30(50'olo) 145,37*74,27 30(50olo) l0l,l7*fi,59 60 0,030

(ne/dl,)pr faitt

Rerata umur zubyek penelitian adatah 57,32*7,17 tahun- Rerata umur

kelompok sfiok iskemik tanpa DM adalah 57,10*6,80 tahun dengan rentmg umur

antara.43-65 tahun, sedapgkan rcqata tlmur kelonrpok strok isksik dengan DM

adalah 57,53*7,62 tahrm dengan rentang umur antara 32-65 tahun Crambar 5.1

mempsrlihatkan rcrata umur pasien stnok iskemik dengan DM relatif lebih t'.gg

dibaodinglan dengan pasieir stnok iskemik tanpa DlvI, tet4pl perbedaao ini secan

s'tatistik tidak bermalan CF0,90 I ).

37

5V.6

57.5

57J*

57"35T-.7

57-t5F

56.956.8

Gambar 5.1 Rerrta Umur SubyekPenelitian pada

Kelompok Strok Iskemik dengan dan tanpa Diabetes Melitus

Gambar 5.2 memperlihatkan distribusi subyek penelitian pasien strok

iskemik dengan diabetes metlitus. Umur termuda penderita strok iskemik dengan

diabetes mellitus adalah 32 tahun dan golongan umur terbanyak subyek penelitian

ini padaumur 65 tahun denganpersentase 23,3yo.

EoooE

32 ,18 50 sit 545558mUmrr (tahunl

Gamber 5.2 GrrfikBatrng Sebaran Umur pada Pasien Stroklskemikdengan Diabetes Melitus

61 63 64 66

38

g,oIII

Distribusi pasien strok iskemik tanpa diabetes mellitus terlihat pada

ganrbar 5.3. Golongan umlr terbanyak pada kelompok ini adalah umur 65 tahrm

sebanyak ZWo danumrr ternruda adalauh umur 43 tahun.

4tt 45 17 48 50 52 55 56 d) 82 dt 84 65

Umrr(tahun)Gambar 53 Grafik Batang Sebaran Umur pada Pesien Strok Iskemik

tanpa Diabetes Melitus

Gambar 5.4 memperlihatkan reritahasil pemeriksaan konsentrasi glukosa

darah pada kedua subyek penelitian. Konsentrasi glukosa darah kelompok srok

iskemik dengan DM adalah 178,70*68,57 mg/dl sedangkan kelompok tanpa DM

100,23*15,27 mgldL dan secara statistik didapatkan adanya perbedaan yang

bermakna antara kedua kelompok tersebut (IF0,001).

4:l rt5

39

J'S$ .l

:

15(} ,

l

tff! ;

j

5S.; ,.,

* a-..

Gambar 5.4 Rerata Konsentrasi Gula Dereh (ngdl,)Kelompok Strok Iskemik dengan dan tanpa Iliabetes Melitus

Rerata hasil pemeriksaan kolesterol total antara kelompok strok iskemik

dengan DM dan kelompok sfiok iskemik tanpa DM adalah 2ll,l0*59,85 mg/dl

dan 197,97*49,71 mg/dL.Analisa secara statistik didapatkan perbedaan yang

tidak bermakna.

Pemedlcsaan HDL kolesterol pada smk iskemik dengan DM

adatah 44,80*15,73 mg1dl, sedangl€n pada kelompok shok iskemik tanpa DM

adatah 42,12*14,11 mg/dl. Hasil uji statistik mendaparkan tidak ttrdapat

pebedaan bsmakna diantara hasil pemeriksaan tersebut.

Hasil rcrata pemeriksan LDL kelompok sfrok iskemik dengan DM adalah

137,77*48,89 mgldl, sedarigkan kelompok strok iskemik tanpa DM adalah

138f8*45,55 mg/dl-. Idi statistik pada kedua kelompok ini adalah tidak ada

perbedaan yang berrrakna diantara keduanya.

Rerata hasil pemeriksaan tiglirerida pada kelompok sfiok iskemik dengan

DM seata kelompok tanpa DM berhrut-turut adalah 14s,37*74,27 miy'dL drr-

101,17*46,59 mg/dl. Hasil uji statistik menunjukan perbedaan yang bermakna

Fe{ ttostf}&i

40

ant:ra nilai rerata trigliserida pasicn strok iskemik dengan DM terhadap shok

iskemik tanpa DM.

r54

!ff}

x56

x€ler

50

6K$l€ft€rsl f"{Ot" tflL Trigfii€rid*

rEFi9 lmsn$fif

Gambar 5.5 Rerata Konsentmsi Profil Lipid (mgldt)Kelompok Strok fskemik dengen den tanpa Diabctes Melitus

Gambar 5.5 memperlihatkan tidak terdapat perbedaan yang bermakna

dengan uji t dari rcrata kolesterol total (p=0,389), IIDL (p=0,130), dan LDL

ftF0,573) antara pasien'strrok iskemik U"o* DM dibandingkan dengan tanpa

DM. Sedangkan rerata uigliserida antara pasien shok iskemik dengan DM

dibandingkan strok iskemik tanpa DM terdapat perbedaan yang bermakna

ftr=0,030).

5.2 Hasil Pemerikssin Konsentrrsi Lipoprotein(a)

Hasil rerata pemeriksaan konsenfiasi lipoprotein(a) pada kedua

subyek penelitian adalah 63,96+51,14 mg/dl. Tabel 5.2 memperlihatkan nilai

maksimum, nilai minimum, s€rta nilai reratdsD hasil pemeriksaan konsentasi

lipoprotein(a) pada kelompok stnok iskemik dengan DM dan kelompok smok

iskemik tanpa DM.

4t

Tabel5.2 Hasil Pemeriksaan Konsentrasi Lipoprotein(a) pada subyekPenelitian

StroklskemikVariabcl

Nilaimalaimum (mg/dl)Nilai mlnimum (mg/dl)Rerata* SD (mg/dl)

197,7735,56

r0o,r9 *43J6

t1\627,71

27,74+2627

Hasil pemerilsaan konsentrasi lipoprotein(a) menurut jenis kelamin pada

pasien sfiok iskemik dengan DM diperlihatkan pada tabel 5.3.

Tabel 53 Rerata Konsentrasi Lipoprotein(a) Pasien Strok Iskemik__ . _ _ dengan Diabetes Melitus menumtJenis KelrrminVariabel . .,,, .Rerata*ffi

llipoproteih(a)l 90,65*40,54

Flasil pemeriksaan konsentrasi lipoprotein(a) menu4iulen nilai rerata

pasien strok iskemik dengan DM pada laki-laki adalah 90,65+40,5 4 wldL,sedangkan pada pasien per€,mpuan adalah 10g,54+46,03 mg/dl. Tidak terdapat

perbedaan yang bermakna secara statistik antara konselrtasi lipoprotein(a) pasien

sftok iskemik dengan DM pada laki-laki dan perempuan (IF0,907).

Tabel 5:4 memperlihatkan hasil pe,nreriksaan'konsentrasi lipoprotein(a)

meNrurut jenis kelamin pada pasien strok iskemiktanpa DM.

Tabel5.4 Rerata Konsentrasi lipoprotein(a) Pasien Strok IskemikDiabetes Mq_litus henurrt Jenis Kelamin

Rerata* SD

[Lipoprotein(a)l 27,93*28,07 2728*23,06 0,829. (mg/dl)

p*= uji t

Hasil pemeriksaan lipoprotein(a) pada table 5.'4 menuqiuklmn nilai rerata

pasien sfrok iskemik tanpa DM pada laki-laki adalah 27,93*2g,01 mg/dr, aan

pada pasien perempuan adalah 27,28*23,06 mgldL. Hasil uji seatistik

menunjuHcan tidak terdapat perbedaan yang bemrakna antara konsentrasi

lipoprotein(a) pasien s:hok iskemik tanpa DM pada laki-laki dengan perempuan

0F0,829).

Tabel 5.5 memperlihatkan hasil pemeriksaan konsentasi lipoprotein(a)

pasien strok iskemik baik dengan DM ataupun tanpa DM pada pasien laki-laki

danperempuan.

Tabel 5.5 Rerata konsentrasi Lipoprotein(a) pada Pasien Strrok Iskemikdenryrldrl trnna Diabetes Melitus menurut Jenis Ketrmin

Variable Rerat*tSD 6rt

Hasil pemeriksaan konsentasi lipoprotein(a) menunjukan nilai rerata pada

pasien strok iskemik laki-laki adalah 53,02*4 ,43 mg/dl, sedangkan rerata pada

pasien perempuan adalah 79,29+55,5.5 mg/dl. Tidak terdapat perbedaan yang

bermakna secam statistik arttatu konsenftasi lipoprotein(a) kedua kelompok

subyek penelitian baik pada pasien laki-laki maupun pasien perempuan (p{,1 1z).

Perbandingan hasil pemeriksaan konsentrasi lipoprotein(a) pada pasien

shok iskemik dengan DM dan pasien sdot istemit< tanpa DM dapd ditihet pad"

tabel5.6.

Tabel $6'Perbandinagan Konsentrasi tipoprotein(a) Pasien Strok Iskemikdq4 tanpa Diabetes Melitus

rerltr* SD pasien strokiskemikp*

rl$

{rmcgsB:.60E6*agil

6

Gembrr 5.6 Rerrta Konsentr:lsi [poprotein(a) (ngdt)Kelonpok strok Iskenik dengrn den tenpo Diabetes Melitu$

Dan gambar 5.6 tedihat konsenffisi Lipoprotein(a) kelompok stok

iskernik dengan DM (100,19*43,76 mg/dl) lebih tinggi dibandingkan de'ngan

kelompok stnok iskemik tanpa DM Q7,74*26,27 mgldL} Penilaian statistik uji t

memberikan perffiaan yang bermalara atas hasil peureriksaan lipoprotein(a) pada

kedua subyek tersebut (F0'003).

4

BAB 6

PEMBAHASAI\[

6;l Karalcteristik Subyek penelitian

subyek peneritian adarah 60 pasien shok iskernik yang dibagi atas duakelompok yaitu kelompok strok iskemik dengan DM dan kelompok strok iskemiktanpa DM' Perbandingau jumlah kedua kelompok subyek penelitian berdasmkanjenis kelamin raki-laki pada penelitian ini rebih t'nggr jumlahnya dibandingkanperempuur )xaitu 35

'rang dan 25

'rang. perbandingan jumlah laki,raki dan

perempum yang didapat pada penelitian tidak dapat diambil sebagai ga*baranprevalensi dari pasien strok iskemik, hal ini disebabkan lgrena pengambilan

sampel dilatn*an secam consec*ive sampting dwrsukarela.

penelitian mendapatkan rentang umur pasien stnok iskemik de,ngan

diabetes melitus lebih muda dibandingt(an rentang uml' pasie,n kelompok shokiskemik tartpa diabetes melitus Q2;45 tahun dengan 43-65 tahuo).penelitian yang

dilakul€n The Greater cincinnati Notrt?rn Kentucky strokc study (GcNKss)terhadap 2'719 pasien strok iskemik dengan dan tanpa diabetes melitus pada rimakabupaten di ohio dan Kentucky mendapatkan umur pasien strok iskemik dengandiabetes melitus lebih muda usianya dibandingkan um'r pasien stuok iskemiktanpa diabetes melitus (Kissela et at,200i).

Jumlah terbanyak kejadian sook iskemik baik pada kerompok dengandiabetes melitus dan kelompok taupa diabetes melitus adalah sama yaitu padaumur 65 ta'un masing-masing secara berunrtan adalah 23,3yo dan zD%.Hasilyang didapat sesuai dengan pernyataan Nasution bahwa um'r merupakan salahsafu faktor risiko strok, insiden shok meningkat sesuai pertambahan umur, hampir

dua kali lipat tiap dekade setelah umur 55 tahrm dan kebanyakan strok terjadi

diatas umlp 65 tahun (Nasution" 2007). Umur lebih dari 65 tahun tidak diih*kan

dalam penelitian ini adalah untuk menghindarkan kemungkinan adanya faktor

yang akan memengaruhi bias hasil penelitian disebabkan usla laqiut karena proses

degeneratif.

6.2 Hasil Pemeriksarn Laboratorium Subyek Penelitian

6.2,1 Pemeriksaan Gula Darah

Perneriksaan gula darah pada kelompok s;trok iskerrik dengan diabetes

melitus didapatkan 178,30+68,57 mgldL dan kelompok stok iskemik tanpa

diabetes melihrs adalah 100,23*15,27 mgldL. Secara statistik perbedam kedua

kelompok tersebut adalah bermakna (IF0,000).

Pada penderita diabetes melitus dasar terjadinya disfingsi endotel sebagai

awal proses aterosklerosis didominasi oleh keadaan hiperglikemia lronis ymg

akan menghasilkan radikal bebas, sedangkan pada penderita nondiabetes awal

proses didominasi oleh adanya peningkatan radikal bebas.

Hiperglikemi kronis pada pasien diabetes melitus akan menyebabkan

produksi AGE meningkat. Pembennrkan komplek AGE terhadap reseptomya

(RACE) ,akan mengindtrksi respon stres oksidatif inuasaselular dan

mengakibatkan terekspresinya tissue factor sscara invitro selain terjadinya

disfungsi endotelial vaskular dan keadaan ini merupakan pemicu terjadinya pnoses

prokoagulan serta ateroskle,rosis @l-Hagracy et al' 2010)-

Terjadinya disfimgsi endotel sebagai awal proses aterogenesis

dihubungkan dengan beberapa faktor risiko seperti hiperkolestenolemia, merokok,

hipertensi, serta umuf setain diabetes melitus. Faktor risiko tersebut merupakan

46

pemicu terbentuknya beberapa morekul radikal bebas yang bersifat olaidatif- stres

oksidatif mengakibatkan proses oksidasi LDL me,mbentuk ox-LDL yang lebih

mudah dit*gkup oleh malrofag daripada yang tidak mengalami proses oksidattf

rmt'k membentuk ser. busa sebagai dasar terjadinya aterosklenosis (vogiatzi et al'

2009).

6.2.2 Pemeriksaan Profil LiPid

Rerata konsentrasi kotestol total kelompok strok iske,mik dengan diabetes

melittrs pada penelitian ini 21 I ;1Gr58$5 me/dl dan pada ketompok strok iskemik

tanpa diabets melitus 197,97*49,71m{dL.Perbedaarr konsentrasi kolesterol yang

terjadi antara dua kelompok tersebut setelah diuji statistik memberikan hasil yang

tidak bemraha (IF0'389).

Rerata hasil pemeriksaan konsentrasi HDL pada kelompok shok iskemik

dngan diabetes melitus 44,80+15,73 mgldL sedangfun pada kelompok strok

iskemik tanpa"diabetes melittrs 39;43*11,94 mgldL. Uji statistik menunjukken

perbedaan hasil konsentrasi IIDL antara kedua kelompok tersebut tidak bermakna

tF0,130).

pe,lrelitian ini mendapatkan rerata hasil konsentnasi LDL pada kelompok

strok iskemik dengan diabetes melitrrs yaihr 137,77+48,89 mg/dl dan pada

kelompok shok iskemik tanpa diabetes melittrs adalah 139,2t*42,77 mgldL'

Secas statistik pefbdaan yang'ada dali hasil pemoiksaan konsentrasi LDL

diantara kedua kelompok tersebut tidak bermakna (IF0'513).

Rerata konsentrasi tiglis€rida pada kelompok sfiok iskemik dengan

diabetes melitus t45,37*7427 mpldL sedangkan pada kelompok strok iskeNdk

tanpa diabetes melittn adalah 10l,17*46,59 mg/dl. Hasi uji statistik menu4iukan

47

terdapat perbedaan bermakna untuk nilai rerata konsentasi Uigliserida antaa

kedua kelompok strok iskemik dengan diabetes melitus dan kelompok stnok

iskemik tmpa diabetes melitus (IF0,030).

Hasil penelitian memberikm kesan hiperlipidemia pada kedua kelompok

penelitian. Hiperlpidemia menrpakan salah satu faktor risiko yang umumnya

terlihat pada>2SVo penderita dengan strok. Dua peirelitian di daerah Asia Selatan

mendapatkan bahwa >50Vo penderita sfiok mengalami peningkatan konselrtrasi

kolesierol, sedangkan beberapa penelitian pada etnik kulit putih @tio, Perancis,

Oxford, Manhattan) mendapatkan fange berkisar antara 28,7o/o sampai 32%

(Gunarathne et al, 2009).

Analisis statistik pemeriksaan profil lipid penelitian pada kedua kelompok

penelitian adatah tidak bermaknaPenyebab yang mernrmgkinkan hasil penelitian

yang tidak signifikan ini antara lain adalah variasi data yang didapat kurang

bervariasi afau jumlah sarnpel yang kurang.

6J3' Pemer{trsaan" Lipoprotein(a)

Ilasil penelitian mendapatkan rerata konsentrasi lipoprotein(a) pada pasien

sfiok iskemik adalah 63,gfu51,L4 mgldL.Rerata hasil konsentrasi lipoproten(a)

kelompok strok iskemik dengan DM pada laki-laki yaitu 90,65t40,54 mg/dl dm

pada pe,lempuan adalatr 108,54*46,03 mg/dl. Hasil uji statistik tidak didapatkan

perbedaan Sang bermalcra antara kedua kelompok O=0,907).

Rerata hasil konsentrasi lipoprotein(a) stok iskemik tanpa DM

pada laki-l aki 27 93*23,07 mg/dl, sedangkan pada perempuan yutt 27,28Ji23,M

myd1,. Uji $tatistik fdak didapatkan perbedaan yang bermakna antara kedua

kelompok (p=O,829).

48

Penelitian ini mendapatkan rerata hasil konsenftasi lipoprotein(a) pasien

stok iskemik dengan dan tanpa DM pada laki-laki yaitu 53,02*45,43 gldL dan

pada perempuan adalah 79,29*55,55 mg/dl uji statistik tidak didapatl€n

perbedaan yang bermakna antara pasien shok iskemik dengan dan tanpa DM pada

lak-laki maupun pada perempuan G=0,117). Hasil pemeriksaan konsentrasi

tipoprotein(a) pada penelitian ini secara keseluruhan berdasarkan jenis kelamin

memberikan hasil uji analisis statistik yang tidak bermakna terhadap perbedaan

yang ada.

Lipoprotein(a) merupakan faktor risiko independen yang ddak

dipengaruhi oleh umur, jenis kelamin serta diet. Penelitian yang dilakukan Habib

dkk mendapatkan perbedaan yang ada tidak bersrakna secara stafistik terhadap

perbedaan konsentrasi lipoprotein(a) pada pasien DM berdasarkan jenis kelamin

(Habib et a1,2005).

Konsentrasi rerata lipoprotein(a) pada kelompok strok iskemik dengan

diabetes melitus 100,9 mg/dl sedangk;n pada kelompok stok iskemik tanpa

diabetes melitus adalah 27,74 mgldl. Hasil uji statistik menuqiukan perbedaan

yang bermakna antara kelompok strok iskemik dengan diabetes rnelitus t€rhadap

kelompok stnok iskemik tanpa diabetes melitus (IF0,003).

Penelitian Holanda dkft @rasil) mendapatkan hasil yang tidak signifikan

atas perbedaan konsenfiasi lipoprotein(a) pada26penderita shok iskemik diabefes

melitus dan 34 penderita strok iskemik tanpa diabetes (de Almaida Holanda,

zl}4).Penelitian Habib dkk (Pakistan) mernberikan hasil signifikan pada

penelitian terhadap 60 penderita DM-2 terhadap 28 penderita tanpa diabetes

melitus (F0,001) ftIabib et al, 2009)

Selain variasi antar individu, perbedaan dan variasi konsenfrasi plama

lipoprotein(a) juga terdapat pada antar etrik. Dikutip dari christogianis (2010)

bahwa pada populasi Aftika konsentasi lipoprotein (a) lebih l''g*, aftanairyhpada populasi Caucasian, Selain itupun praanalitik dan analitik s*€rtipenyimpanan sarrpel, metoda pemeriksaan yang digunakan juga n€nFhfaktor yang mempenganrhi dalam memberilcan hasil penelitian

50

BAB 7

KESIMPI]LAI\I DAIT SARAN

7.1 Kcsimpulon

Berdasarkan analisis hasil penelitian dan pembahasan dapat dibuat

kesimpulan:

l. Konsentrasi lipoprotein(a) pasien st'ok iskernik di Rs Dr. M. Jamit

Padang rata-rata diatas batas normal nilai rujtrkan.

2. Terjadi peningkatan konsentrasi lipoprotein(a) pada pasien shok

iskemik dengan diabetes melitus di Rs. Dr. M. Jamil padag

dibandingkan nilai nrjukan.

3. Teqadi peningkatan konsentrasi ripoprotein(a) pada pasien strok

iskemik tanpa diabetes melitus di Rs. Dr. M. Jamil padeg

dibandingkan nilai mjukan

4. Terdapat perbedaar,r yang berpakna antara konsentrasi lipoprrotei{a)

pada pasien strok iskemik dengan diabetes melitus dan pasien srok

iskemiktanpadiabetes melitus di Rs. Dr. M. Ja*il padeg:

7.2 Saran

1. Perlu penelitian lebih larfut dengan jumlah sampel yang leb,ih bqnat

sehingga lebih dapat mewakili populasi penderita strok iskemft@ln

dan tanpaDM..

2. Perlu penelitian lebih la4iut disarankan penyeleksian sampel l€bih baik

3. Perlu penelitian lebih lanjut dan disarankan penelitian yang bersifat

restropekti{ untuk dapat menilai peran lipoprotein(a) dalam pros€s

terj adinya gangguan kardiserebrovaskular.

52

DAFTAR PUSTAKA

Armstong VW, Kratzin H, Seidel D, 1989. Lipoprotein Lipoprotein(a): Stnrcnreand Metabolism- Dhmduh dari: @ springer-Yerlag Berlin Heidelbergtanggat 17 May 2010.

Ahmed sM, clasen ME, Donnelly JF, 1998. Management of dyslipide,mira inadults. American Family P ltysician.

American Diabetes Association, 2004. Management of Dyslipidemia in adultWith Diabetes. Diabetes Care 27(suppl l);65-71.

Adam JMF, 2005. 'Penatalaksanaan dislipidemia pada diabetes melitus dahulusekarang dan dimasa akan datang'. Dalam: Naskah tengkap qrmposiumnasional pengelolaan secara rasional dan terkini di bida'g mtrbolicendokrin. Padang, bagian IPD FK [JNA]ID, l- l l.

Adiels M, Bore'n J, caslake MJ, Stewart P, soro A, Westerbacka J, et al,2ffis.overproduction of vLDLr driven by hlpergrycemia is a domimnrfeature of diabetic dyslipidemia Arterioscler Thramb vasc Bid E;1697-703.

Antonios N, Silliman s, 2005. Diabetes Melitus and Shok. Nontrcast FIsifuMedicine spring.Diunduh daiwww.DCMsonrine.org.tanggal lday,7,2010.

Adams AP, 2007. 'classification of stoh commonly us€d ten,ns iucerebrovascular disease, and the pathophysiology of stoke'. In: princisesof cerebrovascular Disease. McGraw-Hill companies; pp l-l 5.

August En Parker KHn Barahona M,2007. A dpamicalof lipoirotein netabolim-Bulletin of Mathematical Biologt, 69; 1233-54.

American Diabetes Association" 2007. Diagnosis and Clacification of DiabasMelitus. Diabetes care 30(Suppl l);{247.

AlBatrrani A!, Alkindi M, Marks E, Alyahya s, shenkin avzwT.Lipqporcin(a1:an independent risk factor for ischemic heart disease that is AryUtn onniglycerides in subjects with type 2 diabetes melitus. Lipids in-Hdth @dDisease 6,26; l-5.

ATP Iil Guidelines at-A Glance Quick Desk Reference,20l0. piq66 d"r;httpr'/*.o"".,4ll{1h.gor/g*id*ltq.*rr*hpl*rt*ro#utgl**..pdf r-agEqnrDesember, 22,2010.

Baynes JW, Thorpe SR, 1999. Perspectives in diabetes. Role of oxiddive sficss indiabetic complications. A new perspective on an old pradign l}dlanr.48; l-9.

Beckman J.\ creager MAo Libby p, 2002. Diabetes and ArhemsdErcds-Epidemiology, Pathophisiology, and Managemenf, JAMA ?xr ; ?swtr -

Banerjee TIL Das sK 2007. Epidemiology of strok in India Neuoiqr^d'ie 11;1-4.

Bellomo A, Mancinella M, Ettore E, Marigliano,20Q7. Diabets od ddicsyndrome. Arch Gerontol Geriatr Suppt l;61-7.

Bener A, zfuile M Daghash Ir,II{, Al-Hamaq Aoaa, Daradkd G, RiHi r\xff,.Lipids, lipoprotein (a) profiIe and HbAlc arnong Anbia; qrrcza*atpatients. Biomedical Resemch lg,2; 97-102.

Dislipidemia dan stolq 2010. Bethesda strak cenrre- Dimfrfr deihttp//www.strokbethesdacom, diakses IMaRS, 201 0.

Carmena R, Dtriez P, Fruchart JC, 2004' Agortg:*jinonrotein particles in

attrerosclero sis- Circulation 1 09(suppl IIf ; III2-II|7'

cain wJ, Millar JS ;'H;;"""h as, 1i9tgd u- J' Y"oe"t9'-Y:l-f- * }t'3 3t;;4ffi'lT#l;"t"-i.l t, .i#.n fr6'm thi plasma*flf* the liver in a

ilcesl;;A"t"a ui "poripop-t"io

<a) !' 7tn11 1':"ofi?111-*caste[#ildril-il td0t-$""t*"'ana nmction of plasminoge'n/planin

system. Thromb Haemost 93; &7'54'Cheng SWK, 2010. therelationshipoftipoprotein(a)andafherosclenmic

Si.trln.tsl n Aptil.Ctuistoginnnir U fr{ifiiois [IJ, Elisaf M, 2010. Lipoprotein(a) and Stlokc' fte

bp"" Clinicat Ctumistry Journal, 3 ; 3843'

de Atnaida Holanda MM, Filizo RG de carvalho costa MJ, de Andradc Rvcf-'

da silva lec, ioo+. plasma lipoprotein (a) levels: a comparison rydiabetic *looodliuUtti" patients with acute ische'mic stnok Arq' Neu'v

P s i qui atr, 62Q- A); 233'3 6'

Deb A, Caplice 1.nr4. ZtiO+. Lipoprotein(a): New_insight into mechmisms ofatherogenesis and tbrombosis - ctin cardiol27;258-264.

Eslami V, Sairaiad MA Gheini M& Motamedi M, Yazdani lvf' 2008' Iqdrcdgtucose metabolism in nondiabetic patients with acute strok banistiownal of Newologt 7, 23; 246'258'

El-Hagpcy nS, kamat Alvt, SaUry IM, Saad AA,. El Ezz NFA, Nasr HA& Zlfg'Tissue Faotor, Tssue Factor Pathway Inhibitor and Favtor YII Activity in

Cardiovascular Complicated Type 2 Diabetes Melitus' Ouw' IfuIJotrual25;173-8-

Freedman DS, Dietz WH, Scinvansan S& Berenson GS, 1999' The reldirn ofovenvigfutto cardiovascular risk factors arnong children d adohocm-

P ediatrics, l 03(6): 1 173-1 1 82'

Fachir H, Setiawan g, jOOS. Stres oksidafif dan nitrosatif pada bqbagd furiiito shok. Berknla llmu Kedafueran37,2;94'99'

Goldberg U, 2001. Diabetic Dyslipidemia: Causes and Conseqrrcnces JCE & M86,3;965-71-

crrau AJ, W"irtt"r c, Buggle F, Heinrich A, Goetler M, Neumaier s, z|)|- Risk

factors, outcome,-ina treahent in subtypes of ischemic str'ok $ouls32;

2559-56.Guyton AC, 2006. Insulin, glucagon, and diabetes melitus. In: Tedo* of

' Medical Physiology, tt-tr ed. phitadephia Elsevier Saunders; pVT2-75-

Gunaratbne A, Paiel fW, Cammon B, Gill PS, Huglres EA' Lip GYII' ry'Ischemic Stroke in South Asian. A review of the epidemiolog4'

pathophisiolory, and ethnicity-related clinical featrres. Stroke 4q eff5-23.

Higazi A& Lavi E, Bdeir K ulrich AM, Jamieson DG Rader DI, a d' Bq7.Defensinstimulatesthebindingof lipoprotein(a) to huma vashrendothelial and smoth muscle cells. Blood 89, 12; 429A88.

Hancock MA, Boffaz MB, Marcovina SM, Nesheim ME, Koscbinsky MI.' ![m'Inhibitionof plasminogen activation by lipoprotein (0. fre -Iwd ofBiological Chemistry 27 8, 26; 2360'69.

Habib SS, Aslam M, Hameed W, 2005. Gender differences in lipid andlipoprotein(a) profiles in healthy individual and patients with t1.e 2diabetes melitus. Pak J Physiol, 1;1-5.

I{abib SS, Aslam M, Ahmad shah AF, Naved AK, 2009. Lipoprotein (a) isassociated with basal levels in patients with tlpe 2 diabetes melitus.lrqBrass Cardiol 93, 1;25-30.

Immanuel S, 2007. Patogenesis dan Diagnosis Laboratorik Sindrom Metabolik.Dalam: Pendidikan Berkasinarnbungan Patologi Klinik. h; l-15.

Internet Stnoke Centre at Washington University, 2010. Diunduh dari:http ; //www. strokecentre, org/patkn*htats. htm, taaggat 13 Desember.

Jialal I, 1998. Evolving lipoprotein risk factors: tipoprotein(a) and oxidized low-density lipoprotein. Clinical Chemistry 44; 8(B); LSZV-32.

Janres PT, 2004. obesity: the wordwild epidemic. clin Dermatol zz,4;276-29a.Jenkins AB, campbell LV, 2004. The genetics and pathophysiology of diabetes

melitus typ e ll. I Inherit. Metab; Dis. 27 ; 331 47Jelinger PS, 2A07. Metabolic corsequences of hlperglycerria and insulin

resistance. Clinical Cornerstone 8 (Suppl Z); S30-S42.Jones GT, van Rij AM, cole J, williams MiA,-but"-* EH, Malcovina sM,

Deng M, McCormick SPA, 20A7. Plasma lipoprotein(a) indicates risk for4 distinct forms of vascular disease. crinicat chemistry s3,4; €lg-gs.

Jama, 2009. Lipoprotein(a) concenffition and the rsk of coronary heart disease,strok, and nonvascular mortality. Diunduh dari htn://jamaqno-as m. or g/ c gi/ c ont ent/full / 3 0 2 / 4/ 4 I 2 .

Jiang JT, wu cP, Xu N, Zhang xG, 2009. Mechanisms and significance oflipoprotein(a) in hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dts Int8;25-28.

Khare KC, Raman PG, Bhatnagar AD, Bhavsar R, 2000. serum Lipoprotein(a)levels in parients of diabetes melitus. /fT. J Diab. Dev. comiiis,2};79-93. .

Kumari sJ, Jayaram M, vincent L,venkatesh T, 2002. senrm lp(a) in diabeticswith and without evidence of clinical nephrophaty-a pr;tilrir"ry shrdy.IndianJournal of CHnteaI Biochemistry, t7(t); +S+9.

Kariadi sHKs, 2005. 'The new 'the lower the Gter' approach in manqgingLDL-C level'. Dalam: Forum Diabetes Nasional lu, pnnxgr.n *fr"gBandung, 123-25.

Kullo U, Ballantyne CM, 2005. Conditional risk factors for afhenosclerosis. MoyoCIin Pro 80,2;219-30.

Kissela BM, Khoury J, Kleindorfer D, woo D, Schneider A, Alwell Kn et al,2005. Epidemiology oflschemic stroke in patients with Diabetes.Diabetes Care 28; 355-59.

Khan MI, weinstock RS, 2007.'carbohydrates'. In: Henry's clinical Diagnosisand Management by Laboratory Methods,2l*gd. Elsevier, usA; ppl tel-192.

Loscalzo J, weinfeld h4 Fless GlvI, scanu AM 1990. Lipoprotein(a), fibrinbinding, andplasminogen activation. arteriosclerosris lb; 24045'.

"La Ros4 Hunnninghake D, Bush D, 1990. The cholesterol facts:' a surnmary of

evidence relating dietary facts, serum cholesterol and coronary heartdisease. Circulation, 8l: 172143.