terapi medikamentosa pada pua - budi santoso

Terapi Medikamentosa pada Perdarahan Uterus Abnormal

(PUA) Budi Santoso

Staf Divisi Fertilitas Endokrinologi dan Reproduksi, Departemen/ SMF Obstetri dan Ginekologi FK. Unair- RSUD. Dr. Soetomo-Surabaya

Apakah Batasan Saat ini Perdarahan Uterus Abnormal?

Perdarahan Uterus Abnormal meliputi semua kelainan haid baik dalam jumlah maupun lamanya. Manifestasi klinis dapat berupa perdarahan banyak, sedikit, siklus haid yang memanjang atau tidak beraturan. Berdasarkan sistem Klasifikasi International Federation of Gynecology and Obtetrics (FIGO)-2011, saat ini menoragia diganti dengan perdarahan haid banyak atau Heavy Menstrual Bleeding (HMB), sedangkan Perdarahan Uterus Disfungsi- PUD (Dysfunctional Uterine Bleeding- DUB) saat ini meliputi Perdarahan Uterus Abnormal yang disebabkan oleh faktor Coagulopathy (PUA-C), Gangguan hemostasis Endometrium (PUA-E) dan gangguan Ovulasi (PUA-O). (7,9)

Secara keseluruhan berdasarkan sistem klasifikasi FIGO (2011) menggunakan akronim “ PALM- COIEN” yang terdiri dari 9 kategori utama yaitu: Polyp, Adenomiosis, Leimioma, Malignancy dan hyperplasia, Coagulopathy, Ovulatory dysfunction, Endometrial, Iatrogenic and Not yet classified.(7,9)

- PUA akut Didefinisikan sebagai Heavy Menstrual Bleeding sehingga memerlukan intervensi segera untuk mencegah perdarahan lebih banyak lagi. PUA akut bisa terjadi pada perdarahan uterus abnormal atau bisa terjadi pada kasus yang sebelumnya tidak mempunyai riwayat perdarahan uterus sebelumnya. (7,9)

- PUA kronik Secara formal berdasarkan studi literatur, sebenarnya tidak dibedakan antara akut dan kronik PUA pada wanita yang tidak hamil. Pada Group Cape Town Meeting 2009, merekomendasikan bahwa PUA kronik didifinikan perdarahan dari rahim yang abnormal pada jumlah, keteraturan dan atau waktu dan telah muncul pada 6 bulan terakhir (konsensus hiferi, 3 bulan) (7, 9).

- Intermenstrual Bleeding- IMB (Perdarahan tengah) Perdarahan tengah mertupakan perdarahan haid yang terjadi diantara 2 siklus haid yang teratur. Perdarahan dapat terjadi kapan saja atau dapat juga terjadi di waktu sama setiap siklusnya. Pada Sistem Klasifikasi FIGO 2011 terminologi ini dipilih untuk menggantikan metroragia yang berdasarkan Sistem terminologi FIGO 2011, yang meromendasikan istilah metroragia ditinggalkan. (7,9)

- Menoragia (Heavy Menstrual Bleeding- HMB)

Adalah jenis perdarahan dengan jumlah banyak yang sering berkaitan dengan tumor jinak uterus antara lain: mioma uteri, adenomiosis, polyps endometrium dan penggunaan Intra Uterine Device (IUD). Pembuluh darah dan kelenjar endometrium tampak rapuh, luas, dengan dinding yang tipis yang mendasari menoragia yang berkaitan dengan submucus miom. Keadaan pembuluh darah ini muncul dari abnormalitas angiogenesis yang berkaitan dengan Growth factor yang dilepaskan oleh mioma uteri (spt: bFGF, VEGF). Penyakit sistemik jarang menyebabkan HMB kecuali pada remaja dimana leukemia atau gangguan pembekuan darah yang disebabkan oleh thrombocytopenia dan penyakit von Willebrand’s sebagai penyakit dasarnya. (8)

Bagaimana terapi PUA?

- Terapi Medikamentosa Tujuan dari pengobatan medikamentosa pada kasus Perdarahan Uterus Abnormal adalah mengurangi volume perdarahan, mengkoreksi anemia, mengembalikan siklus alami, menertibkan pertumbuhan dan pelepasan endometrium. (3,6) Penggunaan progestin siklik bekerja secara efektif pada wanita dengan anovulasi komplet dengan mengembalikan urutan stimulasi hormon steroid pada endometrium: estrogen diikuti oleh estrogen dan progestin dan selanjutnya diikuti oleh withdrawal. Urutan perdarahan withdrawal dapat disebabkan oleh penggunaan medroxyprogesteron acetat 5-10 mg perhari selama 2 minggu setiap bulan, bisa dimulai pada hari ke 15 atau hari ke 16 dari awal mentruasi atau yang mendapatkan haid oleh karena progestin. Pada penggunaan progestin siklik masih memungkinkan terjadinya ovulasi oleh karena itu pada wanita yang tidak menginginkan kehamilan sebaiknya menggunakan Pil KB Kombinasi. Progestin siklik tidak menghambat poros hypothalamus, hypofisis dan ovarium sehingga masih memungkinkan ovulasi. Pil KB Kombinasi dapat meningkatkan SHBG sehingga mengurangi kadar androgen pada wanita dengan hiperandogen. Pil KB kombinasi dapat mengurangi volume darah mentruasi pada wanita dengan Heavy Menstrual Bleeding. (6) Pada Heavy Menstrual Bleeding kombinasi estrogen dengan progestin merupakan pilihan yang terbaik, untuk menghambat dan menghentikan perdarahan yang banyak, mengurangi jumlah perdarahan dapat dilakukan dengan memberikan pil KB Kombinasi Monophasik dosis rendah. Pengobatan medikamentosa non hormonal, seperti nonsteroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs) dapat menurunkan kadar prostaglandin dan mengurangi jumlah perdarahan. (3) Dalam suatu penelitian kombinasi antara naproxen sodium dengan asam mefenamat dapat mengurangi jumlah perdarahan hingga 46-47 %. Asam tranexamat adalah antifibrinolitik yang mencegah aktivasi plasminogen, dengan dosis 3x 650 mg, asam tranxenamat setiap hari selama 5 hari pertama menstruasi dapat mengurangi jumlah perdarahan secara signifikan lebih baik daripada NSAIDs.

Obat ini menjadi pilihan, utamanya pada wanita yang menginginkan kehamilan atau memiliki kontra indikasi dengan penggunaan pil KB kombinasi. (3)

- Kapan Tindakan operasi menjadi suatu Pilihan? Ketika kelainan struktur jelas terindikasi atau terapi medikamentosa terbukti tidak efektif, maka tindakan seperti polypektomi, fibroidektomi, embolisasi arteri uterine untuk kasus mioma uteri dan ablasi endometrium perlu difikirkan. Sedangkan histerektomi merupakan terapi definitif, apabila didapatkan hyperplasia with atypia, ca endometrium atau perdarahan yang tidak memberikan respon pada tidakan kurang invansif pada rahim. (2,3)

Bagaimana Terapi Mekamentosa PUA- C?

Terminologi coagulopathy meliputi spektrum kelainan sistemik hemostasis yang berkaitan dengan PUA, dari beberapa bukti klinis yang kuat diperkirakan hampir 13% wanita dengan Heavy menstrual Bleeding bisa terdeteksi adanya kelainan sistemik yang berupa kelainan hemostasis, dan yang tersering adalah penyakit von Willebrand. (7)

Penanganan Coagulopathy (9)

1. Coagulopathy

2. Terapi multidisiplin

3. Asam traneksamat dan PKK atau LNG-IUS

4. Jika ada kontraindikasi

LNG-IUS atau Operasi

5. Terapi spesifik : desmopressin untuk penyakit von Willebrand

Bagaimana Terapi medikamentosa PUA-O ?

Disfungsi Ovulasi dapat memberikan konstribusi terhadap PUA, secara umum manifestasinya dapat berupa kombinasi antara perdarahan dengan waktunya yang tidak bisa diprediksi dan jumlah darah yang keluar, pada beberapa kasus bisa menyebabkan HMB. Di beberapa Negara (termasuk di USA) disfungsi ovulasi mencakup kelainan yang dulu menggunakan terminologi DUB (Dysfunctional Uterine Bleeding), yaitu gangguan ovulasi dengan tampilan klinisnya mempunyai spektrum abnormalitas menstruasi mulai dari amenore, perdarahan yang minimal dan jarang sampai episode perdarahan yang waktunya tidak bisa diprediksi sampai ekstrem Heavy menstrual Bleeding yang membutuhkan penanganan medis maupun intervensi operasi. Hal ini disebabkan absennya progesteron siklik sebagai akibat adanya gangguan ovulasi. (7)

Walaupun gangguan ovulasi tidak diketahui penyebabnya namun banyak diantaranya bisa dirunut adanya endokrinopati (PCOS, hypothyroidism, hyperprolactinoma, stres mental, obesitas, anorexia, penurunan berat badan atau exercise yang berlebihan seperti pada atlet). Juga perlu diingat bahwa adanya kelainan ovulasi yang tidak diketahui penyebabnya umumnya terjadi pada usia reproduksi yang ekstrem, yaitu; adolescence dan transisi menopause.

SAMSULHADI. DEPT. OF OBSTETRIC & GYNECOLOGY, FAC. OF MEDICINE AIRLANGGA UNIVERSITY. DR. SOETOMO HOSPITAL SURABAYA 9 JUNI 2012

Tidak

Ya

Tidak YaTidak

Ya

Tidak

Ya

1Ovulatory dysfunction

2. Periksa hormon tiroid. Bila terdapat amenore atau oligomenore lakukan pemeriksaan prolaktin.Lakukan pap smear terutama bila terdapat perdarahan pasca koitus.

3. Umur > 35 tahun atau risiko tinggi kanker endometrium

4. Pertimbangkan kelainan sistemik

7. PKK selama 3 bulan

10. Teruskan atau stop terapi hormonal sesuai keinginan pasien

11. Pertimbangkan pemberian PKK atau progestin dosis tinggi. Pertimbangkan USG TV atau SIS untuk menyingkirkan polip endometrium atau mioma uteri. Biopsi endometrium untuk menyingkirkan keganasan endometrium. Bila pengobatan medikamentosa tidak berhasil pertimbangkan untuk melakukan ablasi endometrium, reseksi dengan histeroskopi atau histerektomi.

5. Ingin hamil ?

6. Kontra indikasi PKK

Tata laksana infertilitas

8. Progestin selama 14 hari, kemudian stop selama 14 hari. Diulang selama 3 bulan

9. Perdarahan berkurang

Biopsi endometrium, USG TV

Penanganan Disfungsi Ovulasi (9)

Bagaimana Terapi Medikamentosa PUA-E?

Saat PUA terjadi pada keadaan perdarahan yang siklik dan bisa dideteksi, bertipe ovulatoar, khususnya apabila penyebab lainnya tidak bisa diidentifikasi, kemungkinan mekanisme kelainan utamanya terletak pada endometrium. Jika manifestasi kliniknya adalah Heavy menstrual Bleeding maka kemungkinan kelainan utamanya pada regulasi lokal hemostasis endometrium itu sendiri. Beberapa bukti kuat menunjukkan adanya defisiensi produksi lokal vasokontriksi seperti endothelin-1 dan prostaglandin 2α dan atau peningkatan lisis dari bekuan darah di endometrium yang disebabkan oleh peningkatan produksi plaminogen activator. Juga terjadi peningkatan produksi lokal dari beberapa zat yang merangsang vasodilatasi seperti prostaglandin E2 dan prostacyclin. Namun demikian test untuk pengukuran abnormalitas kelainan di endometrium masih belum ada.(7)

Kelainan primer pada endometrium maniferstasi lainnya tidak saja HMB, tetapi bisa juga menyebabkan IMB atau perdarahan yang memanjang yang mungkin disebabkan oleh defisiensi mekanisme repair pada endometrium, yang merupakan kelainan sekunder dari keadaan seperti: inflamasi atau infeksi pada endometrium, kelainan pada respon inflamasi lokal atau gangguan pada vasculogenesis pada endometrium. Meskipun demikian mekanisme infeksi dan inflamasi lokal endometrium lainnyasebagai penyebab PUA masih belum bisa ditetapkan dan kadang- kadang membingungkan dengan proses inflamasi normal pada endometrium. Evaluasi retrospektif pada wanita dengan kronik endometritis gagal menunjukkan hubungan yang konsisten antara diagnosis histopathologis dengan diagnosis PUA, namun demikian terdapat data yang mengindikasikan hubungan antara infeksi subklinis dengan clamidia trachomatis dengan PUA. (1, 7)


Tidak

Ya

Tidak

Tidak

Ya

PUA-E

2. Periksa hormon tiroid, USG TV atau SIS

7. Kontra indikasi PKK

8. PKK 3 siklus 9. Progestin selama 14 hari,kemudian stop selama 14hari. Ulang selama 3 siklus.Tawarkan LNG IUS

10. Respon tidak adekuat

11. USG transvaginal atau SIS

14. Normal atau abnormaldan tidak bisa dilakukanterapi konservatif

15. Fungsi reproduksi komplit

15. Pertimbangkan ablasi endometrium atau histerektomi

11. Polip atau miomasubmukosum

12.Hiperplasiaendometrium (tebalendometrium > 10)mm)

13. Adenomiosis

11.Pertimbangkanreseksi denganhisteroskopi

12.Pengambilan sampelendometrium

13. Pertimbangkan MRI, progestin, LNG IUS, leuprolide atau histerektomi

Catat siklus menstruasiMonitor Hb

Ya3. Memerlukan kontrasepsi

4. Asam traneksamat 3 x1 g dan asam mefenamat 3 x 500 mg

5. Observasi selama 3 siklus

6. Respon tidak adekuat

Penanganan PUA-E (9)

Bagaimana Terapi Meikamentosa untuk PUA-I?

Terdapat beberapa mekanisme dimana intervensi medis maupun alat mempunyai konstribusi terhadap PUA, termasuk dalam hal ini IUD yang medis maupun yang mengandung zat inert dapat mempengaruhi endometrium secara langsung, melalui pembentukan klot di endometrium atau mempengaruhi proses ovulasinya. (1,7)

Perdarahan yang yang tidak terjadwal selama penggunaan steroid gonadal dinamai dengan “breakthrough bleeding - BTB” yang merupakan penyebab utama dari klasifikasi PUA-I. Penggunaan sistemik steroid gonadal baik single (preogestin saja) atau kombinasi (estrogen, progestin dan androgen), mampu mengontrol proses steroidogenesis di ovarium, melalui axis Hypothalamus, hipofisis dan ovarium itu sendiri. Penggunaan regimen ini bisa berupa pil KB oral, transdermal, vaginal, injeksi progestin saja atau kombinasi antara progestin dan estrogen.(1,7)

Terjadinya episode perdarahan yang tidak terjadwal /BTB, berkaitan dengan penurunan kadar steroid gonadal di dalam sirkulasi yang disebabkan oleh karena lupa minum, terlambat atau penggunaan pil yang tidak tentu, trandermal patches atau ring vagina. Hal ini menyebabkan berkurangnya penekanan terhadap produksi FSH, selanjutnya bisa menyebabkan perkembangan folikel yang dapat memproduksi estradiol endogen. (7) Penyebab lainnya yang dapat menurunkan kadar estrogen dan progestin pada hormon kontrasepsi di sirkulasi adalah penggunaan obat antikoagulan dan antibiotik (rifampisin dan griseofulvin). Rokok sigaret juga menurunkan kadar steroid kontrasepsi yang berakhir dengan kejadian BTB melalui peningkatan metabolism di liver. (1,7) Krettek JE, et al. (dalam kepustakaan no:1) mendapatkan 29 % wanita yang menggunakan PKK dan pernah mengalami PUA ditemukan chlamydial cervicitis asymptomatic atau endometritis chronik. (1) Pada wanita yang menggunakan LNG-IUS banyak mendapatkan BTB pada 3-6 bulan pertama penggunaan LNG-IUS.

Penggunaan obat-obatan yang mempengaruhi metabolism dopamine berpotensi menyebabkan PUA melalui gangguan ovulasi, yang termasuk dalam kelompok obat ini adalah tricyclic anti depresan (contoh: amitriptyline dan nortriptyline) dan pheniothiazines adalah kelompok obat- obatan yang mempengaruhi metabolisme dopamin dengan mengurangi uptake serotonin. Setiap obat yang mempengaruhi uptake serotonin berpotensi menyebabkan gangguan ovulasi yang menghasilkan amenore atau perdarahan uterus yang ireguler. (1,7)

Heavy Menstrual Bleeding relatif sering disebabkan oleh penggunaan obat antikoagulan seperti warfarin, heparin dan low molecular weight heparin , mekanismenya mudah dipahami sebab obat- obatan jenis ini mengganggu formasi plug dan clot di ujung vasculer. Pada wanita yang menggunakan obat-obatan jenis ini juga mempunyai gangguan hemostasis sistemik yang mempunyai manifestasi dan managemen yang sama dengan kelainan hemostasis yang diwariskan. Untuk hal ini sistem klasifikasi FIGO membedakasn dengan tipe PUA-I, namun dimasukkan kedalam PUA-C.


1. PUA E

Algoritma PUA E

3. 3 bulan pertama penggunaan PKK

2. Perdarahan sela (breakthrough bleeding)

7. Setelah 3 bulan pertama penggunaan PKK

8. Amenorea

9. Singkirkan kehamilan

10. Naikkan dosis estrogen atau lanjutkan pil yang sama

3. Penggunaan PKK dilanjutkan, catat siklus haid

4. Pasien tidak ingin melanjutkan PKK atau perdarahan menetap > 3 bulan

5. Cek klamida dan gonorrhea (endometritis). Tanyakan mengenai kepatuhan. Naikkan dosis estrogen. Jika berusia > 35 tahum, lakukan biopsi endometrium

6. Perdarahan menetap, lakukan TVS, SIS atau histeroskopi untuk menyingkirkan kelainan saluran reproduksi

PUA – I ( PKK)

Penganan PUA-I (Pil KB Kombinasi)- (9)


3. PUA O

4 . Usia > 35 th. / risiko tinggi untuk karsinoma endometrium

1. Amenore atau perdarahan bercak

2. Menasihati pasien bahwa hal tersebut merupakan hal yang diharapkan

5. Biopsi Endometrium

Tidak

6. 4 – 6 bulan pertama pemakaian kontrasepsi

Ya

Tidak

7. - lanjutkan kontrasepsi- ganti dengan PKK- suntik DMPA setiap 2 bulan

(khusus akseptor DMPA)

8. Perdarahan berlanjut setelah 6 bulan

9. Berikan estrogen jangka pendek (EEK 1.25 mg 4x sehari selama 7 hari. Dapat diulang jika perdarahan abnormal terjadi kembali. Pertimbangkan pemilihan metoda kontrasepsi lain

PUA – I ( P JANGKA PANJANG)

Penanganan PUA-I (Progestin jangka panjang)- (9)

Bagaimana terapi Medikamentosa PUA-N?

Keadaan seperti kronik endometritis, arterio-venous malformation dan hipertropi miometrium belum didefinisikan dengan baik dan atau pemeriksaan yang tidak adekwat. Ditambahkan kemungkinan adanya kelainan lainnya yang tidak terdeteksi, yang mana hanya terdeteksi secara biokimia atau pemeriksaan biomolekuler. Oleh karena hal tersebut kelainan ini dikelompokkan kedalam Not yet classifieds. Pada masa yang akan datang apabila sudah ditemukan secara pasti dan akan ditempatkan pada kategori sesuai sistem yang ada. (7)

Dimanakah tempat Intra Uterine System?

A levonorgestrel (LNG)-releasing IUD (Mirena, 2000), mengandung 52 mg LNG dalam polydimethylsiloxane, setiap hari melepaskan 20 μg LNG/hari. Pada tahun ke 5 hanya tinggal 11 μg LNG/ hari. Untuk tujuan kontrasepsi semata, bisa digunakan hingga 7-10 tahun. Menstrual Blood Loss berkurang 75-95 % dan efeknya progestin menstimulasi desidualisasi endometrium, dengan kemungkinannya 15-20% menjadi amenore setelah 1 tahun pemasangan. Ablasi endometrium, lebih superior dibandingkan dengan penggunaan LNG-IUS, walaupun kemungkinan amenore lebih jarang, namun tingkat kepuasan penmggunaan Mirena sama dengan ablasia endometrium.(6)

Pada kasus Heavy Menstrual Bleeding, yang disebabkan kelainan struktur seperti adenomiosis, leiomioma dan hyperplasia merupakan indikasi yg cukup efektif pada penggunanaan LNG-IUS ini , juga pada kasus Perdarahan Uterus Abnormal yang disebabkan oleh gangguan coagulopathi, gangguan ovulasi dan kelainan endometrium (3, 5, 6, 7,9).

Takehome Message

Tujuan pengobatan medika mentosa pada kasus Perdarahan Uterus Abnormal adalah mengurangi volume perdarahan, mengkoreksi anemia, mengembalikan siklus alami, menertibkan pertumbuhan dan pelepasan endometrium.

Untuk mencapai tujuan pengobatan medikamentosa tersebut, harus selalu diigat dan dikaitkan dengan usia, keinginan hamil atau tidak, adanya kontra indikasi terhadap penggunaan terapi medikamentosa atau tidak dan adanya kemungkinan keganasan.

Ketika kelainan struktur jelas terindikasi atau terapi medikamentosa terbukti tidak efektif, maka tindakan operasi perlu difikirkan.

Daftar Pustaka

1. Schragers S, 2002.Abnormal Uterine Bleeding Associated with Hormonal Contraception, Am Fam Physician. 2002 May 15;65(10):2073-2081.

2. Albers JR, Hull SK and Wesley RM, 2004. Abnormal Uterine Bleeding, Am Fam Physician, 69;1915-26:1931-2.

3. Sweet MG, Dalton TAS and Weiss, 2012. Evaluation and Management of Abnormal Uterine Bleeding in Premenopausal Women. American Family Physician, 85 (1) ; January 1: 36-43.

4. Bonnar J and Sheppard BL, 1996. Treatment of Menorrhagia During Menstruation: Randomized Controlled Trial of Ethamsylate, Mefenamic Acid, and Tranexamic Acid BMJ;313:579-82

5. Chen BH and Giudice LC, 1998. Dysfunctional uterine bleeding. West J Med ; 169:280-284

6. CasablancaY, 2008. Management of Dysfunctional Uterine Bleeding Obstet Gynecol Clin N Am ; 35: 219–234

7. Munro MG, Critchley HOD , Broder MS and Fraser IS, 2011. FIGO Classification System (PALM-COEIN) for Causes of Abnormal Uterine Bleeding in Nongravid Women of Reproductive Age, International Journal of Gynecology and Obstetrics; 113 : 3–13

8. Yen and jafte’s, 2004.Reproductive Endocrinology, Physiology, pathology and Clinical Management, 5th edition, Elsevier Saounders: 726-28.

9. Prosedur Tetap Penanganan Perdarahan Uterus Abnormal, Konsensus Hiferi, 2011. Bacaan yang Disarankan :

1. O’Donovan PJ and Miller CE, 2008. Modern Management of Abnormal Uterin Bleeding, Informa UK Ltd; 1st : 71-78.

2. Fritz MA and Speroff L, 2011. Clinical Gynecology Endocrinology and Infertility, Lippincott Williams and Wilking, walters kluwer; Eight ed (1): 591-620.

terapi medikamentosa pada pua - budi santoso

Documents