TERAPI OKSIGEN PADA ANESTESI: YIN DAN YANG

OKSIGEN

D.S. Martin dan M.P. groocott

Pemberian oksigen secara terus menerus, produk gas sisa dari fotosintesis

tumbuhan, esensial untuk mempertahankan metabolisme selular pada semua

organisme aerobik, termasuk manusia. Oksigen merupakan gas yang sangat

reaktif yang dapat bersatu dengan kebanyakan elemen karena aviditasnya yang

menarik elektron. Proses ini dapat terjadi perlahan-lahan dan secara berurutan,

sebagaimana yang terlihat pada karatan besi, atau secara cepat dan katastrofik,

sebagaimana yang terjadi saat kebakaran hutan. Oksidasi terkontrol dari glukosa,

dan substrat lainnya, berkarbondioksida dengan pengurangan oksigen menjadi air

merupakan dasar metabolisme seluler aerobik, salah satu tanda penting fisiologi

vertebra.

Reactive Oxygen Species (ROS), juga dikenal sebgai radikal bebas

oksigen, mengandung satu atau lebih elektron tak berpasangan dan, sebagaimana

namanya, lebih reaktif daripada bentuk yang non radikal. Mereka begenerasi

dalam mitokondria selama metabolisme seluler normal. Generasi ROS dapat

dipercepat dalam beberapa kondisi termasuk hiperoksia dan, kebalikannya,

hipoksia. Ketidakseimbangan antara generasi dan pemecahan ROS berakhir

dengan penambahan jaringan jenis ROS yang berujung stress oksidatif dan

berpotensi memberikan kerugian. Pertahanan terhadap kerusakan hiperoksik telah

menjadi tema utama dari evolusi hewan. Integrasi endosimbiotik dari bakteri

primitif menjadi organisme uniseluller menyebabkan evolusi mitokondria menjadi

organel interseluler. Penggabungan yang tidak biasa ini dari spesies yang berbeda

keduanya memberikan perlindungan terhadap level oksigen atmosfer yang

meningkat (melalui metabolisme ROS) dan respirasi terfasilitasi pada sel inang

yang sebelumnya bergantung pada glikolisis dan fermentasi sebgaai sumber

energi kimianya. Hubungan ini menjembatani evolusi organisme multiseluer,

pertumbuhan yang dapat dianggap sebagai respons yang memuaskan dari

tantangan pertahanan terhadap hiperoksia sel.

Oksigen merupakan obat yang paling sering digunakan dalam anestesi dan

pada perawatan akut di rumah sakit umum. Lebih dari 15% admisi rumah sakit di

UK diberikan oksigen. Sangat sedikit pasien yang menerima anestesi umum atau

masuk ke ICU tanpa mendapatkan oksigen dan diperkirakan lebih dari 15 juta

prosedur operasi mayor membutuhkan anestesi setiap tahunnya di UK dan lebih

dari 235.000 perwatan kritis. Selain itu, kebanyakan pasien dengan kondisi

pulmonary akut (>2,5 juta pasien rumah sakit di UK) atau pasien jantung

(>450.000 pasien setiap tahun di UK) akan diberikan oksigen selama dirawat di

rumah sakit. Lebih dari sepertiga pasien dibawah ke rumah sakit dengan ambulans

diberikan oksigen. Pada akhirnya, pasien yang sakit parah, dan oleh karena itu

mereka dengan resiko yang lebih besar, sangat besar kemungkinannya untuk

diberikan terapi oksigen.

Penggunaan oksigen secara umum pada pasien dengan penyakit akut

berdasarkan kesimpulan bahwa meminimalkan hipoksia sel merupakan salah satu

priotitas utama dari perawatan darurat, dan juga berdasarkan asumpsi bahwa

kelebihan oksigen tidak merugikan. Data klinik dari berbagai hal menunjukkan

bahwa asumpsi ini mungkin saja tidak dapat dipertahankan, sebagai gantinya

memberikan perhatian lebih besar bahwa pemberian oksigen yang tepat lebih

menguntungkan bagi pasien. Data dari studi klinik menunjukkan kerugian

potensial dari pemberian oksigen yang tidak terbatas pada pasien. Contohnya, uji

klinis kecil menunjukkan peningkatan mortalitas setelah infark miokard akut dan

strok iskemik pada pasien yang diberikan oksigen, dibandingkan dengan pasien

yang menghirup udara ruangan.

Termasuk dalam spesialitas anestesia, oksigen hanya diberikan kepada

pasien berdasarkan tiga kondisi dibawah ini;(i) perawatan perioperatif, (ii)

perwatan kritis dan (iii) resusitasi. Data terbaru menggarisbawahi hubungan yang

rumit antara terapi oksigen dan hasil klinis pada ketiga kondisi ini.

Perawatan Perioperatif

Beberapa studi baru-baru ini telah mengevalusi potensi manfaat oksigen

pada penyembuhan luka postoperatif. Studi sebelumnya menunjukan bahwa

konsentrasi fraksional tinggi dari oksigen yang dihirup FiO2 menurunkan infeksi

pada tempat operasi setelah operasi besar, tapi studi metanalisis terbaru dari tujuh

penelitian acak memasukkan 2728 pasien menyimpulkan bahwa tidak ada bukti

manfaatnya, walaupun ada hasil yang menunjukkan manfaat pada dua subgrup

(anestesi umum dan operasi kolorektal). Hal ini sesuai dengan penelitian yang

dilakukan oleh RCT terbesar di area ini (uji PROXI) dimana tidak

mengidentifikasi efek apapun pada tingkat infeksi tempat operasi pada pasien

yang mendapatkan oksigen perioperatif dengan FiO2 80% dibandingkan dengan

mereka yang mendapatkan FiO2 30%. Menariknya, follow up jangka panjang

pasien (median 2.3 tahun) dengan kanker selama studi ini menunjukkan

penurunan angka survival pada grup FiO2 yang tinggi. Hasil ini menunjukkan

keduanya baik potensinya memberikan kerugian pada terapi oksigen tinggi pada

beberapa grup pasien dan juga keragaman respons antara grup pasien.

Perawatan Kritis

Kita baru-baru ini telah mengulas pustaka mengenai terapi oksigen pada

pasien kritis. Hipoksemia merupakan masalah klinis yang umum pada pasien

kritis dan beberapa pasien kritis yang tidak terkena hipoksia sel. Namun,

kebalikan dengan pasien yang telah di operasi besar, pasien kritis mungkin telah

mendapatkan paparan yang lebih berkelanjutan terhadap hipoksemia, yang

meningkatkan kemungkinan bahwa mereka telah beradaptasi dengan cara analog

dengan aklimatisasi yang terjadi pada individu yang sehat meningkat hingga ke

altitud tinggi. Toksisitas oksigen pulmonar, cedera paru ventilator-associated, dan

pendarahan otak setelah oksigenasi membran diakui konsekuensi yang merugikan

strategi untuk membalikkan hipoksemia dan menormalkan nilai oksigen darah.

Dalam kasus seperti itu, usaha untuk menormalkan oksigenasi arteri mungkin

menimbulkan lebih banyak bahaya daripada manfaat sebagai intervensi yang

digunakan dan memiliki risiko yang signifikan, dan bukti-bukti manfaat

pemulihan menjadi normoxaemia masih terbatas.

Sebagai aspek dari ketidakpastian mengenai hubungan antara oksigenasi

arteri dan hasil klinis pada pasien kritis, terdapat kekurangan bukti yang

mendukung hasil dengan oksigenasi yang lebih baik. Hal ini mungkin merupakan

hasil dari interaksi biologikal kompleks pada pasien kritis yang menghambat

pemisahan ‘sinyal’ dari ‘suara’ dalam kelompok yang heterogen. Bahkan pada

studi cidera paru akut dan acute respiratory distress syndrome (ARDS), tidak ada

manfaat yang jelas dari peningkatan oksigenasi. Hal ini tidak mengejutkan ketika

dipertimbangkan bahwa oksigen suplemental merupakan terapi suportif dan

memiliki efek langsung yang minimal terhadap patofisiologi yang mendasari.

Lebih jauh lagi, hipoksemia dan hipoksia sel bukan merupakan hal yang menonjol

terhadap kematian akibat ARDS. Bagaimanapun, penemuan terbaru menunjukkan

bahwa hipoksemia mungkin merupakan faktor resiko dari perkembangan

ketidakmampuan kognitif dan psikiatrik jangka panjang setelah ALI/ARDS dan

hal ini membutuhkkan penelitian lebih jauh.

Resusitasi

Walaupun data yang tersedia terbatas pada resusitasi orang dewasa, data

pada neonatus sudah cukup untuk menugubah pedoman klinis. Ada beberapa studi

yang menunjukkan resusitasi pada neonatus dengan oksigen 100% meningkatkan

mortalitas, cidera miokardial dan renal, dan berhubungan dengan efek samping

pada fungsi serebral. Bahkan ada beberapa data yang menunjukkan hubungan

dengan resiko yang lebih tinggi dari leukimia dan kanker pada anak. Sebagai

akibatnya, pedoman resusitasi neonatus sekarang telah dimandatkan untuk

menyarankan bahwa resusitasi awal adalah dengan udara ruangan, dan oksigen

suplemen harus di titrasi berdasarkan respons klinis untuk menghindari

hipoksemia.

Pada 6000 pasien dewasa yang diresusitasi setalah henti jantung, hasil

lebih buruk didapatkan setelah hipoksemia (Pao2>300 mmHg/40kPa) daripada

normoksemia (60-300 mmHg/8-40kPa). Penulis dari studi retrospektif (observasi)

ini berspekulasi bahwa kerusakan iskemik-perfusi terhadap sistem nervus sentral

mungkin merupakan kunci utama dari hasil yang buruk setalah hiperoksemia.

Kondisi untuk terapi oksigen yang lebih tepat

Ketika kerugian mengenai hiperoksia yang mendalam dan hipoksia telah

diketahui dengan baik, kerugian yang berhubungan dengan penyimpangan yang

lebih sedikit dari level oksigen arteri ‘normal’ masih kurang jelas. Penghindaran

dari hipoksemia arterial melalui pemberian terapi oksigen inhalasi ini merupakan

perawatan medis akut. Kegagalan mengatasi hipoksemia dengan terapi oksigen

biasanya menyebabkan peningkatan terapi dalam bentuk peningkatan FiO2

dikombinasikan dengan ventilasi mekanik non-invasif ataupun invasif. Pemberian

oksigen yang tidak terkontrol, atau pemberian Fi02 yang tinggi, biasanya berakhir

dengan hiperoksemia, daripada normoksemia, dan hiporeksemia dapat

menyebabkan kerugian langsung melalui stres oksidatif (Generasi ROS) dan

mekanisme kardiovaskular (misalnya vasokonstriksi koroner penurunan curah

jantung, dan peningkatan tahan perifer). Walaupun hasil akhir dari terapi oksigen

adalah normoksemia, level oksigen yang dihirup yang dibutuhkan untuk mecapai

tingkat ini mungkin saja secara langsung merugikan bagi paru-paru hingga

melampaui manfaatnya pada level oksigen darah.

Kami telah mengajukan dua strategi terapi yang berhubungan, dan

bersinergik dengan; ‘kontrol yang tepat untuk oksigenasi arteri’ (PCAO) (Gambar

1) dan ‘hipoksemia yang dibolehkan’ (PH) (gambar 2). Tujuan PCAO adalah

untuk mencapai level oksigen darah yang terkontrol ketat dengan menargetkan

tekanan parsial oksigen arteri (PaO2) atau saturasi oksigen hemoglobin arteri

(Sa02) untuk nilai perindividual, dengan menghindari berbagai variasi signifikan

dari level ini. PH menggambarkan tingkat penerimaan oksigenasi arteri lebih

rendah daripada yang bisanya ditoleransikan pada pasien untuk mengurangi

kerugian dari terapi oksigen konsentrasi tinggi dan ventilasi mekanik agresif dan

yang telah diajukan dari beberapa orang. Bila digunakan bersama, strategi ini

dapat memberikan hasil yang lebih terkontrol dalam penggunaan oksigen dan

memiliki potensi untuk memberikan manfaat yang signifikan terhadap pasien.

Konsep PCAO beranalog terhadap pendekatan kita dengan terapi lain yang

ditirasi dengan hasil yang pasti (misalnya, memonitor glukosa plasma selama

pemberian insulin infus). Kasus dimana resep oksigen untuk pasien berkisar

antara level target (PaO2 of 8–10 kPa’, SaO2 of 88–92%) harus sama untuk

semua pasien dan sesuai dengan pedoman klinis terbaru. PH bersifat lebih

spekulatif dan memiliki lebih banyak kerugian. Evaluasi mengenai keamanan dan

kemungkinan PH dan identifikasi nilai oksigenasi target dan kerentanan dan

respon biomarkers dibutuhkan sebelum melakukan penelitian yang lebih besar.

Uji klinis yang dirancang dengan baik dan berkualitas tinggi dibutuhkan untuk

menilai kemanjuran dan keeefektifan, termasuk dalam harga, dari inplementasi

PCAO dan PH, dan untuk mengidentifikasi nilai oksigen target dan menentukan

efek penatalaksanaan pada grup yang berbeda.

Beberapa alur kerja dibutuhkan untuk mengembangkan alat agar PCAO

dan PH sampai dengan aman dan efektif. Hal ini termasuk identifikasi dan

pengembangan biomarker yang menilai toleransi atas hipoksia dan hiperoksia,

kerugian biomarker hipoksia (dan hiperoksia) sebagai pedoman terapi yang

sedang berlangsung, dan pengembangan monitor yang efektif tentang hipoksia

seluler. Pengembangan pengiriman oksigen servo-controlled dapat membantu

untuk mencapai PCAO. Penelitian sebelumnya mengidentifikasi biomarker

manusia pada adaptasi biomarker telah dilakukan pada relawan kesehatan yang

bekerja pada lingkungan hipoksia dengan altitud tinggi, tapi studi klinis hanya

merupakaan permulaannya.

Petunjuk Klinik Terbaru

Hal yang penting dari menghindari hiperoksaemia diakui dalam petunjuk

British Toracic Society (BTS) dalam terapi oksigen. Rekomendasi-rekomendasi

ini fokus pada bahaya inhibisi ventilasi oleh oksigen dalam pasien rentan dengan

penyakit paru obstruktif kronis (COPD), sementara itu kerusakan langsung

hiperoksaemia yang dapat dikatakan terkendali dimediasikan melalui tekanan

oksidatif dan efek kardiovaskular. Tetapi, mereka menyediakan jalan tengah

masuk akal berdasarkan data terbaru yang tersedia. Mungkin saja pada waktu itu,

kita akhirnya memperlakukan hampir semua pasien dengan jalan yang sama

dengan kita memperlakukan pasien dengan COPD yang mempunyai resiko

kerusakan ventilasi. Konsisten dengan rekomendasi, RCT terbaru pada COPD

mendemonstrasikan sebuah keuntungan keselamatan untuk pasien yang dirawat

dengan terapi oksigen terkontrol sebagai perbandingan dengan terhadap mereka

yang yang diberikan oksigen tidak terbatas. Menariknya, manfaat kematian dalam

studi ini sepertinya secara proporsional besar, memberikan dampak pada ukuran

ventilasi mekanis, menunjukkan bahwa mekanisme alternatif bahaya dari

hiperoksia mungkin penting dalam grup pasien ini juga

Sebagai kesimpulan, oksigen bersifat esensial untuk kelangsungan hidup

semua hewan, termasuk manusia. Terapi oksigen tersebar luas dan esensial dalam

perawatan pasien akut dan sebagai bagian dari perawatan perioperatif. Akan

tetapi, asumsi bahwa terapi oksigen yang terbatas tanpa tantangan bahaya yang

pantas, kemungkinan untuk mempunyai manfaat yang lebih banyak. Data dari

situasi klinis yang beragam yang dimana anastesi memberikan perawatan yang

tidak terlarang, dan/atau konsentrasi tinggi, terapi oksigen dapat berbahaya dan

menyarankan mereka yang membutuhkan untuk evaluasi kembali tujuan terapi

yang fundamental. Kita seharusnya mempunyai tujuan untuk mendapat jumlah

oksigen yang tepat untuk pasien yang tepat pada waktu yang tepat: mantra

pengobatan individualis (ataubertingkat-tingkat).

PH dan PCAO adalah salah satu strategi kandidat rasional yang kami

percaya untuk meningkatkan hasil klinik. Klinis dan keefektifan harga dari

strategi ini belum tepat dan menyaratkan evaluasi yang hati-hati. Sementara

implementasi PCAO konsisten dengan pedoman klinis saat ini dan cenderung

diasosiasikan dengan bahaya, implementasi PH lebih spekulatif (lebih berpotensi

berbahaya) dan evaluasi keamanan dan kemungkinan yang terjadi dari pendekatan

ini dalam pengaturan perawatan perioperatif dan kritis dibutuhkan sebelum

percobaan klinik dimaksudkan. Perkembangan biomarkers kerentanan dan

toleransi hypoxia, termasuk monitor oksigenasi sel dan tekanan oxidatif, akan

dibutuhkan untuk mendukung pembelajaran ini. Menangani masalah ini

seharusnya menjadi prioritas riset untuk masyarakat kita.

Sementara itu, rekomendasi terbaru untuk terapi oksigen adalah sebuah

petunjuk berguna untuk para dokter. Tujuan dari peningkatan hasil pasien melalui

administrasi yang ditargetkan dengan seksama dari kesempatan penawaran

oksigen untuk inovasi perangkat, diagnostik, dan terapi.

DAFTAR PUSTAKA

1. Martin D,Thompson A,Stewart I,etal.Aparadigmoffragile Earthin

Priestley’s bell jar.Extreme Physiol Med2012;1:4

2. Lane N.Oxygen:The Molecule That Made the World.Oxford:Oxford

University Press,2003

3. O’Driscoll BR,Howard LS,Bucknall C,Welham SA,Davison AG.British

Thoracic Society emergency oxygen audits.Thorax2011;66:734–5

4. Pearse RM,Harrison DA,JamesP,etal.Identification and characterisation of

the high-risk surgical population in the United Kingdom. CritCare

2006;10: R81

5. Case Mix Programme(CMP)Annual Quality Report2011/12.Intensive Care

National Audit & Research Centre. 2012. Available from

https://onlinereports.icnarc.org/Home/Index

6. The burden of lung disease. British Thoracic Society. 2006. Available

from http://www.brit-thoracic.org.uk/Portals/0/Library/ BTS

%20Publications/burdeon_of_lung_disease2007.pdf

7. Coronary heart disease statistics in England, 2012. British Heart

Foundation. 2012. Available from http://www.bhf.org.uk/publications/

view-publication.aspx?ps=1002097

8. Hale KE, Gavin C, O’Driscoll BR. Audit of oxygen use in emergency

ambulances and in a hospital emergency department. Emerg MedJ

2008;25: 773–6

9. CabelloJB,BurlsA,EmparanzaJI,BaylissS,QuinnT.Oxygen therapy for

acute myocardial infarction. Cochrane Database Syst Rev 2010; 6:

CD007160

10. Wijesinghe M, Perrin K, Ranchord A, Simmonds M, Weatherall M,

BeasleyR. Routine use of oxygen in the treatment of myocardial

infarction:systematic review. Heart2009;95: 198–202

11. Ronning OM,Guldvog B.Should stroke victims routinely receive

supplemental oxygen? A quasi-randomized controlled trial. Stroke

1999;30: 2033–7

12. Qadan M, Akca O, Mahid SS, Hornung CA, Polk HCJ. Perioperative

supplemental oxygen therapy and surgical site infection: a meta-analysis

of randomized controlled trials. Arch Surg 2009; 144: 359–

66;discussion366–7

13. Meyhoff CS, Wetterslev J, Jorgensen LN, et al. Effect of high

perioperative oxygen fraction on surgical site infection and pulmonary

complications after abdominal surgery:the PROXI randomized clinical

trial. JAmMedAssoc2009;302: 1543–50

14. Meyhoff CS, Jorgensen LN, Wetterslev J, Christensen KB, Rasmussen

LS.Increased long-term mortality after a high perioperative inspiratory

oxygen fraction during abdominal surgery:follow-up of a randomized

clinical trial. AnesthAnalg 2012;115:849–54

15. Martin DS, Grocott MP. Oxygen therapy in critical illness: precise control

of arterial oxygenation and permissive hypoxemia. Crit Care Med2013;41:

423–32

16. Grocott M, Montgomery H, Vercueil A.High-altitude physiology and

pathophysiology: implications and relevance for intensive care medicine.

Crit Care 2007;11: 203

17. Suchyta MR, Clemmer TP, Elliott CG, OrmeJ FJ, Weaver LK.The adult

respiratory distress syndrome. A report of survival and modifying

factors.Chest 1992;101: 1074–9

18. Ferring M, Vincent JL. Is out come from ARDS related to the severity of

respiratory failure? Eur RespirJ1997;10: 1297–300

19. Abel SJ, Finney SJ, Brett SJ, Keogh BF, Morgan CJ,Evans TW.Reduced

mortality in association with the acute respiratory distress syndrome

(ARDS).Thorax 1998;53: 292–4

20. Young JD. Hypoxemia and mortality in the ICU.In: VincentJ-L, ed.

Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine. Berlin: Springer-

Verlag, 2000;239–46

21. Montgomery AB, Stager MA, Carrico CJ, Hudson LD. Causes of

mortality in patients with the adult respiratory distress syndrome. Am

RevRespirDis1985;132: 485–9

22. Stapleton RD, Wang BM, Hudson LD, Rubenfeld GD, Caldwell ES,

Steinberg KP. Causes and timing of death in patients with ARDS. Chest

2005;128: 525–32

23. Mikkelsen ME, Christie JD, Lanken PN,etal.The adult respiratory distress

syndrome cognitive outcomes study:long-term neuropsychological

function in survivors of acute lung injury.AmJRespirCritCare

Med2012;185: 1307–15

24. Saugstad OD, Ramji S, Vento M. Oxygen for newborn resuscitation: how

much is enough?Pediatrics2006;118: 789–92

25. Wyllie J, Perlman JM, Kattwinkel J, et al. Part 11: neonatal resuscitation:

2010 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and

Emergency Cardiovascular Care Science with Treatment

Recommendations. Resuscitation 2010; 81(Suppl. 1): 260–87

26. Kilgannon JH, Jones AE, Shapiro NI, et al. Association between arterial

hyperoxia following resuscitation from cardiac arrest and in-hospital

mortality. J AmMedAssoc2010;303: 2165–71

27. Abdelsalam M. Permissive hypoxemia: is it time to change our approach?

Chest 2006;129: 210–1

28. Cheifetz IM, Hamel DS.Is permissive hypoxemia a beneficial strategy for

pediatric acute lung injury?RespirCareClinNorthAm2006; 12: 359–69,v–

vi

29. O’Driscoll BR, Howard LS, Davison AG. BTS guideline for emergency

oxygen usein adultpatients. Thorax2008;63(Suppl.6): 1–68

30. Claure N, Bancalari E, D’Ugard C, et al. Multi center cross over study of

automated control of inspired oxygen in ventilated preterm infants.

Pediatrics 2011;127: e76–83

31. Levett DZ, Fernandez BO, Riley H, et al. The role of nitrogen oxidesin

human adaptation to hypoxia. Sci Rep 2011;1: Article109

32. Austin MA, Wills KE, Blizzard L, Walters EH, Wood-Baker R. Effect of

high flow oxygen on mortality in chronic obstructive pulmonary disease

patients in prehospital setting: randomised controlled trial.Br MedJ

2010;341: c5462

33. Marini JJ. Too much for too long-wrong targets, wrong timing?Crit Care

Med2013;41: 664–5

Diagram konseptual dari kontrol yang tepat model oksigenasi arteri. Target oksigenasi individual (PaO2 atau SaO2) dipilih untuk pasien (putus-putus, garis panah di tengah kurva) tergantung pada situasi klinis. margin ketat di sekitar bentuk target yang diinginkan terapi berbagai oksigenasi (garis putus-putus tipis). Bahaya dapat terjadi jika oksigenasi jatuh di luar rentang yang dipilih ini. Diadaptasi dari Martin dan Grocott, 15 dengan izin dari Wolters Kluwer Health.

Diagram menunjukkan potensi penurunan bahaya ketika hipoksemia permisif digunakan dalam hubungannya dengan kontrol yang tepat model oksigenasi arteri. Bergerak pada kisaran sasaran terapi untuk oksigenasi (daerah antara garis putus-putus tipis) ke kiri pada diagram konseptual ini memiliki potensi untuk mengurangi bahayanya dipilih pasien sakit kritis. Hal ini terjadi melalui kombinasi toleransi fisiologis hipoksemia (aklimatisasi) dan menghindari intervensi yang mengejar normoxemia (yang sering menyebabkan hipoksia). adaptasi seluler hipoksia dapat terjadi selama hipoksemia berkelanjutan, seperti yang terjadi selama pendakian yang terlalu lama ketinggian tinggi, dan dapat memungkinkan kelangsungan hidup tanpa peningkatan bahaya. Diadaptasi dari Martin dan Grocott, 15 dengan izin dari Wolters Kluwer Health.