terapi rumatan pada kpbsk
DESCRIPTION
terapiTRANSCRIPT
-
1
PENDAHULUAN
Kanker paru adalah kanker yang paling mematikan. Pada tahun 2010 terhitung
157.300 kematian dari 569.490 kasus kanker di Amerika Serikat disebabkan oleh
kanker paru.1 Berdasarkan laporan Direktorat Jenderal Pelayanan Medik tahun 2004,
kanker paru menempati peringkat keenam diantara sepuluh penyakit neoplasma ganas
terbanyak pasien rawat inap di rumah sakit di Indonesia dengan jumlah penderita 2.757
orang atau dengan proporsi 3,2%. Angka ini meningkat menjadi 5,8% pada tahun 2005.2
Kanker paru karsinoma bukan sel kecil (KPKBSK) merupakan penyebab terbesar dari
kanker paru. Meskipun terapi KPKBSK semakin maju termasuk kemoterapi dan terapi
target, sebagian besar pasien (sekitar 55%) terdiagnosis saat telah pada stadium lanjut
dan angka tahan hidup 5 tahun hanya berkisar 4%.1
Data rumah sakit (RS) Persahabatan
tahun 2004 menunjukkan pasien kanker paru yang datang ke RS Persahabatan sudah
dalam stadium III dan IV.3
Saat ini terapi standar lini pertama untuk pasien KPKBSK stadium lanjut dengan
performance status (PS) baik adalah kemoterapi sitotoksik berbasis platinum.4
Sayangnya, median overall survival (OS) tetap kurang dari satu tahun walaupun telah
menerima kemoterapi standar lini pertama.5 Terapi rumatan pada KPKBSK
menunjukkan beberapa keuntungan klinis yaitu perbaikan angka progression free-
survival (PFS) dan OS. Dua strategi utama untuk terapi rumatan adalah terapi
berkelanjutan/ continuation maintenance dan terapi peralihan/ switch maintenance.
Terapi rumatan berkelanjutan melibatkan penggunaan minimal satu dari obat
kemoterapi inisial setelah 4-6 siklus pengobatan. Sedangkan terapi rumatan peralihan
menggunakan obat lini ketiga yang dimulai setelah pemberian 4-6 siklus kemoterapi lini
pertama. Terapi rumatan peralihan dengan pemetreksed dan erlotinib pada kanker paru
nonskuamosa menunjukkan keuntungan klinis yang paling jelas. Terapi rumatan
berkelanjutan dengan bevacizumab menunjukkan perbaikan pada angka PFS.
Toksisitas, kualitas hidup dan biaya pengobatan merupakan isu penting yang perlu
dipertimbangkan. Beberapa penelitian fase III yang sedang berlangsung meneliti lebih
lanjut strategi pengobatan dan terapi baru yang cukup menjanjikan.6 Tinjauan pustaka
ini bertujuan untuk membahas efikasi dan kepraktisan terapi rumatan pada KPBSK
stadium lanjut.
-
2
EFIKASI TERAPI RUMATAN KPKBSK
Strategi terapi lini pertama KPKBSK selama 4-6 siklus terbukti memberikan
efikasi masa tengah tahan hidup selama 10 bulan. Kemoterapi lini pertama memberikan
respons objektif yang baik pada sepertiga pasien namun 20% lainnya masih berada pada
stable disease (SD) saat evaluasi diakhir siklus.7 Strategi terbaru guna memperpanjang
angka tahan hidup pasien KPKBSK non skuamosa dan skuamosa adalah dengan terapi
rumatan setelah kemoterapi lini pertama seperti yang terlihat pada gambar 1 dan gambar
2.8 Efektivitas terapi rumatan pada KPKBSK stadium lanjut merupakan topik
kontroversial yang akhir-akhir ini menjadi perhatian.9 Keuntungan utama terapi rumatan
adalah meningkatnya angka PFS seperti ditunjukkan pada penelitian metaanalisis yang
menganalisis 13 penelitian acak terkontrol dari 3.027 pasien. Penelitian tersebut
menyimpulkan dengan memperpanjang kemoterapi, angka PFS dan angka OS
meningkat bermakna secara statistik.10
Dua pendekatan utama pada terapi rumatan
KPKBSK stadium lanjut adalah terapi rumatan berkelanjutan dan terapi rumatan
peralihan.8
Gambar 1. Algoritma tatalaksana KPKBSK non skuamosa stadium lanjut
Dikutip dari gambar (8)
Terapi lini pertama
Evaluasi Kemoterapi lini ke-2
Progresif PS 0-1
Terapi rumatan
Terapi rumatan berkelanjutan
atau
Bevacizumab/Setuksimab/
Pemetreksed/ Gemsitabin
atau
Terapi rumatan peralihan
dengan pemetreksed/erlotinib
atau
Observasi
Stable
disease/
tumor
response
Kemoterapi
Best supportive care (BSC) PS 3-4
PS 2
Kemoterapi doublet
berbasis platinum
Atau
Bevacizumab + kemoterapi
Atau
Sisplatin/Premeteksed
Atau
Setuksimab/Vinorelbin/
Sisplatin
-
3
Gambar 2. Algoritma tatalaksana KPKBSK skuamosa stadium lanjut
Dikutip dari gambar (8)
Terapi rumatan berkelanjutan
Terapi rumatan berkelanjutan didefinisikan sebagai pemberian minimal satu
dari obat kemoterapi lini pertama setelah 4-6 siklus kemoterapi induksi standar bila
tidak ada progresivitas penyakit/SD seperti yang tertera pada tabel 1 dan 2.6 Gemsitabin
dan paklitaksel adalah 2 obat kemoterapi yang telah diteliti secara sistematik dan telah
mencapai penelitian fase III. Sedangkan pemetreksed kombinasi dengan bevacizumab
juga menjanjikan sebagai terapi rumatan berkelanjutan pada penelitian fase II.11
Penelitian fase II oleh Patel dkk.11
meneliti pasien KPKBSK nonskuamosa stadium IIIB
atau IV yang stabil atau responsif setelah 6 siklus pemetreksed 500 mg/m2, karboplatin
area under the curve (AUC) 6 dan bevacizumab 15 mg/kg diberikan setiap 3 minggu
dilanjutkan dengan pemetreksed dan bevacizumab sebagai terapi rumatan sampai terjadi
progresivitas penyakit atau terjadi toksisitas yang tidak dapat ditoleransi. Pada
Kemoterapi
atau
Setuksimab/
vinorelbin/
sisplatin
Stable
disease/
tumor
response
Progresif PS 0-1
Regimen berkelanjtan
sampai penyakit progresif
atau
Rumatan berkelanjutan
setuksimab atau
gemsitabin
atau
Rumatan peralihan
erlotinib atau doksetaksel
atau
Observasi
PS 2
PS 3-4
Kemoterapi Lini ke-2
Kemoterapi
Terapi Lini Pertama
BS
C
Evaluasi Terapi Rumatan
-
4
penelitian tersebut dari 50 pasien yang diteliti, 60% dapat mengikuti terapi rumatan dan
angka respons keseluruhan sekitar 55%. Angka median PFS adalah 7,8 bulan dan OS
14,1 bulan dengan toksisitas yang masih dapat diterima.11
Gemsitabin
Penggunaan gemsitabin sebagai terapi rumatan berkelanjutan pada KPKBSK
stadium lanjut telah diteliti pada 3 penelitian acak terkontrol.12-14
Dua diantaranya
menunjukkan perbaikan dalam angka PFS dalam waktu 1-2 bulan.12-13
Sampai saat ini
tidak ada penelitian yang menunjukkan kelebihan pada penggunaan gemsitabin
melebihi penggunaannya sebagai kemoterapi lini pertama berbasis platinum. Brodowicz
dkk.12
meneliti penggunaan gemsitabin sebagai terapi rumatan dengan dosis 1.250
mg/m2
di hari 1 dan 8 dengan siklus 21 hari pada pasien KPKBSK stadium IIIB/IV
setelah terapi inisial gemsitabin 1.250 mg/m2 di hari 1 dan 8 dengan siklus 21 hari dan
sisplatin 80 mg/m2 di hari 1. Tujuhpuluh tiga persen pasien berada dalam kondisi
penyakit yang stabil setelah mendapat kemoterapi induksi. Delapan puluh persen pasien
secara acak diberikan terapi rumatan dengan gemsitabin dan 20% diantaranya diberikan
BSC. Waktu yang dibutuhkan untuk mengalami progresivitas secara bermakna menjadi
lebih panjang pada pasien yang mendapat terapi rumatan untuk periode penelitian
keseluruhan dan periode rumatan. Namun angka tahan hidup tidak menunjukkan
peningkatan yang bermakna pada keseluruhan periode penelitan dan periode rumatan. 12
Tabel 1. Penelitian fase III tentang terapi rumatan berkelanjutan
Peneliti Pasien Kemoterapi
induksi
Kemoterapi
rumatan
PFS OS
Brodowicz
dkk.
352 Sisplatin dan
gemsitabin
Gemsitabin
versus (vs)
BSC
6,6 vs 5,0 (p <
0.001)
13,0 vs 11,0
(p=0,195)
Perol dkk. 834 Sisplatin dan
gemcitabin
Gemsitabin vs
BSC
3,8 vs 1,9 (p <
0,0001)
12,1 vs 10,7
(tidak
signifikan)
Belani dkk. 519 Karboplatin dan
gemsitabin
Gemsitabin vs
BSC
3,9 vs 3,8
(tidak signifikan)
0,84 vs 9,3
(p=0,84)
Belani dkk. 401 Karboplatin dan
paklitaksel
Paklitaksel vs
BSC
38 vs 29 minggu 75 vs 60
minggu
Dikutip dari tabel (6)
-
5
Penelitian fase III oleh Perol dkk.13
menunjukkan perbaikan angka PFS dengan
gemsitabin sebagai terapi rumatan berkelanjutan yang disampaikan pada pertemuan
tahunan American Society of Clinical Oncology (ASCO) tahun 2010. Pada penelitian ini
pasien KPKBSK stadium lanjut yang tidak mengalami progresivitas dibagi menjadi tiga
perlakuan setelah terapi inisial dengan sisplatin dan gemsitabin yaitu gemsitabin
rumatan 1.250 mg/m2 di hari 1 dan 8 dari siklus 21 hari, erlotinib rumatan 150 mg/hari
atau observasi. Angka PFS membaik dari 1,9 bulan pada observasi menjadi 3,8 bulan
pada gemsitabin tetapi angka median OS tidak membaik secara bermakna. Efek
samping yang berhubungan dengan pengobatan ditemukan pada 27% kelompok
gemsitabin dan 2% kelompok observasi. 13
Penelitian fase III mengenai gemsitabin sebagai terapi rumatan berkelanjutan
juga dipresentasikan pada pertemuan tahunan ASCO 2010 menyebutkan tidak ada
perbaikan bermakna pada angka PFS maupun angka OS. Sejumlah 519 pasien
KPKBSK stadium lanjut diteliti dan diterapi dengan gemsitabin 1.000 mg/m2 di hari 1
dan 8 dan karboplatin AUC 5 setiap 3 minggu sekali selama 4 siklus. Sejumlah 255
pasien (49%) tidak mengalami progresivitas dan dibagi secara acak ke dalam kelompok
gemsitabin dan terapi suportif (n=128) dengan terapi suportif saja (n=127). Hasilnya
menunjukkan tidak terdapat perbedaan bermakna pada angka OS (8 bulan pada terapi
rumatan dan 9,3 pada pelayanan suportif) ataupun angka PFS (3,9 bulan pada terapi
rumatan dan 3,8 bulan pada terapi suportif). 14
Paklitaksel
Satu penelitian fase III dilaporkan oleh Belani dkk.15
menunjukkan keuntungan
terapi rumatan berkelanjutan dengan paklitaksel. Pada penelitian ini, 401 pasien
mendapat kemoterapi lini pertama yang mengkombinasikan paklitaksel dan karboplatin.
Pasien dengan penyakit yang stabil atau membaik dalam 16 minggu setelah kemoterapi
inisial diacak kedalam kelompok paklitaksel 70 mg/mm2 yang diberikan selama 3
minggu sampai terjadi progresivitias (n=65) dan kelompok observasi (n=65). Walaupun
penelitian ini sebenarnya didisain untuk meneliti berbagai terapi lini pertama dan bukan
untuk meneliti terapi rumatan yang berbeda, pada terapi rumatan menunjukkan
perbaikan baik pada progresi (38 minggu dibanding 29 minggu) dan angka OS (75
minggu dibanding 60 minggu). Pada kelompok terapi rumatan, 45% pasien dilaporkan
-
6
mengalami efek samping. Hingga saat ini masih diperlukan penelitian lebih lanjut
mengenai paklitaksel sebagai terapi rumatan. 15
Terapi dengan Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)
Epidermal growth factor receptor adalah salah satu reseptor yang terlibat dalam
jalur transduksi untuk proliferasi dan ketahanan sel kanker. Pada KPKBSK terdapat
ekspresi berlebihan pada EGFR. Tiga obat yang bekerja langsung menghambat jalur
EGFR telah diteliti sebagai terapi rumatan pada KPKBSK stadium lanjut yaitu antibodi
monoklonal (cetuksimab) dan tirosin kinase inhibitor (erlotinib dan gefitinib). Sebagian
besar obat-obat nonsitotoksik ini telah diteliti sebagai terapi rumatan berkelanjutan
setelah mendapat kemoterapi berbasis platinum sebagai kemoterapi induksi lini
pertama.16,17
Cetuksimab
Keuntungan cetuksimab sebagai terapi rumatan berkelanjutan masih belum jelas
karena hasil yang berlawanan pada penelitian fase III telah dipublikasikan.18,19
Penelitian First Line Erbitux in Lung Cancer (FLEX) oleh Pirker dkk.18
meneliti pasien
KPKBSK stadium lanjut yang mengekspresikan EGFR mendapat kemoterapi lini
pertama (sisplatin 80 mg/m2 di hari 1 dan vinorelbin 25 mg/m
2 di hari 1 dan 8)
ditambah cetuksimab (400 mg/m2 di hari 1 dan 250 mg/m
2 per minggu dimulai hari ke
8) atau kemoterapi saja setiap 3 minggu sampai 6 siklus. Setelah 6 siklus, kelompok
yang diberi cetuksimab, dilanjutkan pemberian cetuksimab sampai terjadi progresivitas
penyakit atau toksisitas yang berlebihan. Penelitian tersebut melibatkan 1.125 pasien
(548 kemoterapi ditambah cetuksimab dan 562 kemoterapi saja). Pada 241 dari 548
pasien (44%) pada kelompok cetuksimab sanggup untuk mendapat cetuksimab rumatan.
Angka PFS tidak membaik, tetapi angka median OS pada kelompok cetuksimab adalah
11,3 bulan dibandingkan dengan 10,1 bulan pada kelompok kemoterapi saja dengan
analisis statistik bermakna walaupun hanya sedikit (p=0,044). Angka respons terapi
juga meningkat pada kelompok cetuksimab (36% dibanding 29%, p=0,010). Walaupun
terjadi peningkatan demam neutropeni (22% dibanding 15%), rash menyerupai akne
(10% dibanding 1%), diare (5% dibanding 2%) dan reaksi yang berhubungan dengan
-
7
infus (4% dibanding 1%) pada kelompok cetuksimab dibanding kemoterapi saja, angka
kematian berkaitan dengan terapi tidak jauh berbeda (3% dibanding 2%).18
Penelitian yang dilakukan oleh Lynch dkk.19
menyelidiki keuntungan
cetuksimab dibandingkan kemoterapi pada 676 pasien KPKBSK stadium lanjut. Pasien
secara acak diberikan karboplatin AUC 6 dengan paklitaksel 225 mg/m2 atau dengan
doksetaksel 75 mg/m2 diberikan sekali setiap 3 minggu sampai 6 siklus dengan atau
tanpa cetuksimab 400 mg/m2 di hari 1 kemudian 250 mg/m
2 setiap minggunya. Seperti
penelitian Pirker dkk., terdapat respons baik dengan penambahan cetuksimab (25,7%
dibanding 17,2%, p=0,0066) tetapi tidak terdapat perbaikan bermakna pada angka PFS
(4,4 bulan dengan cetuksimab dibanding 4,2 bulan tanpa cetuksimab, p=0,236) atau
angka OS (9,69 bulan dengan cetuksimab dibanding 8,38 bulan tanpa cetuksimab,
p=0,169). Penelitian ini juga menunjukkan keuntungan pada angka PFS dengan
penambahan cetuksimab pada pasien dengan PS 0 dengan hazard ratio (HR) 0,73,
0,95% confidence interval (CI): 0,54-0,99), pada pasien yang mendapat doksetaksel
(HR: 0,78, 0,95% CI: 0,61-0,99) dan pada pasien dengan histologi karsinoma skuamosa
(HR: 0,70, 0,95% CI: 0,47-1,05) tetapi tidak ada perbaikan pada angka OS. 19
Erlotinib
Penelitian fase III yaitu Tarceva Responses in Conjunction with Paclitaxel and
Carboplatin (TRIBUTE) dan Tarceva Lung Cancer Investigation Trial (TALENT)20,21
menyelidiki peranan erlotinib sebagai terapi rumatan berkelanjutan pada pasien
KPKBSK stadium lanjut. Pada penelitian TRIBUTE, erlotinib 150 mg/hari atau plasebo
diberikan dengan paklitaksel 200 mg/m2 pada hari pertama dan karboplatin AUC 6 pada
hari pertama setiap 21 hari selama 6 siklus. Sedangkan pada penelitian TALENT pasien
diberikan gemsitabin 1.250 mg/m2 di hari 1 dan 8 dan sisplatin 80 mg/m
2 di hari
pertama. Pada penelitian TRIBUTE, 539 pasien secara acak dimasukkan kedalam
kelompok erlotinib dan 540 pasien ke kelompok plasebo. OS tidak meningkat secara
signifikan pada kelompok erlotinib (10,6 dibanding 10,5 bulan, p=0,95). Angka respons
dan waktu untuk mengalami progresi juga tidak meningkat pada kelompok tersebut.
Akan tetapi pada analisis subkelompok, kelompok yang tidak pernah merokok memiliki
survival yang lebih baik (22,5 dibanding 10,1 bulan; HR: 0,49, 95% CI: 0,28-0,85;
p=0,01). Time to progression (TTP) juga lebih besar pada kelompok yang tidak pernah
-
8
merokok (6 bulan dibanding 4,3 bulan; HR: 0,5, 95% CI: 0,31-0,80; p=0,002).20
Penelitian TALENT secara acak meneliti 586 pasien mendapat erlotinib ditambah
sisplatin dan gemsitabin dan 586 pasien mendapat plasebo dan kemoterapi yang sama.
Sebagaimana pada penelitian TRIBUTE, OStidak membaik pada kelompok erlotinib (43
dibanding 44,1 minggu, p=0,49). Time to progression dan respons rate tidak berbeda
secara bermakna, akan tetapi durasi dari respons sedikit memanjang pada kelompok
erlotinib (25,4 dibanding 23,9 minggu, p=0,045). Kelompok yang tidak pernah merokok
pada kelompok erlotinib tampaknya lebih baik pada penelitian ini. Data kelompok yang
tidak pernah merokok diambil secara retrospektif. Angka median OS pada perokok
adalah 11,4 bulan dengan plasebo dan tidak membaik dengan erlotinib. Angka median
PFS sedikit lebih baik pada non perokok dengan erlotinib daripada dengan plasebo yaitu
7,9 bulan dibanding 5,4 bulan (p=0,02).21
Gefitinib
Gefitinib telah diteliti sebagai kombinasi dengan kemoterapi regimen sitotoksik
namun menunjukkan hasil yang mengecewakan sebagai terapi rumatan berkelanjutan.
Penelitian Iressa Non Small Cell Lung Cancer Trial Assesing Combination Treatment
(INTACT) 1 dan 222,23
menyelidiki penggunaan kemoterapi sitotoksik kombinasi
dengan gefitinib. Kemoterapi berbasis platinum ganda pada INTACT 1 adalah sisplatin
80 mg/m2 di hari pertama dan gemsitabin 1.250 mg/m
2 pada hari 1 dan 8 diberikan
setiap 21 hari sampai 6 siklus. INTACT 2 menggunakan karboplatin AUC 6 pada hari 1
dan paklitaksel 225 mg/m2 pada hari 1 setiap 21 hari sampai 6 siklus. Pada kedua
penelitian tersebut kemoterapi dikombinasi dengan gefitinib 500 mg/hari, 250 mg/hari
atau plasebo setelah 6 siklus kemoterapi induksi sampai terjadi progresivitas penyakit.
Tujuan utama kedua penelitian adalah mengetahui OS. Hasil penelitian menunjukkan
tidak terdapat keuntungan dengan menambahkan gefitinib pada kemoterapi dan terdapat
kecenderungan kearah survival yang lebih baik pada kelompok plasebo namun tidak
bermakna. Sasaran sekunder adalah angka PFS, TTP dan respons rate juga tidak
menunjukkan keuntungan.22,23
-
9
Terapi Antiangiogenik (Bevacizumab)
Bevacizumab merupakan antibodi monoklonal terhadap faktor pertumbuhan
endotelial yang bersirkulasi. Bevacizumab telah disetujui untuk digunakan sebagai
terapi lini pertama kombinasi dengan karboplatin dan paklitaksel pada pasien KPKBSK
nonskuamosa.24
Dua penelitian fase III telah menyelidiki penggunaan bevacizumab
sebagai terapi rumatan berkelanjutan dan menunjukkan perbaikan pada angka PFS.
Penelitian oleh Reck dkk.25
secara acak meneliti 878 pasien KPKBSK nonskuamosa
yang tidak dapat diobati untuk menerima karboplatin AUC 6, paklitaksel 200 mg/m2
dan bevacizumab 15 mg/kg atau hanya menerima karboplatin dan paklitaksel saja.
Terapi diberikan pada hari pertama setiap 3 minggu sampai 6 siklus. Dari 407 pasien
dari kelompok yang diberikan bevacizumab, 215 (53%) mampu melanjutkan sampai
terapi rumatan dengan bevacizumab dan 107 (50%) pasien ini menerima 5 siklus atau
lebih. Angka bebas progresi (6,2 dibanding 4,5 bulan, p=0,001) dan angka OS (12,3
dibanding 10,3 bulan, p=0,003) lebih baik pada kelompok bevacizumab. Akan tetapi
terdapat 15 kematian yang berhubungan dengan terapi pada kelompok bevacizumab dan
2 pasien meninggal pada kelompok kemoterapi (p=0,001) terutama karena perdarahan
ataupun demam neutropenia. 25
Penelitian fase III kedua menyelidiki terapi rumatan bevacizumab yaitu
penelitan The Avastin in Lung (AVAiL) dengan mengobati 1.043 pasien KPKBSK
nonskuamosa stadium lanjut dengan sisplatin 80 mg/m2 pada hari 1 dan gemsitabin
1.250 mg/m2 pada hari 1 dan 8 dengan atau tanpa bevacizumab 7,5 mg/kg atau 15
mg/kg setiap 3 minggu sampai dengan 6 siklus. Bevacizumab rumatan atau plasebo
dilanjutkan pada pasien yang tidak mengalami progresivitas dengan dosis yang sama.
Target utama adalah angka PFS dan angka OS merupakan target sekunder. Pasien
diteliti secara acak, 345 dimasukkan pada kelompok yang mendapat dosis bevacizumab
yang lebih rendah, 351 pada dosis yang lebih tinggi dan 347 pada kelompok plasebo
dengan 145 (42%), 145 (41%) dan 128 (37%) melanjutkan pada terapi rumatan agen
tunggal. Kelompok bevacizumab secara bermakna memiliki angka respons yang lebih
baik (dosis rendah 34,1%, dosis tinggi 30,4%) bila dibandingkan terhadap plasebo
(20,1%) begitu juga pada angka PFS (HR: 0,75, 95% CI: 0,64-0,87; p=0,0003 untuk
bevacizumab 7,5 mg/kg dan HR: 0,85, 95% CI: 0,73-1,00; p=0,0456 untuk
bevacizumab 15 mg/kg),23
namun OS tidak membaik (13,1 bulan pada plasebo
-
10
dibanding 13,6 bulan pada bevacizumab 7,5 mg/kg dan 13,4 bulan pada bevacizumab
15 mg/kg).26
Tabel 2. Penelitian fase III tentang terapi rumatan berkelanjutan dengan agen target
Peneliti Pasien Kemoterapi induksi Kemoterapi
rumatan
PFS (bulan) OS (bulan)
Pirker dkk.
(FLEX)
1.125 Sisplatin, vinorelbin
dan cetuksimab
Setuksimab vs
observasi
4,8 vs 4,8
(p=0,39)
11,3 vs 10,1
(p=0,044)
Lynch dkk.
676 Karboplatin dan
paklitaksel atau
doksetaksel
setuksimab
Setuksimab vs
observasi
4,4 vs 4,2 9,6 vs 8,3
(p=0,169)
Herbst dkk.
1079 Karboplatin,
paklitaksel
erlotinib
Erlotinib vs
plasebo
5,1 vs 4,9
(p=0,36)
10,6 vs 10,5
(p=0,95)
Gatzemeier
dkk.
(TALENT)
1.172 Sisplatin, gemsitabin
erlotinib
Erlotinib vs
plasebo
23,7 vs 24,6
minggu
43 vs 44,1
minggu
(p=0,49)
Giaccone
dkk.
(INTACT I)
1.093 Sisplatin, gemsitabin
gefitinib (500 atau
250 mg/hari)
Gefitinib500 mg
vs gefitinib 250
mg vs plasebo
5,5 vs 5,8 vs 6,0
(p=0,76)
9,9 vs 9,9 vs
10,9 (p=0,45)
Herbst dkk.
(INTACT 2)
1.037 Karboplatin,
paklitaksel
gefitinib
Gefitinib 500
mg/hari vs
gefitinib 250
mg/hari vs
plasebo
4,6 vs 5,3 vs 5,0
9 (p=0,562)
8,7 vs 9,8 vs 9,9
(p=0,64)
Sandler dkk. 878 Karboplatin,
paklitaksel
bevacizumab
Bevacizumab vs
BSC
6,2 vs 4,5
(p
-
11
menggunakan kemoterapi sitotoksik seperti yang terlihat pada tabel 3 dan 5 penelitian
fase III yang menggunakan agen dengan target tertentu seperti yang terlihat pada tabel 4
dengan pendekatan terapi rumatan peralihan yang telah dilaporkan.6
Tabel 3. Penelitian fase III tentang terapi rumatan peralihan
Peneliti Pasien Kemoterapi
induksi
Kemoterapi PFS OS
Westeel
dkk.
573 Mitomisin,
ifosfamid,
sisplatin
Vinorelbin vs
observasi
5,0 vs 3,0
(p=0,11)
12,3 vs
12,3
(p=0,65)
Fidias dkk. 556 Karboplatin dan
gemsitabin
Doksetaksel
segera vs
ditunda
5,7 vs 2,7
(p=0,0001)
12,3 vs 9,7
(p=0,08)
Ciuleanu
dkk.
663 Kemoterapi
berbasis platinum
(kecuali
premetreksed)
Premetreksed
vs plasebo
4,3 vs 2,6
(p
-
12
Doksetaksel
Pada tahun 2009 Fidias dkk.28
melaporkan penelitian mengenai doksetaksel
sebagai terapi rumatan peralihan pada 566 pasien KPKBSK stadium lanjut yang diterapi
dengan 4 siklus karboplatin AUC 5 di hari 1 dan gemsitabin 1.000 mg/m2 di hari 1 dan
8 setiap 21 hari kemudian dibagi secara acak menjadi kelompok segera mendapat
doksetaksel dan kelompok yang ditunda pemberian doksetaksel.26
Pasien yang tidak
mengalami progresivitas memenuhi syarat untuk terapi rumatan dengan doksetaksel.
Dari 309 pasien yang memenuhi syarat, diacak ke dalam kelompok yang menerima
doksetaksel 75 mg/m2 segera di hari 1 dari siklus 21 hari sampai 6 siklus dibanding
kelompok yang menerima doksetaksel ditunda sampai terdapat progresivitas penyakit.
Hasil yang bermakna dalam penelitian ini adalah perbaikan angka PFS dari 2,7 bulan
menjadi 5,7 bulan (p=0,0001) pada kelompok pendekatan segera. Walaupun angka
median OS memanjang pada kelompok doksetaksel segera, tetapi tidak mencapai nilai
bermakna secara statistik (12,3 dibanding 9,7 bulan, p=0,08). Neutropenia, kelelahan
dan sesak napas merupakan efek samping yang sering muncul dengan angka yang mirip
pada kedua kelompok. Penelitian ini juga mencakup kuesioner kualitas hidup dengan
angka compliance 85,8% pada kelompok segera dan 71,9% pada kelompok yang
ditunda (p=0,76). Terdapat perbedaan mencolok pada persentase pasien yang menerima
terapi tersebut (94,8% pada kelompok doksetaksel yang segera dibanding 62,8% pada
kelompok yang ditunda). Angka tahan hidup pada kedua kelompok adalah 12,5 bulan.
Penelitian ini menyimpulkan bahwa pemberian terapi lebih awal pada saat pasien
berada pada status fungsi yang paling baik mampu meningkatkan hasil yang
menjanjikan.28
Pemetreksed
Penelitian fase III yang dipublikasikan tahun 2009 menyelidiki kemoterapi
rumatan peralihan untuk KPKBSK yaitu agen antifolat pemetreksed dan mendapatkan
persetujuan dari lembaga Food and Drug Administration (FDA) mengenai
penggunaannya sebagai terapi rumatan.6 Ciuleanu dkk.
29 melakukan penelitian acak
tersamar ganda terhadap 754 pasien KPKBSK stadium IIIB atau IV dari 20 negara.
Sebanyak 663 pasien menerima terapi inisial dengan regimen berbasis platinum tanpa
terdapat tanda progresivutas penyakit kemudian secara acak dengan perbandingan 2:1
-
13
menerima pemetreksed (500 mg/m2 pada hari 1) dibanding plasebo sampai terjadi
progresivitas penyakit. Pengobatan ini diberikan dalam siklus 21 hari. 441 pasien yang
diberikan pemetreksed menunjukkan keunggulan pada sasaran utama yaitu angka PFS
dan sasaran sekunder yaitu angka OS dibandingkan dengan 221 pasien yang menerima
plasebo. Median dari angka PFS pada pasien yang menerima pemetreksed adalah 4,3
bulan dibanding 2,6 bulan pada pasien di kelompok plasebo (p=0,0001). Begitu juga
pada angka OS, terapi rumatan dengan pemetreksed didapatkan hasil 13,4 bulan
dibanding plasebo 10,6 bulan (p=0,012). Selain itu pasien dengan histologi
nonskuamosa memiliki hasil yang paling baik dengan median survival 15,5 bulan pada
pemetreksed dibanding 10,3 bulan pada plasebo (p=0,002). Sebagai perbandingan,
tumor dengan histologi skuamosa memiliki angka survival 9,9 bulan dibanding 10,8
bulan (p=0,678). Toksisitas stadium 3 dan 4 yang bermakna adalah kelelahan 5%
(p=0,0001) dan neutropenia 3% (p=0,006) pada pasien yang menerima pemetreksed.
Dengan tetap memperhatikan kualitas hidup, pemetreksed menghambat perburukan rasa
nyeri secara bermakna (p=0,041) dan hemoptisis (p=0,038).29
Agen dengan target tertentu
Seperti pada terapi rumatan berkelanjutan, agen dengan target tertentu juga telah
diteliti pada terapi rumatan peralihan. Agen dengan taget tertentu yang telah diteliti
termasuk inhibitor tirosin kinase EGFR (gefitinib dan erlotinib) serta antibodi
monoklonal (bevacizumab). Tabel 4 menampilkan hasil penelitian besar fase III yang
menggunakan obat tersebut pada terapi rumatan peralihan. Seperti penelitian
sebelumnya yang tidak menunjukkan keuntungan terapi rumatan berkelanjutan dengan
inhibitor tirosin kinase EGFR, gefitinib sebagai terapi rumatan peralihan untuk
KPKBSK juga tidak menunjukkan keuntungan pada angka survival manapun juga.6
Takeda dkk.30
melaporkan penelitian acak rumatan gefitinib fase III yang dilakukan
oleh West Japan Thoracic Oncology Group (WJTOG 0203). Total 604 pasien KPKBSK
stadium lanjut secara acak menerima kemoterapi berbasis platinum ganda sampai 6
siklus (kelompok A, n=301) atau 3 siklus dengan regimen sama dilanjutkan dengan
gefitinib sampai ada bukti terjadi progresivitas penyakit (kelompok B, n=302). Sasaran
utama yaitu angka OS tidak memenuhi hasil yang diharapkan dengan median survival
adalah 12,9 bulan pada kelompok A dan 13,7 bulan pada kelompok B (p=0,11). PFS
-
14
membaik bermakna pada kelompok gefitinib yaitu 4,6 bulan bila dibandingkan dengan
kelompok A yaitu 4,3 bulan (p=0,001) meskipun hanya sedikit perbedaannya.30
Penelitian Sequential Tarceva in Unresectable Non Small Cell Lung Cancer
(SATURN) 31
merupakan penelitian kontrol-plasebo fase III yang didisain untuk
menguji efikasi erlotinib sebagai terapi rumatan tarceva sekuensial pada KPKBSK.
Pasien di kelompokkan berdasarkan status EGFR. Penelitian tersebut melibatkan 1.949
pasien yang menerima kemoterapi 4 siklus berbasis platinum. Sebanyak 889 pasien
(45%) yang tidak menunjukkan progresivitas penyakit kemudian diberikan secara acak
dengan metode 1:1 untuk menerima erlotinib 150 mg/hari (n=438) atau plasebo (n=451)
sampai penyakit mengalami progresivitas atau terjadi toksisitas yang tidak dapat
diterima. Erlotinib menunjukkan kelebihan daripada plasebo pada target utama
penelitian yaitu angka PFS (12,3 dibanding 11,1 minggu, secara berurutan; HR 0,71;
95% CI: 0,62-0,82; p= 0,0001). Hasil ini terlepas dari status EGFR, riwayat merokok,
jenis kelamin atau histologi. Perbedaan terbesar terlihat pada pasien dengan mutasi
EGFR ( HR: 0,10; 95% CI: 0,04-0,25; p=0,0001). Angka OS lebih baik pada erlotinib
daripada plasebo (12,0 dibanding 11,0 bulan, secara berurutan; HR: 0,81; 95% CI: 0,70-
0,95; p=0,0243). Perbedaan besar yang didapatkan pada angka PFS pada kelompok
mutasi EGFR tidak terlihat pada OS (HR: 0,77; 95% CI: 0,6-0,97; p=0,0063) diduga
karena banyaknya crossover (16 dari 24 pasien kelompok plasebo). Tidak
mengherankan jika pasien di kelompok erlotinib mengalami rash pada kulit (60%) dan
diare (18 %). Tidak terdapat perbedaan pada kualitas hidup antara kedua kelompok dan
erlotinib memperpanjang waktu nyeri dan penggunaan analgetik.31
Sebagaimana telah disebutkan sebelumnya, penelitian oleh Perol dkk.13
seperti
terlihat pada tabel 1 dan 4 membandingkan kemoterapi atau agen dengan target tertentu
dengan observasi setelah kemoterapi indukasi.13
Sebanyak 464 pasien tanpa
progresivitas penyakit setelah 4 siklus kemoterapi gemsitabin dan sisplatin secara acak
menerima gemsitabin (n=149), erlotinib (n=153) atau observasi saja (n=152). Salah satu
kekuatan penelitian ini adalah pemetreksed didisain sebagai terapi lini kedua pilihan
untuk semua kelompok sehingga membatasi pengaruh regimen yang bervariasi pada
perbedaan OS. Terapi dengan erlotinib menunjukkan perbaikan PFS yang bermakna
dibandingkan dengan observasi (2,9 bulan dibanding 1,9 bulan; HR: 0,82; 95% CI:
0,73-0,93; p=0,002). Akan tetapi diakhir analisis, penelitian ini menunjukkan tidak ada
-
15
perbaikan pada OS (11,8 bulan dibanding10,7 bulan; HR: 0,91; 95% CI: 0,80-1,04;
p=NS). Insidens toksisitas paling rendah derajat 3 pada pemakaian erlotinib adalah 14%
dan dari pemeriksaan histologi tidak terdapat pengaruh dari efek erlotinib.13
Penelitian oleh Kabbinavar dkk.32
pada pertemuan tahunan ASCO tahun 2010
melaporkan hasil dari 768 pasien KPKBSK stadium IIIB/IV yang tidak mengalami
progresivitas penyakit setelah mendapat 4 siklus kemoterapi berbasis platinum
kombinasi dengan bevacizumab dan secara acak menerima bevacizumab 15 mg/kg
setiap 3 minggu kombinasi dengan erlotinib 150 mg/hari dibanding bevacizumab dan
plasebo.33
Penelitian itu memenuhi target utamanya yaitu PFS pada kelompok erlotinib
(4,8 dibanding 3,7 bulan; HR: 0,72; 95% CI: 0,59-0,88; p=0.0012). Akan tetapi
walaupun angka PFS pada kelompok erlotinib lebih besar (15,9 dibanding 13,9 bulan)
perbedaan pada OS tidak bermakna (HR: 0,90; 95% CI:0,74-1,09; p=0,2686). Rash di
kulit dan diare lebih besar daripada yang diharapkan (10,4% dibanding 0,5% dan 9,3%
dibanding 0,8%). Penelitian ini menunjukkan bahwa kedua obat tersebut dapat
dikombinasi dengan aman tetapi tidak menjawab pertanyaan apakan bevacizumab
sebaiknya dilanjutkan atau tidak setelah terapi induksi. 32
Tabel 4. Penelitian fase III tentang terapi rumatan peralihan dengan agen target
Peneliti Pasien Kemoterapi
induksi
Kemoterapi PFS OS
Takeda dkk.
(WJTOGO
203)
604 Kemoterapi
berbasis
platinum (3-6
siklus)
Gefitinib vs observasi 4,6 vs 4,3
(p
-
16
Toksisitas dan kualitas hidup
Salah satu pemikiran yang perlu dipertimbangkan ketika melaksanakan terapi
rumatan adalah toksisitas. Walaupun banyak penelitian yang melaporkan toksisitas yang
bisa diterima pada kelompok terapi rumatan tetapi beberapa melaporkan peningkatan
toksisitas derajat 3 dan 4 pada pasien yang menerima terapi rumatan.13-14,18-20
Terapi
rumatan dengan inhibitor tirosin kinase EGFR tampaknya memiliki toksisitas yang
paling rendah dengan pengecualian rash kulit dan diare seperti yang diperkirakan.
Ketika toksisitas dan kualitas hidup dianalisis dengan metaanalisis oleh Soon dkk., efek
samping lebih sering muncul pada pasien dalam terapi rumatan dan 2 dari 7 penelitian
yang melaporkan keluaran kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan
cenderung menunjukkan tren menuju kualitas hidup yang lebih buruk dengan
memperpanjang kemoterapi.10
Penelitian lain juga melaporkan pasien kemoterapi
rumatan lebih banyak yang membutuhkan transfusi dibandingkan dengan perawatan
suportif (20% dibanding 6,3%, p=0,18).6
Efektivitas biaya terapi rumatan
Sangat sedikit data yang tersedia mengenai efektivitas biaya terapi rumatan
tetapi masalah ini perlu dipertimbangkan karena peningkatan biaya pelayanan kesehatan
dan keuntungan keseluruhan terapi rumatan. Analisis oleh Klein dkk. membandingkan
efektivitas biaya terapi rumatan premeteksed dengan observasi juga dengan erlotinib
atau bevacizumab.33
Mereka menggunakan model semi-Markov yang membandingkan
premeteksed dengan terapi rumatan lainnya dan menyimpulkan bahwa terapi rumatan
premeteksed efektif dari segi biaya pada pasien KPKBSK nonskuamosa stadium lanjut
dengan peningkatan biaya pertahun mencapai $122.371. Sebaliknya analisis
penggunaan biaya di Swiss pada penambahan cetuksimab pada lini pertama kemoterapi
KPKBSK stadium lanjut menyimpulkan bahwa cetuksimab tidak bisa
direkomendasikan secara rutin karena rasio efektivitas biaya yang tinggi.33
Analisis
lebih lanjut mengenai biaya dibandingkan dengan keuntungan klinis yang bermakna
masih dibutuhkan.34
-
17
KESIMPULAN
1. Pasien KPKBSK yang menunjukkan tidak ada bukti progresivitas penyakit
setelah kemoterapi induksi adalah kandidat untuk terapi rumatan.
2. Pada saat ini tidak ada rekomendasi menyeluruh untuk terapi rumatan untuk
pasien dengan KPKBSK stadium lanjut.
3. Rekomendasi terapi sebaiknya ditentukan khusus untuk setiap pasien oleh
dokternya masing-masing, dengan pertimbangan secara hati-hati melihat status
performa dan pilihan pasien.
4. Penelitian fase III menunjukkan keuntungan terapi rumatan terutama pada angka
PFS.
5. Terapi rumatan sebaiknya menjadi pertimbangan pada pasien dengan PS baik
setelah melalui diskusi dengan pasien mengenai risiko yang perlu diantisipasi
dan keuntungannya pada pasien tersebut dan mendapatkan persetujuannya
terlebih dahulu.
-
18
DAFTAR PUSTAKA
1. Jemal A, Siegel R, Jiaquan X, Ward E. Cancer Statistics, 2010. CA Cancer J
Clin. 2010;60(5):277-300
2. Departemen Kesehatan RI. Profil kesehatan Indonesia 2004. Jakarta: Depkes RI;
2005.p.13-22
3. Syahruddin A, Hudoyo A, Jusuf A. Respons dan toleransi pasien
adenokarsinoma stage III dan IV untuk pemberian kemoterapi dengan rejimen
paclitaxel (paxus) plus carboplatin. J Respir Indo. 2010;30:105-11
4. Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S. American Society of Clinical Oncology
Clinical Practice Guideline update on chemotherapy for stage IV non-small cell
lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27(36):6251-66
5. Schiller JH, Harrington D, Belani C. Comparison of four chemotherapy
regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med.
2002;346(2):92-8
6. Eadens MJ, Robinson SI, Price KA. Effectiveness of maintenance treatments for
nonsmall cell lung cancer. Lung Cancer: Targets and Therapy. 2011;2:29-39
7. Gridell C, Maione P, Rossi A, Ferrara L, Bareschino MA, Schettino C, Sacco
PC. Potential treatment options after first-line chemotherapy for advanced
NSCLC: Maintenance treatment or early second-line? The Oncologist.
2009;14:137-47
8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in
oncology: Non-small cell lung cancer. Version 3.2012. [Cited May 20 2012].
Available from: http://www.nccn.com
9. Galetta D, Rossi A, Pisconti S, Millaku A, Colucci G. Maintenance or non-
maintenance therapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer:
that is the question. Cancer Treat Rev. 2010;36(Suppl 3):S30-3
10. Soon YY, Stockler MR, Askie LM, Boyer MJ. Duration of chemotherapy for
advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of
randomized trials. J Clin Oncol. 2009;27(20):3277-83
11. Patel JD, Hensing TA, Rademaker A, Hart EM,. Blum MG, Milton DT,et al.
Phase II study of pemetrexed and carboplatin plus bevacizumab with
-
19
maintenance pemetrexed and bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous
non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27(20):3284-9
12. Brodowicz T, Krzakowski M, Zwitter M, Tzekova V, Ramlau R, Ghilezan N, et
al. Cisplatin and gemcitabine first-line chemotherapy followed by maintenance
gemcitabine or best supportive care in advanced non-small cell lung cancer: a
phase III trial. Lung Cancer. 2006;52(2):155-63
13. Perol M, Chouaid C, Milleron BJ, Gervais R, Barlesi F, Westeel V, et al.
Maintenance with either gemcitabine or erlotinib versus observation with
predefined secondline treatment after cisplatin-gemcitabine induction
chemotherapy in advanced NSCLC: IFCT-GFPC 0502 phase III study. J Clin
Oncol. 2010;28(15):Abstr 7507
14. Belani CP, Waterhouse DM, Ghazal H, Ramalingam SS, Bordoni R, Greenberg
R, et al. Phase III study of maintenance gemcitabine (G) and best supportive
care (BSC) versus BSC, following standard combination therapy with
gemcitabine-carboplatin (G-Cb) for patients with advanced non-small cell lung
cancer (NSCLC) J Clin Oncol. 2010;28(15):Abstr 7506
15. Belani CP, Barstis J, Perry MC, La Rocca RV, Nattam SR, Rinaldi D, et al.
Multicenter, randomized trial for stage IIIB or IV non-small-cell lung cancer
using weekly paclitaxel and carboplatin followed by maintenance weekly
paclitaxel or observation. J Clin Oncol. 2003;21(15):2933-9
16. Brabender J, Danenberg KD, Metzger R, Schneider PM, Park J,Salonga D, et al.
Epidermal growth factor receptor and HER2-neu mRNA expression in non-
small cell lung cancer is correlated with survival. Clin Cancer Res.
2001;7(7):1850-5
17. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA Jr, Maria MD, Veve R, Bremnes RM, et
al. Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas:
correlation between gene copy number and protein expression and impact on
prognosis. J Clin Oncol. 2003;21(20):3798-807
18. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, Pawel JV, Krzakowski M, Ramlau R, et al.
Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung
cancer (FLEX): an openlabel randomized phase III trial. Lancet.
2009;373(9674):1525-31
-
20
19. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, McCleod M, Heim WJ, Hermann RC, et al.
Cetuximab and first-line taxane/ carboplatin chemotherapy in advanced non-
small-cell lung cancer: results of the randomized multicenter phase III trial
BMS099. J Clin Oncol. 2010;28(6):911-7
20. Herbst RS, Prager D, Hermann R, FehrenbacherL, Johnson BE, Sandler A, et al.
TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with
carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol. 2005;23(25):5892-9
21. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, Kaukel E, Roubec J, De Rosa F, et al.
Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in
advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation
Trial. J Clin Oncol. 2007;25(12):1545-52
22. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, Kaukel E, Roubec J, De Rosa F, et al.
Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-
cell lung cancer: a phase III trial INTACT 1. J Clin Oncol. 2004;22(5):777-84
23. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with
paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III
trial INTACT 2. J Clin Oncol. 2004;22(5):785-94
24. Sandler A, Gray R, Perry MC, Natale RB, Miller V, Manegold C, et al.
Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.
NEJM. 2006;255(24): 2542-50
25. Reck M, Von Pawel J, Zatloukal P, Rodryg Ramlau, Vera Gorbounova, Vera
Hirsh, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either plasebo or
bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:
AVAiL. J Clin Oncol. 2009;27(8):1227-34
26. Reck M, Von Pawel J, Zatloukal P, Ramlau, Vera Gorbounova, Vera Hirsh, et
al. OSwith cisplatin gemcitabine and bevacizumab or plasebo as first-line
therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomized
phase III trial (AVAiL). Ann Oncol. 2010;21(9):1804-9
27. Westeel V, Quoix E, Moro-Sibilot D, Mercier M ,Breton JL , Debieuvre D, et al.
Randomized study of maintenance vinorelbine in responders with advanced non-
small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2005;97(7):499506
-
21
28. Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, Loesch DM, Waterhouse DM, Bromund JL, et
al. Phase III study of immediate compared with delayed docetaxel after front-
line therapy with gemcitabine plus carboplatin in advanced non-small-cell lung
cancer. J Clin Oncol. 2009;27(4):591-8
29. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, Kim JH, Krzakowski M, Laack E, et al.
Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus plasebo plus best
supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind,
phase 3 study. Lancet. 2009;374(9699):1432-40
30. Takeda K, Hida H, Sato T, et al. Randomized phase III trial of platinum
doubletchemotherapy followed by gefitinib compared with continued platinum-
doublet chemotherapy in Japanese patients with advanced non-small cell lung
cancer: results of a West Japan Thoracic Oncology Group Trial (WJTOG0203).
J Clin Oncol. 2010;28(5):753-760
31. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, Cicenas S, Szczesna A, Juhasz E, et al.
Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a
multicentre, randomised, plasebo-controlled phase 3 study. Lancet. 2010;11(6):
521-9
32. Kabbinanvar FF, Miller VA, Johnson BE, O'Connor PG, Soh C. Overall survival
(OS) in ATLAS, a phase IIIb trial comparing bevacizumab (B) therapy with or
without erlotinib (E) after completion of chemotherapy (chemo) with B for first-
line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung
cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2010:28(15):Abstr 7526
33. Klein R, Wielage R, Muehlenbein C, Liepa AM, Babineaux S, Lawson A, et al.
Cost-effectiveness of pemetrexed as first-line maintenance therapy for advanced
nonsquamous non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2010;5(8):1263-72
34. Joerger M, Matter-Walstra K, Fruh M, Kuhnel U, Szucs T, Pestalozzi B, et al.
Addition of cetuximab to first-line chemotherapy in patients with advanced non-
small-cell lung cancer: A cost-utility analysis. Ann Oncol. 2011;22(3)567-74
Korektor
Dr. Asysyukriati R. Prawiro