abstrak

Latar Belakang

palmoplantar pustulosis (PPP) ditandai dengan pustula steril dengan hiperkeratosis, eritema,

scaling dan fisura pada telapak tangan dan kaki. PPP dapat hadir sendiri, atau dalam hubungan

dengan palmoplantar pustular psoriasis (PPPP).

Tujuan

Untuk menguji pengobatan dengan ustekinumab pada pasien dengan PPPP refraktori parah.

Metode

Lima pasien (dua pria dan tiga wanita, usia 30-50 tahun) dengan PPPP refraktori parah diobati

dengan ustekinumab, sesuai dengan protokol yang ditetapkan sebelumnya. A 45 mg dosis

ustekinumab diberikan secara subkutan, diikuti dengan dosis 45 mg 4 minggu kemudian dan

setiap 12 minggu setelahnya. Tingkat keparahan keterlibatan dan hasil terapi dievaluasi dalam

setiap pasien sebelum, selama dan setelah pengobatan.

Hasil

Respon positif ke ustekinumab awalnya terlihat di semua pasien 2-3 minggu setelah dosis

pertama, dan lebih luar biasa setelah injeksi kedua. Resolusi lengkap PPPP dicapai pada minggu

ke 20 dan dipertahankan pada semua pasien.

Kesimpulan

ustekinumab tampaknya menjadi pilihan yang efektif dan aman terapi dalam PPPP, yang

mengarah untuk menyelesaikan atau resolusi yang hampir lengkap dari lesi dan peningkatan

yang signifikan dalam kualitas hidup pasien.

pengantar

Pustulosis palmoplantar (PPP) ditandai dengan pustula steril dengan hiperkeratosis, eritema,

scaling dan fisura pada telapak tangan dan kaki [1] Telah dilaporkan lebih sering pada wanita

paruh baya, perokok dan pasien dengan diabetes, [2]. dan semakin banyak dilaporkan sebagai

reaksi paradoks faktor nekrosis antitumor (anti-TNF)-α agen biologi. [3,4] PPP dapat hadir

sendiri, atau dalam hubungan dengan psoriasis vulgaris [palmoplantar pustular psoriasis (PPPP)].

The nosological perbedaan antara kedua entitas ini masih menunggu diskusi, tetapi mereka

berdua refrakter terhadap banyak pilihan terapi, termasuk pengobatan topikal (kortikosteroid,

turunan vitamin D dan solusi batu bara-tar) dan terapi sistemik (photochemotherapy, ciclosporin,

methotrexate dan acitretin). [5,6] agen biologis sangat efektif dalam vulgaris psoriasis sedang

sampai berat, dan keberhasilan mereka dalam psoriasis palmoplantar nonpustular telah

ditunjukkan dalam uji klinis, [7] tetapi hanya kasus sporadis dan sangat sedikit laporan telah

dipublikasikan dalam mendukung keberhasilan terapi yang mungkin mereka dalam PPP dan

PPPP. [4,7-12]

Kami menyajikan pengalaman kami dengan ustekinumab dari lima pasien dengan PPPP

refraktori parah.

Pasien dan Metode

Catatan klinis pasien dengan PPPP dari klinik rawat jalan dermatologis Rumah Sakit de la Creu i

rumah sakit di Barcelona, Spanyol, Santa Sant Pau universitas yang berafiliasi referensi yang

terakhir. Pasien dengan bentuk lain dari psoriasis palmoplantar nonpustular (bentuk

hiperkeratotik atau eritematosa) dan klasik PPP tidak dimasukkan. Penelitian ini sebelumnya

telah disetujui oleh Komite Etika Rumah Sakit.

Lima pasien (dua pria dan tiga wanita, rentang usia 30-50 tahun) dengan PPPP refraktori parah

telah diperlakukan dengan ustekinumab, sesuai dengan protokol yang ditetapkan sebelumnya,

sejak Desember 2010. Data demografi dan klinis mereka, serta respon mereka terhadap

pengobatan dan durasi tindak lanjut, dirangkum dalam Tabel 1.

Infeksi, keganasan, hipersensitivitas obat atau kontraindikasi lain dikesampingkan sebelum

memulai pemberian ustekinumab. Tuberkulin tes kulit dan / atau Quantiferon tes Emas ®-TB

(Cellestis, Chadstone, Australia), dan dada film X-ray juga rutin dilakukan untuk skrining TB

laten. Jumlah sel darah dan hati dan hasil tes fungsi ginjal didapatkan sebelum memulai

pengobatan, dan setiap 3 bulan setelahnya. A 45-mg dosis ustekinumab (berat pasien adalah

<100 kg dalam semua kasus) diberikan secara subkutan, diikuti dengan dosis 45 mg 4 minggu

kemudian dan setiap 12 minggu setelahnya. Tingkat keparahan keterlibatan dan hasil terapi

dievaluasi dalam setiap pasien dengan mengukur luas permukaan tubuh yang terkena (BSA) dan

menggunakan area Psoriasis dan Indeks Keparahan (PASI), Dokter global Assessment (PGA),

PPP PASI [13] (Tabel 2 ) dan Dermatologi Hidup Quality Index (DLQI) pada awal pengobatan,

dan kemudian setiap 1-3 bulan setelahnya, pada saat suntikan. Suntikan diberikan di rumah sakit.

Pada awal pengobatan, dua pasien (pasien 3 dan 4) memiliki psoriasis vulgaris bersamaan

dengan keterlibatan BSA <3%, dan dalam tiga pasien lain keterlibatan BSA adalah> 10%. Dalam

semua lima pasien, PPPP telah gagal untuk menanggapi beberapa topikal dan sistemik perawatan

(termasuk fototerapi, acitretin, leflunomide, methotrexate dan siklosporin), dan empat dari

mereka (pasien 1, 2, 3 dan 5) sebelumnya telah diobati dengan biologis lainnya agen

(efalizumab, etanercept dan adalimumab). Pada pasien 1 dan 5, PPPP adalah tanda utama dari

reaksi paradoks terhadap pengobatan anti-TNF-α, yang sebelumnya diresepkan untuk psoriasis

dan psoriatic arthritis, masing-masing. Durasi rata-rata tindak lanjut di bawah pengobatan

ustekinumab adalah 15,2 bulan, dengan kisaran 11-23 bulan.

Laporan kasus

Pasien 1 telah memiliki plak psoriasis sejak tahun 2000. Lesi-Nya menanggapi sepenuhnya

kepada pengobatan efalizumab selama 2 tahun. Setelah penarikan pasar agen biologi ini, ia

menyajikan suar parah pada Februari 2009, yang tidak dikendalikan dengan kortikosteroid

topikal atau etanercept 50 mg dua kali setiap minggu. Lesi pasien dibersihkan setelah mulai 80

mg adalimumab, diikuti oleh 40 mg setelah 1 minggu, dan kemudian setiap 2 minggu setelahnya.

Satu tahun kemudian, saat pengobatan dengan adalimumab, pasien disajikan suar moderat

psoriasis dan PPPP parah. Ia mengembangkan pustula luas, hiperkeratosis parah dan fissuring

pada kedua telapak tangan dan telapak kaki, dengan PPP PASI 12, PASI 14.8, BSA 18%, PGA 4

dan DLQI 15. Monoterapi dengan ustekinumab 45 mg dimulai pada Desember 2011, dan 5 bulan

kemudian ada peningkatan yang nyata dalam psoriasis dan izin lengkap dari lesi palmoplantar:

PPP PASI 0, PASI 5, BSA 6%, PGA 1 dan DLQI 3.

Pasien 2 telah memiliki psoriasis sejak 2003 dan PPPP sejak Januari 2011. Dia telah diobati

dengan corticoids topikal dan siklosporin tanpa respon. Pengobatan dengan 50 mg etanercept

setiap minggu dimulai pada Maret 2011 dengan peningkatan hanya kecil. Pada Desember 2011,

ia disajikan pustula, hiperkeratosis parah dan celah pada kedua telapak tangan dan telapak, PPP

PASI adalah 14, PASI 8.5, BSA 11%, PGA 4 dan DLQI 13, dan keputusan dibuat untuk beralih

ke ustekinumab 45 mg. Lima bulan kemudian, pemulihan penuh terlihat, dengan tidak ada lesi

yang tersisa pada telapak kaki atau telapak tangan: PPP PASI 0, PASI 0, BSA 0% dan DLQI 0.

Pasien 3 memiliki PPPP sejak Mei 2010. Penyakitnya telah menunjukkan respon refrakter

terhadap metotreksat 10 mg mingguan, siklosporin 200 mg sehari, acitretin 25 mg sehari,

ditambah psoralen topikal ultraviolet A photochemotherapy (tPUVA) dan leflunomide 20 mg

sehari. Pasien memutuskan untuk menghentikan perawatannya (acitretin 25 mg sehari plus

tPUVA) pada Januari 2011 karena kurangnya kemanjuran. Pada Maret 2011 ia menunjukkan

parah, handicap suar PPP: PPP PASI 6, BSA <1% (sesuai dengan kompromi minimal kulit

kepala dan alis), PGA 3 dan DLQI 15. Pengobatan dengan ustekinumab 45 mg dimulai pada

Maret 2011, dan respon yang baik terlihat 1 bulan setelah injeksi pertama. Sebuah pemulihan

penuh diperoleh 5 bulan kemudian, dan telah dipertahankan selama 20 bulan: PPP PASI 0, PASI

0, PGA 0 dan DLQI 0.

Pasien telah memiliki 4 PPPP sejak Maret 2011, dia juga menunjukkan lesi terisolasi psoriasis

vulgaris di daerah kemaluan dan kaki, dengan BSA dari 2%. Dia memulai pengobatan dengan

acitretin 25 mg per hari dengan tidak mendapatkan respon. Pada Desember 2011 ia

mengembangkan sok palmoplantar luas dengan pustula eritematosa dan plak deskuamatif: PPP

PASI 11,7, PGA 4 dan DLQI 18. Acitretin dihentikan dan pengobatan dengan ustekinumab 45

mg dimulai. Dua bulan kemudian, ada resolusi lengkap PPP dan lesi psoriasis vulgaris: PPP

PASI 0, DLQI 0. Dia tetap asimtomatik 11 bulan setelah mulai ustekinumab.

Pasien 5 (Gambar 1 dan 2) telah memiliki psoriasis dan psoriatic arthritis sejak tahun 2006. Dia

mengembangkan PPPP dan suar moderat psoriasis sebagai reaksi paradoks selama pengobatan

dengan adalimumab, pada bulan Oktober 2010. Kami memutuskan untuk berhenti adalimumab

dan mulai etanercept 50 mg dua kali seminggu ditambah methotrexate 15 mg setiap minggu, tapi

tidak ada respon setelah 1 bulan. Pada bulan Desember 2010 pasien disajikan suar parah

psoriasis (PASI 14.8, BSA 23%, PGA 5 dan DLQI 19) dan pustula palmoplantar, dengan PPP

PASI 17,6. Selain itu, pustula dapat diamati secara lokal pada lesi psoriasis. Ustekinumab 45 mg

dimulai 1 minggu setelah penghentian etanercept dan methotrexate. Tiga bulan kemudian, ada

resolusi lengkap PPPP lesi, dengan PASI 3, 5 DLQI, dan peningkatan yang signifikan dari

artritis, yang telah memburuk penghentian berikut adalimumab. Dua puluh satu bulan setelah

dimulainya ustekinumab, pasien tidak memiliki lesi PPPP, PPP PASI 0, PASI 0 dan DLQI 0.

Pasien ini telah menjadi subjek dari publikasi independen.

hasil

Semua pasien kami memiliki manifestasi parah PPPP, dengan flare seiring psoriasis vulgaris

dalam tiga pasien. Selain itu, mereka telah disajikan respon yang tidak lengkap atau tidak ada

pengobatan lain, termasuk agen topikal, photochemotherapy, siklosporin, acitretin atau

metotreksat, dan agen anti-TNF-α.

Tanggapan positif terhadap ustekinumab awalnya terlihat di semua pasien, 2-3 minggu setelah

dosis pertama, dan lebih luar biasa setelah injeksi kedua. Resolusi lengkap PPPP dicapai pada

minggu ke 20 dan dipertahankan pada semua pasien. Kami belum melihat ada flare atau efek

samping selama pengobatan (durasi rata-rata follow up 15,2 bulan, kisaran 11-23 bulan).

Diskusi

Perbedaan antara PPP dan PPPP masih bisa diperdebatkan. Studi genetik menunjukkan bahwa

PPP tidak berbagi asosiasi dengan lokus gen PSOR1, dan mereka memberikan dukungan untuk

mempertimbangkan penyakit ini sebagai entitas yang berbeda secara genetis. [14] Di sisi lain,

ada beberapa bukti pendukung tumpang tindih antara PPP dan psoriasis plak, pada dasar temuan

klinis yang serupa dan variasi genetik umum. [7,15] Kami telah mengadopsi kriteria ketat dalam

seri kami, dengan tidak termasuk kasus pasien dengan PPP tanpa lesi psoriasis plak, atau dengan

nonpustular (hiperkeratotik) psoriasis palmoplantar, dalam rangka untuk menghindari

kebingungan dalam interpretasi hasil.

PPPP adalah manifestasi jarang spektrum psoriasis, ditandai dengan sok besar kualitas hidup

pasien, insiden yang lebih tinggi dari nyeri terkait penyakit, dan keterbatasan fungsional, [16]

yang tidak ada pilihan terapi secara konsisten berhasil belum dilaporkan.

Efikasi agen biologis dalam psoriasis vulgaris telah banyak dibuktikan dalam beberapa uji klinis,

tapi ini tidak terjadi untuk bentuk lain dari psoriasis, seperti kulit kepala psoriasis, psoriasis

kuku, psoriasis palmoplantar nonpustular dan PPPP. Data yang tersedia terbatas dalam varian

psoriasis karena mereka biasanya dikecualikan dari uji klinis.

Dalam kasus PPPP, hanya laporan kasus terisolasi dan seri kasus kecil yang tersedia.

Keberhasilan pengobatan dengan efalizumab telah dilaporkan, namun kambuh awal, bahkan

dalam pengobatan, juga telah dicatat. [10] Laporan pasien yang diobati dengan agen anti-TNF-α

telah menunjukkan hasil yang bervariasi, dari memburuknya untuk menyelesaikan resolusi PPPP

. [11,12]

Mengenai ustekinumab, ada beberapa publikasi mengenai pengobatan psoriasis palmoplantar

nonpustular, PPPP dan PPP, dengan hasil yang bertentangan. [4,7-9,17-19]

de Unamuno-Bustos et al. [8] melaporkan bahwa pasien dengan PPP yang parah, yang

sebelumnya telah gagal untuk menanggapi corticoids topikal, acitretin, ciclosporin, etanercept

dan adalimumab, benar-benar dibersihkan setelah dua suntikan ustekinumab 45 mg setiap 12

minggu, dengan tindak lanjut dari 8 bulan.

Gerdes et al. [9] melaporkan serangkaian kecil empat pasien dengan bandel PPP yang dirawat

dengan ustekinumab, menunjukkan bahwa agen biologi ini dapat memberikan respons yang

lambat, tapi bagus, terapi pada beberapa pasien. Mereka melaporkan resolusi lengkap PPP lesi

pada satu pasien diobati dengan ustekinumab 45 mg, respon parsial pada pasien lain dirawat

dengan ustekinumab 45 mg, dan hasil tidak memuaskan dalam dua pasien lain, salah satunya

diobati dengan 45 mg dan lainnya dengan 90 mg .

Kejengkelan perubahan inflamasi, fissuration dan hiperkeratosis palmoplantar telah dilaporkan

setelah 6 minggu pengobatan ustekinumab pada wanita 35 tahun dengan ankylosing spondylitis,

yang sebelumnya telah mengembangkan letusan pustular eritematosa pada telapak tangan dan

telapak kaki selama perawatan infliximab [17].

Dalam sebuah percobaan klinis penyidik diprakarsai, open-label, ustekinumab diberikan kepada

20 pasien dengan psoriasis refraktori sedang sampai parah telapak tangan dan telapak (dengan

pustula pada awal pada 50% dari mereka), yang sebelumnya gagal untuk memperbaiki dengan

penggunaan kortikosteroid topikal [7] Dua belas pasien. memiliki peningkatan minimal 2 poin di

Palm-Sole PGA, tapi hanya tujuh dari mereka mencapai resolusi lengkap. Para penulis tidak

memberikan data pada subanalysis pasien dengan PPPP, tetapi menyatakan bahwa 90 mg

tampaknya menjadi dosis efektif, memungkinkan pencapaian izin klinis pada enam dari sembilan

pasien pada minggu 16. [7]

Mengenai hiperkeratotik psoriasis palmoplantar nonpustular, ustekinumab telah dilaporkan

sebagai sangat efektif dalam serangkaian kecil dua kasus [18] dan dalam laporan kasus [19].

Kami menggunakan ustekinumab pada dosis yang dianjurkan untuk moderat sampai berat

vulgaris psoriasis kronis, karena tidak ada dosis standar untuk PPPP. Kami mengamati respon

yang menguntungkan untuk ustekinumab segera setelah dimulainya pengobatan, dan resolusi

lengkap PPPP lesi dicapai pada semua pasien sedini setelah injeksi ketiga (pada minggu 20

pengobatan). Selain itu, semua pasien menunjukkan peningkatan luar biasa dalam skor DLQI

mereka setelah suntikan kedua. Demikian juga, kita melihat izin lengkap psoriasis plak pada

empat pasien (pasien 2, 3, 4 dan 5) dan pembersihan hampir lengkap dalam satu (1 pasien).

Hebatnya, semua pasien kami masih pada pengobatan ustekinumab, dan tidak ada flare psoriasis

atau efek samping telah diamati dalam proses tindak lanjut, yang telah lebih lama dari 19 bulan

dalam dua pasien.

Dengan demikian, hasil di seri kami adalah sama dengan yang dilaporkan oleh de Unamuno-

Bustos et al., [8] sedangkan satunya perbedaan adalah bahwa pasien mereka telah PPP (tanpa

psoriasis). Hasil kami tidak dapat dibandingkan baik dengan orang-orang dari Gerdes et al., [9]

yang pasien juga memiliki klasik PPP, atau orang-orang dari Au et al., [7] karena populasi pasien

mereka termasuk PPPP dan nonpustular psoriasis palmoplantar, dan dua dosis yang berbeda dari

ustekinumab (45 mg dan 90 mg) digunakan.

Evaluasi hasil pengobatan pada PPPP kadang membingungkan. Skor klasik seperti PASI, BSA

dan PGA tidak cukup untuk mengkarakterisasi tingkat keterlibatan palmoplantar, jadi kami

memutuskan untuk menggunakan PPP PASI [13] sebagai alat untuk mengukur tingkat keparahan

PPP, dalam upaya untuk menyamakan kriteria inklusi klinis dan menyediakan sarana untuk

membandingkan hasil kami dengan orang-orang dari publikasi di masa mendatang.

Ustekinumab adalah antibodi monoklonal manusia sepenuhnya menargetkan subunit p40

bersama oleh interleukin (IL) -12 dan IL-23, sehingga mencegah interaksinya dengan reseptor

mereka, dan memblokir sinyal, diferensiasi dan sitokin produksi berikutnya. IL-23 memiliki

peran utama dalam perkembangan sel-sel Th17 [20] Th17 sel yang dikenal untuk menghasilkan

IL-17A dan IL-17F, [21] yang telah dikaitkan dengan jaringan rekrutmen neutrofil [22] Karena

ada tumbuh.. apresiasi peran IL-17 isoform dalam patogenesis bentuk pustular psoriasis,

termasuk PPP, [23] anti-IL-17 (secukinumab, ixekizumab) atau anti-IL-17R (brodalumab) agen

biologi akhirnya mungkin terbukti menjadi Pilihan terapi lain yang efektif untuk penyakit ini.

Hasil kami menyediakan data tambahan untuk mendukung efektivitas dan keamanan

ustekinumab dalam pengobatan PPPP, tapi double-blind, uji klinis acak membandingkan

perlakuan ustekinumab dan lainnya yang diperlukan untuk membangun algoritma pengobatan

pada PPPP, serta jarang lain dan refraktori manifestasi pengobatan (atau mungkin varian

didefinisikan secara genetis) psoriasis