studi pendahuluan peningkatam kecepatan …repository.unair.ac.id/10342/2/fulltext.pdf · skripsi...

S K R IP S I

RUBIANI HENDARTA

STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAM KECEPATAN MELARUT TOLBUTAMIDA

DENGAN SISTEM DISPERSI SOLIDA TOLBUTAMIDA - XYLITOL

FAKULTAS FARMAS1

UNIVERSITAS AIBLANGGA

1987

ADLN Perpustakaan Universitas Airlangga

Skripsi STUDI PENDAHULUAN PENINGKATAN ... RUBIANI HENDARTA

STUD I PENDARULUAN PENINOKATAN KECEPATAN MELARUT TOLBUTAMIDA DENGAN SISTEM

DISPERSI, SOLIDA TOLBUTAMIDA-XYLITOL

SKRIPSI

DIBUAT UNTUK MEMENUHI TUGAS AKHIR MENCAPAI GELAR SARJANA FARMASI

PADA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

1987

oleh

RUBIANI HENDARTA 058210478 m i l i e:

Drs. A. RADJARAM



PRAKATA

Dewasa in i banyak metoda yang dikembangkan guna me -

ningkatkan kelarutan suatu obat yang sukar laru t dalam a ir

Tujuan peningkatan kelarutan tersebut dimaksudkan agar ke-

cepatan melarut dari bahan obat lebih besar sehingga pro

ses absorb3 i yang te r ja d i juga makin baik . Peningkatan

kelarutan obat tersebut didasarkan pada dua h a l, yaitu

peningkatan luas permukaan bahan ofcat yang kontak dengan

pelarut dan kelarutan bahan obat itu sen d iri. Kelarutan

bahan obat dapat ditingkatkan dengan menggunakan bent.uk

polim orf, bentuk garam, penambahan "s o lu b iliz in g ag en t",

dan dispersi solida.

Oleh karena itu pen elitian di bidang praform ulasi,

selama dua dekade terakhir in i lebih ditujukan terhadap

polim orfisa dari suatu bahan obat; mendispersikan bahan

obat yang sukar larut dalam pembawa yang mudah larut dalam

a ir ,

Dikatakan bahwa disp ersi solida lebih baik daripa-

da bentuk polimorf m etastabil, Karena pada bentuk p o li

morf metastabil akan mengalami transformasi menjadi ben

tuk s ta b il, yang mana kelarutannya lebih rendah.

Berdasar pada data di a ta s , maka dalam tugas akhir

ingin d i t e l i t i tentang pengaruh suatu pembawa yang mudah

larut dalam air (x y lito l) terhadap peningkatan kelarutan



dari bahan obat yang 3ukar larut (Tolbutamida) dengan mem

bentuk sistem disp ersi so lid a , Tidak sed ik it hambatan dan

kesukaran yang saya alami selama menyelesaikan tugas akhir

in i , teta p i karena kasih setiaNya akhirnya saya dapat me-

nyelesaikan tugas akhir in i ,

Pada kesempatan in i kami aampaikan rasa penghargaan

dan terima kasih yang sebesar-besarnya, terutama kepada

pembimbing saya Bapak Drs. Moegihardjo, Bapak Drs. Sadono,

dan Bapak Drs, A. Radjaram dari s ta f pengajar jurusan Par-

masetika Pakultas Farmasi U niversitas Airlangga yang telah

sudi meluangkan waktunya untuk membimbing, memberikan p e-

tunjuk dan pengarahan serta dorongan selama penelitian

berlangsung dan selama penyusunan fikripsi in i , Tak lupa

kepada P .T. DUPA Jakarta yang telah membantu penyediaan

substansi Tolbutamida, saya sampaikan terima kasih,

Akhirnya kepada panitia sk rip si yang telah berkenan

memeriksa sk rip si in i saya sampaikan banyak terima kasih.

Harapan kami semoga penelitian in i dapat merupakan sumba-

ngan untuk pengembangan metoda peningkatan kelarutan ba -

han obat sukar. larut sebagai bagian dalam tahapan prefor

mula s i .

Surabaya, Desember 1987

Penyusun



h a l,

PRAKATA .................................................................................................... ..i i

DAFTAR L S I ...................................................................................... . . . iv

DAFTAR TABEL............................................ . . , ............................... v i i

DAFTAR GAMBAR ...................................................................................... v l i i

BAB I PENDAHTJLUAN .......................................................................... ..1

BAB XI TINJAUAN PUSTAKA .................................................................5

I , Kecepatan melarut ..........................................................5

1 . 1 * Ukuran p artikel ......................... ....................................7

1 ,2 . Kelarutan ............................................................ j............ ..10

1 .2 .1 . Sistem disp ersi solida ....................................... ..11

1 .2 .1 .1 . Metoda peleburan .............................................. . 12

1 .2 .1 .2 . Metoda pelarutan ..................................................13

I . 2 .1 ,3 - Metoda peleburan pelarutan ............................14

I I , .....Sistem dua komponen....................................................14

1 1 .1 . Campuran eutektik sederhana....................... ........ 15

1 1 .2 . Larutan p a d a t ................... .............................................15

1 1 .3 . Senyawa dengan t i t i k lebur kongruen ............ ..16

1 1 .4 . Senyawa dengan t it ik ' lebur inkongruen............16

I I I . Tolbutamida ................................................................... ..18

1 1 1 .1 . S ifa t fis ik a kimia ...................................................18

11 1 .2 . Khasiat dan kegunaan............................................ ..19

IV, X y lito l .......................................................................... ..19

IV, 1 . .vSifat fis ik a k im ia ................................................ ..19

DAFTAR 131

M t I- 1 tL PE R PU STA K A A D

' 0 M1TERSITAS A 1R L A N 0 0 4 " S U R A B A Y A _____



h a l.

IV .2 . Kegunaan.................. ..........................................................19

BAB I I I . BAHAN, ALAT DAN METODA KERJA ...............................21

I . Bahan percobaan............ . ....................... t .................. ..21

I I . Alat - a la t .................................................................... ..21

I I I . Metoda kerja ................ ....................................... ........... 22

11 1 .1 . Pemeriksaan k u a lita t if dan k u a n tita tif bahan percobaan to lb u ta m id a .......... .. ..22

111 .2 . Pembuatan campuran tolbutamida dan X i l i t o l ..22

I I I . 3* Pembuatan diagram fasa tolbutamida danx y l i t o l ........................................................................... ..23

t* \ <IIIi'4 . Pemeriksaan dengan KLT ........................................ ..24

111*5. Penentuan p r o f i l j kecepatan melarut . . . . . . 24

BAB IV. HASIL PER0OBAAN DAN PENGOLAHAN DATA ...................27

I . Hasil id en tifik u si k u a lu tatif dan k u a n tita tif dari substansi tolbutamida ................................. ...... 2 7

I I . Pembuatan diagram fasa ................................. ............. 28

I I . 1. Hasil pemeriksaan dengan DSC ...............................28

I I . 1 .2 . Bentuk diagram fasa ...............................................29

I I I . Hasil pemeriksaan KLT ............................................... ..31

IV. Hasil penentuan p r o fil kecepatan melarut . . ..32

BAB V. FEMBAHASAN ............. .............................................................. ..44

DAFFAR IS I

(lanjutan)

v



BAB VI. KESIKPULAN

BAB V II. SARAH-I

BAB V III . RINGKASAN

DAFTAR LAMPIRAN

DAFTAR PUSTAKA



Tabel : halaman

1.1 ^-Perbandingan campuran tolbutamida danX y lito l ................................................................................... 22

■-JI T itik lebur tolbutamida dengan D SC ................... 27

I I I . Penetapan kadar tolbutamida ................... . .............. 28

IV. Suhu lebur untuk tia p -£ ia p perbandingan campupatf tolbutamida dan x y l i t o l ............................... 28

V* Suhu lebur untuk t ia p -t ia p perbandingan cam puran tolbu tam ida-xylitol yang dibuat dengan metoda peleburan .............................................................. 29

VI* ITilai absorbsi larutan tolbutamida padaberbagai panjang gelombang ...................................... 32

'VII) N ila i absorbsi larutan tolbutamida dariberbagai konsentrasi * * ........................ ....................... 34

V III. Jumlah kadar terlaru t (mg/100ml) dari substansi tolbutamida dengan sistem d isp ersi solida ..................................................................................... 3 ^

IX. Jumlah kadar terlaru t dari campuran f i s i ssistem d ispersi solida T : X « 30 : 70*. 37

X. Jumlah kadar terlaru t dari campuran f i s i sdari sistem d isp ersi solida T : X = 45 : 55 • • 38

DAFTAR TABEL

XI* Jumlah kadar terla ru t dari campuran f i s i s

dan sistem d isp ersi solida T : X = 70 : ; -3 0 . . 39

XII* Kadar tolbutamida terlaru t dalam larutanx y lito l .................................................................................. 39a

X III. Homogenitas kadar Tolbutamida dalam sistemdispersi solida ................................................................ 39a

v i i



Gambar : hal .

1. Efek ukuran p artik el terhadap peningkatan kecepatan melarut fenasetin dalam cairan lambung . . . 8

2 . Efek ukuran p artik el terhadap peningkatan absorbsi fenasetin dalam plasma ................... . ..................................... 8

3. P ro fil kelarutan glutetim ida dalam a ir ..................... 10

4. Diagram fasa campuran eutektik dua senyawa A & ‘B.. 15

5- Diagram fasa senyawa dengan t i t i k lebur kongruendari senyawa A dan B ............................................................... 16

6 . Diagram fasa senyawa dengan t i t i k lebur inkongruen dari senyawa A dan B ..................... . . . . . . . . . . . . . 17

7 . Diagram*fasa tolbutamida - x y lito l h asil perhitungan dengan DSC ...................................................................... 30

8 . KLT pada analisa k u a lita tif campuran dispersi solida yang t e r p i l i h ............................................................... 31

9 . Kurva absorbsi terhadap panjang gelombang dari larutan tolbutamida ............................................... .................. 33

10. Kurva absorbsi terhadap konsentrasi larutan t o l butamida ...................................................................... .................... 35

11. P ro fil kecepatan melarut subtansi tolbutamida, campuran f i s i s dan sistem d isp ersi solida pada perbandingan E^ .............. ............................................................ 40

12. P ro fil kecepatan melarut substansi tolbutamida, campuran f i s i s dan sistem d isp ersi solida pada perbandingan TX ........................................................................... 41

13. P ro fil kecepatan melarut subst. tolbutamida, campuran f i s i s dan d isp ersi solida .............................. 42

DAFTAR GAMBAR

v i i i



Gambar : h a l.

14. P ro fil kecepatan melarut substansi tolbutamida, campuran f i s i s dan sistem d isp ersi solida pada perbandingan E^, E£, dan T X ....................................................43

DAFTAR GAMRAR

( lanjutan )



BAB I

PENDAHULUAN

Dalam pertengahan abad ke 20 mulai banyak dibahas-'

tentang hubungan antara s ifa t fisik a-k im ia suatu sediaan

dengan ak tiv itas b io lo ^ is yang ditimbulkan. B io a v a ila b ili-

tas obat biasanya ditentukan oleh kecepatan pelepasan obat

dari bentuk sediaannya* Pelepasan obat dari bentuk sedian-

nya tersebut ditentukan oleh proses-proses seperti d ifu s i

obat dalam sistem , adsorbsi obat oleh komponen-komponen la

in dalam sistem , kecepatan melarut obat dan fak tor-fak tor

yang la in ( l ) .

Pada umumnya bahan obat baru dapat diabsorbsi apabi-

la telah larut dalam medianya, dengan demikian semakin ce -

pat proses terlarutnya bahan obat tersebut maka makih cepat

pula absorbsinya. Untuk bahan obat yang sukar larut dimana

kecepatan melarutnya lebih rendah daripada kecepatan ab -

se ib si menuju s irk u la si sistem ik maka kecepatan melarut me-

rupakan tahap penentu ("rate lim itin g step” ) dari seluruh

proses kinetik (2 ) ,

Noyes dan Whitney menyatakan bahwa kecepatan melarut

dipengaruhi oleh s i fa t fisik a-k im ia bahan obatnya antara

la in : pH, kelarutan, polim orf, bentuk amorf dan so lv a t,

bentuk garam, bentuk asara bebas dan bentuk basa bebas,

ukuran p a rtik e l, surfaktan (3 ) . Berdasarkan persamaan Noyes

- 1 -



- 2 -

dan Whitney tersebut diketahui bahwa kecepatan melarut ba

han obat berbanding lurus dengan luas permukaan partikel

dan kelarutan dari bahan obat tersebut. Oleh karena itu

ukuran partikel bahan obat akan mempengaruhi kecepatan me

larut dan absorbsi obat. Hal in i terutama pada bahan obat

yang sukar la ru t, makin k ecil ukuran p artik el obat b erarti

makin besar luas permukaan yang kontak dengan cairan b io lo -

g is , sehingga makin cepat larut dan makin cepat d iabsorbsi.

Selain itu pengecilan ukuran p artikel juga akan meningkat-

kan kelarutan dari bahan obat tersebut. Sebagai contoh

Griseovulvin dengan proses m ikronisasi dosis terapinya da*-

pat berkurang sampai 50%, selain itu juga dihasilkan kadar

obat dalam darah yang lebih besar dan lebih konstan. Contoh

la in adalah Spironolakton dengan reduksi ukuran p artik el

dosisnya dapat dikurangi menjadi separuhnya (4 , 5 , 6 ) .

Berbagai cara dapat dilakukan untuk memperkecil ukuran

p artikel bahan obat antara la in : penggerusan secara konven-

sio n a l, "b a ll m illin g ", m ikronisasi, bentuk^garam yang mu—

dah larut dalam a ir , membentuk d isp ersi so lid a . Dibanding-

kan dengan cara-cara pengecilan ukuran p artik el di a ta s ,

ternyata 3istem dispersi solida lebih menguntungkan (5 ) .

Sistem dispersi solida dibuat dengan cara m endispersi-

kan bahan obat yang sukar larut dalam pemhawa padat yang

mempunyai s ifa t inert dan mudah larut dalam a ir . Sebagai

contoh penggunaan sistem dispersi solida adalah kopresip i-

taai dari Tolbutamida dan PVP dengan perbandingan 1 :5 dan



- 3 -

1 : 1 0 memberikan kecepatan melarut yang lebih besar d a ri

pada Tolbutarnidanya sen d iri. Kemudian d isp ersi solida dari

Kloramfenikol dan Urea dengan kompoaisi 1 :4 menghasilkan

absorbsi yan^ lebih cepat dan leb ih tin g g i daripada K lo-

Kloramfenikol (7 ,8 ) . Pada sistem d isp ersi solida selain

pengecilan ukuran p a rtik e l, adanya pembawa yang mudah laru t

dalam a ir memudahkan kontak antara p artik el bahan obat

dengan media sehingga kelarutan bahan obat akan meningkat tg)

Seperti diketahui, Tolbutamida adalah golongan oral

hipoglikemik yang merupakan derivat dari Sulfonilurea dan

digunakan sebagai anti d iabetes. Kerugian dari penggunaan

Tolbutamida adalah sifatnya yang sukar la ru t dalam a ir se

hingga jarang digunakan (1 0 , 1 1 ) .

Nelson dan kawan-kawan mengemukakan bahwa peningkatan

kecepatan melarut in v itro dari Tolbutamida mempengaruhi

peningkatan kecepatan absorbsi atau jumlah Tolbutamida da

lam tubuh dan meningkatkan pula kecepatan penurunan kadar

gula dalam darah. Dalam penelitiannya yang la in , beberapa

tab let Tolbutamida yang menunjukkan perbedaan kecepatan me

larut menunjukkan adanya perbedaan efek b io lo g i yang diha-

silkan (1 2 ,1 3 ,1 4 )* Beruasarkan data-data di a ta s , dapat d i -

simpulkan bahwa kecepatan melarut dari Tolbutamida mefcupar-

kan tahap penentu bagi proses absorbsinya.

Tertarik dari permasalahan di atas serta melihat kenya-

taan bahwa sistem dispersi solida dapat meningkatkan e fe k t i -

f i t a s pengobatan terutama bagi bahan obat yang sukar la r u t ,



- 4 -

maka dalam lugas akhir in i ingin d i t e l i t i sampai seberapa*

jauh peningkatan kecepatan melarut Tolbutamida dengan s is

tem dispersi so lid a . Adapun pembawa yang digunfckan ad&lah

x y li t o l , karena x y li to l adalah gula alkohol yang mudah

larut dalam a ir , inert dan tidak menyebabkan peningkatan

gula darah sehingga dapat digunakan pada penderita d ia -

( 15, 16, 17) ♦

Adapun tujuan pen elitian yang dilakukan in i adalah

memperbaiki k elaru tan .. Tolbutamida dengan cara mendis-

persikan dilam pembawa yang mudah larut dalan a ir .

Metode yang digunakan untuk pembuatan dispersi s o l i

da Tolbutam ida-Xylitol adalah metode pelarutan, dimana

X y lito l dilarutkan dahulu dalam etanol panas kemudian Tol

butamida dicampurkan ke dalam larutan tersebut, sambil d i -

aduk homogen etanol diuapkan, setelah itu didinginkan se

cara mendadak dalam aseton-es kering.

Untuk menentukan h a sil d isp ersi solida dibuat diagram

fasa dengan "D iffe r e n tia l Scanning Calorimetry" dan penen-

tuan p r o fil kecepatan melarutnya.



BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

I . Kecepatan melarut

Bila suatu obat diberikan per Oral dalam bentuk

padat, misalnya ta b le t , kapsul atau suspensi; atau se

cara intramuscular sep erti p e l le t , atau suspensi, maka

didapatkan bahwa kecepatan melarut dari bahan obatnya

akan men^on'orbl kecepatan absorbsinya. Dengan kata .. .

la in , kecepatan melarut merupakan tahap yang paling

lambat atau tahap yang menentukan absorbsi obat (17)*

Peristiwa hancur, melarut sampai proses absorbsi

obat ke dalam darah dapat digambarkan sebagai skema

berikut (18) :

K apsul/tablet granul/agregat serbuk

obat dalam larutan

absorbsi

N fobat dalam darah, jaringan,

cairan tubuh la in

- 5



- 6 -

Seperti te r lih a t pada skema di a ta s , obat dalam bentuk

padat harus melalui tahapan proses melarut terleb ih

dahulu dalam media yang ada sebelum dapat diabsorbsi

ke dalam darah atau cairan tubuh la in . Dengan demikian

untuk obat-obat yang sukar la r u t, dengan mempertinggi

kecepatan melarutnya, maka diharapkan mempertinggi ke

cepatan absorbsi obat dan jumlah obat yang terabsorbsi.

Dengan kata la in , dengan meningkatkan kecepatan mela

rut bahan obat akan dapat memperbesar e fe k t if ita s obat

tersebut ( 2 , 9 )•

Noyes dan Whitney menggambarkan kecepatan melarut

suatu bahan obat yang dirumuskan sebagai berikut ( 1 7 ,

19) : dC _ K „ , *dt ' K,S Ccs V (. i )

dimana . dC = ^eeepatan melarut persatuan waktu

K : konstanta yang menyangkut semua faktor

yang mempengaruhi sistem , m eliputi :

volume pelarut (V ), koefisien d ifu s i (D)

dan tebal lapisan film (h)

S : luas permukaan p artik el yang kontak de

ngan pelarut

cg : konsentrasi larutan jenuh

cfc : konsentrasi obat pada waktu t

Umumnya kondisi percobaan dibuat cg > c^., maka c . da

pat diabaikan terhadap c . Kondisi selama percobaan d i -

buat konstan, maka akan didapatkan persamaan yang lebih

sederhana yaitu :



- 7 -

dt “ K*S*cs (2 )

Dari rumus di atas dapat d ilih a t bahwa kecepatan mela

rut obat berbanding lurus dengan luas permukaan p a r ti

kel yang kontak dengan pelarut (S) dart kelarutan bahan

obat tersebut ( c ) .s

1 .1 . Ukuran partikel

Berdasarkan persamaan Noyes - Whitney, kecepatan

d iso lu si berbanding langsung dengan luas permukaan ba

han obat yang kontak dengan p elaru t, maka ukuran p a r ti

kel in i akan mempengaruhi kecepatan d iso lu si dan jumlah

obat yang terabsorbsi. Hal in i terutama untuk bahan obat

yang sukar la ru t, dengan memperkecil ukuran partikel ba

han obat akan meningkatkan luas permukaan bahan obat yg

kontak dengan media d is o lu s i , akibatnya kecepatan d iso -

lusinya akan meningkat ( 4 , 6 ) .



- 8 -

Gambar 1 : Efek ukuran p artikel terhadap peningkatan kecepatan melarut fenasetin dalam cairan lambung.

Pacta gambar 1 te r lih a t bahwa partikel dengan ukuran 0 ,1 1 -

0 , 1 5 rani ternyata mempunyai kecepatan melarut + 1 - 2 k a li

Xebih besar daripada p artik el dengan ukuran 0 , 5 0 - 0 , 7 1 mm,

(17) Selanjutnya Prescot dkk. pada tahun 1970 melaporkan

tentang psngaruh ukuran p artikel terhadap b io a v a ila b ilita s

obat.

Gambar 2 : Efek ukuran partikel terhadap peningkatan absorbs! fenasetin dalam plasma.



- 9 -

Gambar 2 menunjukkan bahwa. absorb3 i fenasctin dengan ukur-

an partikel 75 mikron lebih besar + 7 k a li dibandingkan

absorbsi fenasetin dengan ukurun 250 mikron ( 1 9 ) .

Kenurut Chiou dan Reigelman, pengecilan ukuran par

t ik e l dapat dicapai dengan cara ( 5 ) :

1 . Secara konvensional dengan penggerusan

2 . menggunakan "B a ll m ill"

3 . Mikronisasi

4 . Pengendapan terkontrol dengan mengubah pelarut atau ..

temperatur menggunakan panjang gelombang ultrasonik

dan spray drying

5- Menambah cairan yang dapat melarutkan bahan obat, t e t a -

pi obat akan mengendap kembali dalam bentuk p artikel

yang oangat halus dalam saluran pencernaan

6 . Menggunakan bentuk garam yang mud&h larut dalam a ir da-

r i senyawa yang sukar larut dimana senyawa induk akan

mengendap berupa p a rtik e l-p a rtik e l yang halus dalam sa

luran pencernaan

Meskipun pengecilan ukuran p artik el dapat dilakukan dengan

memakai cara di atas ( 1- 4 ) ternyata ada kemungkinan tidak

meningkatkan kelarutan dan absorbsinya, Ini disefcabkan ma~

kin k ecil ukuran p a rtik e l, energi permukaannya akan mening

kat dan adanya ikatan "van der wals" diantara p artik el -

p artik el sehingga mengakibatkan terjadinya aglomerasi dan

agregasi. Lin dkk, (21) menunjukkan bahwa kecepatan d iso -

lu s i in v itro dari griseovulvin dan glutetim ida h a sil



- 10 -

mikronisasi lebih rendah daripada p a rtik e l-p a rtik e l a sa l,*

seperti yang terlih a t pada gambar berikut :

Gambar 3 : P ro fil kelarutan glutetim ida dalam

a ir .

Dari gambar berikut dapat d ilih a t bahwa kecepatan mela

rut glutetimida 1 00 / 1 2 0 mesh leb ih tin g g i daripada kece -

patan melarut glutetimida 2 0 /4 0 mesh dan ukuran mikronnya.

Sedangkan pemakaian bentulc garamnya yang mudah larut

oleh p e n e liti terdahulu dikatakan bahwa bentuk garam dari

obat yang betisifat asam/basa sukar la ru t, dapat bereaksi

dengan CO2 £an a ir menghasilkan senyawa induk yang sukar

la ru t. Ini terjadi terutama pada lapisan luar dari sed ia -

anya dan in i akan menghambat dan absorbsinya. Disamping

itu kebasaan dari garamnya menyebabkan rasa mual ( 5 , 2 2 ) .

1 .2 . Kelarutan

Noyes dan Whitney telah menjelaskan bahwa kecepa

tan melarut tidak hanya berbanding lurus dengan luas *

permukaan tetapi juga berbanding lurus dengan kelarutan



11

bahan obat.

Kelarutan suatu bahan obat juga dipengaruhi oleh.

ukuran p artik el, hal in i didasarkan pada persamaan Kelvin

Ada beberapa cara untuk meningkatkan kelarutan bahan '

obat, y a itu :(1 8 ) :

1 . Modifikasi kimia antara la in pemilihan bentuk . -

garam, bentuk e ste r .

2 . Modifikaai f i s ik a , antara la in pemilihan bentuk

k r is ta l, pemilihan bentuk so lva t/h id ra t

3 . Modifikasi form ulasi dan tehnologi yaitu pemben-

tukan diapersi so lid a , penambahan so lu b iliz in g

agent.

1 ,2 *1 . Sistim dispersi solida

Menurut Chiou dan Reigelman (5 ) , d isp ersi solida

adalah dispersi dari satu atau lebih zat a k t if dalam pem-

bawa yang inert pada keadaan padat, yang dibuat dengan

cara peleburan, pelarutan, atau peleburan - pelarutan.

(3)

dimana : S : kelarutan mikro p artik el

SQ : kelarutan makro p artik el

: tegangan permukaan p artikel

V : volume molar

R : konstanta gas

T : temperatur absolut

r : ja r i - ja r i p artikel



- 12 -

Adapun mekanieme peningkatan kecepatan melarut dan

kelarutan dari obat yang sukar larut dalam campuran d is -

persi solida antara la in ( 5 , 2 3 , 2 4 ) :

1. Pengecilan ukuran p artikel

2 . Efek s o lu b ilis a s i dari pembawa

34 Kemampuan terbasahi karena adanya pembawa

yang mudah larut

4 . Bentuk polim orfisa dari bahan obat

5. Penurunan energi ak tiv asi d iso lu si

Ada berbagai metoda yang dapat dilakukan untuk mem-

bentuk sistem dispersi so lid a , yaitu ( 5 , 2 3 ) :

1. Metoda peleburan

2 . Metoda pelarutan

3. Metoda peleburan - pelarutan

1 .2 ,1 .1 . Metoda peleburan

Metoda in i pertama k a li digunakan oleh Sekiguchi dan

Obi dalam membuat bentuk d isp ersi solida untuk mempero-

leh pelepasan obat yang lebih cepat. Bahan obat dan pem

bawa dicampur dan dipanaskan sampai meleleh kemudian

campuran didinginkan secara mendadak dengan tetap d ia -

duk, selanjutnya dihaluskan dan diayak untuk memperoleh

ukuran p artikel yang seragam.

Syarat metoda peleburan in i a<Jalah bahan obat dan

pembawa harus saling campur pada keadaan meleleh dan

s ta b il pada suhu tin g g i.

*Ti m k .PBRPtJ ST AE. A Afe

^•M IT B R SIT A S A lR L A N O O A *

8 U K A B A Y A____



- 13 -

Kerugian dari metoda in i adalah kemungkinan t e r ja -

dinya peruraian atau penguapan bahan obat maupun pemba-

wa selama proses pencampuran pada suhu tin g g i.S ep erti

yang te r ja d i pada campuran Griseovulvin dengan asam

suksinat selama proses pencampuran dengan pemanasan a*-

sam suksinat mudah menguap dan tecurax* Hal in i d is e -

babkan pemanasan yang dilakukan pada suhu yang tin g g i.

1 .2 .1 .2 . Metoda pelarutan

Pada metoda pelarutan in i pelarut yang digunakan

untuk mencampur bahan obat dan pembawa adalah pelarut

organik, dan metoda in i pertama k a li digunakan oleh

Tachibana dan Nakamura.

Cara pembuatannya adalah campuran zat dan pembawa

dilarutkan dalam pelarut terten tu , kemudian pelarut d i -

uapkan. Contoh campuran yang menggunakan metoda in i

adalah sistem dispersi su lfa th ia zo l - PVP, griseovulvin

dan PVP.

Keuntungan metoda in i yaitu kemungkinan te r ja d i-

nya peruraian obat atau pembawa dapat dicegah karena

proses penguapan dilakukan pada suhu rendah. Kerugian

dari metoda in i adalah biaya yang cukup mahal, kesu -

lita n menguapkan pelarut secara sempurna dan kemung.' -

kinan terjadinya efek samping akibat pengaruh pelarut.



- 14 -

I .2 .1 .3 * Metoda peleburan dan pelarutan

Metoda peleburan-pelarutan in i dibuat dengan cara

mencampur larutan baban o b a t '5 - 10% kedalam PEG 6000

yang sudah dilebur, pada temperatur di bawah 70 C tanpa

raenghilangkan pelarutnya, Metoda in i banyak digunakan

untuk obat yang mempunyai dosis terapi rendah (leb ih

kecil 50 mg)♦

I I . Sistem dua komponen (5 * 9 ,2 6 ,2 7 ) .

Bila dua zat padat dilebur bersama-sama, maka l e -

buran kedua zat tersebut akan dapat campur secara sem-

purna, campur sebagian dan atau tidak dapat salin g cam

pur. Apabila leburan dari dua zat tersebut campur seba

gian atau tidak dapat saling campur maka dapat diasum-

sikan bahwa zat tersebut menunjukkan in terak si yang l e -

mah. Sebaliknya, b ila leburan dari kedua zat tersebut

dapat campur sernpurna, maka zat padat yang'" terbentuk

dari pendinginan, kemungkinan menunjukkan salah satu

dari keempat interaksi di bawah in i :

1. Campuran eutektik sederhana

2. Larutan padat ( "s o lid so lu tio n ")

3. Senyawa dengan t i t i k lebur kongruen ("congruent mel

ting p oin t")

4 . Senyawa dengan t i t i k lebur inkongruen ("incongruent

melting p oin t")



- 15 -

I I . 1. Campuran eutektik sederhana

Pada perbandingan tertentu campuran dua senyawa

dapat membentuk campuran eu tektik . Campuran eutektik

adalah campuran dari dua senyawa yang pada perbandingan

tertentu mempunyai suhu lebur rendah.

Gambar 4 : Diagram fasa campuran eutektik

duasenyawa A dan B.

Pada gambar diatas te r lih a t b ila dua senyawa A dan B d i -

campur pada perbandingan tertentu (y^, akan membentuk

campuran eutektik (5) yang mempunyai suhu yang lebih

rendah (t ) daripada suhu kedua senyawa A dan B.

I I . 2 . Larutan padat ( “ so lid so lu tion 11) .

•Larutan padat adalah suatu sistem fasa tunggal

yang homogen yang merupakan campuran k r is ta l .

Bahan obat sukar larut yang dicampur dengan suatu pem

bawa mudafc larut dan b ila campuran tersebut membentuk

larutan padat, maka'.- bahan obat tersebut akan te rd isp e r -

s i secara molekular dalam pembawa.



- 1& -

I I . 3* Senyavc dengan t i t i k lebur kongruen.

Gambar 5 : diagram fasa senyawa dengan t i t i k

lebur kongruen dari senyawa A dan B

Suatu senyawa biner dari komponen A dan B (AB) d ik ata -

kan melebur secara kongruen b ila campuran tersebut me-

lebur pada suhu tertentu (T^g) dengan komposisi yang

tetap . Diagram diatas dapat dibagi menjadi dua diagram

fa sa , yaitu antara A dengan AB dan A& dengan B. Sehingga

AB dianggap sebagai suatu senyawa.

11,4* Senyawa dengan t i t i k lebur inkongruen.

Suatu senyawa biner dikatakan melebur secara i n : -

kongruen b ila pada temperatur tertentu senyawa te rse

but terurai menjadi fasa padat dan leburan dengan kom

p o sisi yang berbeda.



- 17 -

Gambar 6 : Diagram fasa senyawa dengan t i t i k lebur

inkongruen dari senyawa A dan B.

Gambar diatas menunjukkan senyawa Kb teru rai pada tem-

peratur menjadi zat padat A dan leburan dengan kom-

p o sisi XR - T itik R disebut t i t i k reak si.



I l l * ' Tolbutamida ( 10, 28 . 29)

I I I . 1 S lfa t fia ik a dan kimla

Tolbutamida raerupakan serbuk k r is ta l putih atau

hampir putih , tidak berbau, dan rasa sed ik it pahitf mem-

punyai berat molekul 2 7 0 , 3 5 .

Tolbutamida tidak laru t dalam a ir tetap i memben- .

tuk garam yang mudah laru t dalam a ir dengan penambahan a l

k a li . Mudah larut dalam alkohol dan kloroform.

Kelarutannya dalam Toluena 7 ,8 mg/ml dan 4*4 mg/ml dalam

e t i l aseta t : heptana (1 :3 )* Sedikit laru t dalam eter .

B ila Tolbutamida dilebur dan secara perlahan-lahan d id i-

nginkan suatu bentuk k r is ta l yang tidak s ta b il dimana de

ngan pemanasan kembali, secara perlahan-lahan akan menga-

lami suatu transformasi fasa padat-padat menjadi bentuk

yang s t a b il .

dengan terbentuknya p - tolllsulfonam ida dan n -b u til i s o -

sianat.

Oleh U lrich dan Sayigh dalam penelitiannya melaporkan bah-tO 9

wa peruraian Tolbutamida te r ja d i pada suhu 160 - 180 C,

Rumus bangun : n

Suhu lebur dari Tolbutamida adalah 126° - 132°C.

Peruraian secara thermal dilaporkan oleh Menzer

Nama la in 1 -B u til-3 -p -to lilsu 3 fo n ilu re a

N -(4-me til-b e n ze n su lfo n il )-N 1-n -b u tilu rea

T olilsu lfo n ilb u tilu rea

Nama dagang : Orinase

Rastinon



- 19 -

XX 1 , 2 Khasiat dan pensr.unaan ( 1 0 , .29 )

Tolbutamida adalah suatu su lfon ilu rea , golongan

anti diabetik oral yang menurunkan kadar gula darah,

Penurunan kadar gula darah in i akan te r ja d i setelah pem-

berian obat i n i , karena cara kerja dari Tolbutamida ada

lah dengan merangsang sekresi in su lin .

Obat in i hanya b e rsifa t membantu mengurangi kebutuhan a -

kan insulin yang diberikan dari lu a r,

Penggunaan : dosis yang diberikan 0 ,5 gram - 3 gram d ib a -

g i dalam beberapa d o si3 , masa kerjanya 6 -

12 jam,

IV. X y lito l (1.1)

IV , 1.,' S ifa t fis ik a dan kimia

X y lito l adalah suatu alkohol polih idrat yang b er-

hubungan dengan gula pentosa yaitu x y lo se .

Merupakan serbuk putih , tidak berbau, higroskopis, rasa

manis. Suhu lebur 92*- 95*0.

Larut dalam a ir , alkohol, sed ik it la ru t dalam metanol.

Rumus bangun : CHg-— OH

! h — OHICH— OHICH — OHIGH2— OH

IV',. 2 , Penngunaan

X y lito l digunakan sebagai bahan tambahan pada ma-

kanan, sebagai pengganti dari gula dalam d iet dan dapat

mengurangi karies g ig i.



- 20 -

X y lito l dapat digunakan sebagai pemanis pada penderita

diabetes, karena X y lito l tidak menyebabkan peningkatan

gula darah.



BAHAN, ALAT DAN METODA KERJA

BAB I I I

I* Bahan Percobaan

- Tolbutamida dari P.T DUPA

- Etanol 95% p .a (E. Merck)

- X y lito l

- Kaliim dihidrogen phosphat p .a (E. Merck)

- Natrium hidroksida p .a (E. Merck)

- Aseton tehnis

- Es kering

I I , Alat - a la t

- "D iffe re n tia l Scanning Calorimetry" (DSC) merk

Shimadzu

- "Double Beam Spectrophotometer UVrt 140-02 merk

Shimadzu

- "Hot Plate S tirre r " merk Corning tipe PC-351

- Eksikator hampa

- Rangkaian a la t penentu d iso lu si .

- Constan Temperatur C irculation Thermostat merk

Haake & Haake S

- Milipore membrane tipe f i l t e r HA, cat no HAWP 01300

lo t no HOE 62453 B, diameter 13 mm, ukuran pori

0 , 45 mikron

- 21 -



- 2 2 -

I I I , Metoda ker.ja

111.1 . Pemeriksaan k u a lita tif dan k u an titatif bahan perco-

baan tolbutamida

Sebelum dilakukan p e n elitia n , maka substansi t o l

butamida dilakukan id e n tifik a s i dahulu. Id en tifik a si

yang telah dilakukan yaitu pemeriksaan t i t ik le le h ,

reaksi warna dan penetapan kadar yang ditentukan seca

ra a s id i a lk alim etri sesuai dengan Farmakope Indonesia

e d is i I I I .

111.2 . Pembuatan campuran tolbutamida dan x y lito l

Campuran tolbutamida dan x i l i t o l dibuat pada b er-

bagai perbandingan seperti tabel di bawah in i

Tabel I

Perbandingan campuran tolbutamida dan x y lito l

Tolbutamida (%) X y lito l (%)

100 0

90 10

80 20

70 30

60 40

50 50

45 55

40 60

30 70

20 80

10 90

0 100



- 23 -

Adapun pembuatan campuran dilakukan sebagai berikut :

- X y lito l dalam jumlah tertentu dilarutkan dalam etanol

panas di atas "Hot plate s t ir r e r " .

- Kemudian tolbutamida dicampurkan dengan larutan te rse

but d i a ta s , sampai laru t sambil terus diaduk.

- Setelah itu etanol diuapkan sampai 1/3

- Dilakukan pendinginan mendadak dengan memasukkan campur

an tersebut kedalam aseton - es kering.

- Padatan yang te r ja d i disaring dengan corong buchner,

kemudian dikeringkan.

- Masukkan kedalam eksikator hampa selama 24 jam, kemu

dian padatan tersebut digerus dan diayak.

I I I . 3. Pembuatan diagram fasa tolbutamida - x y li to l

I I I . 3 .1 . Pemeriksaan dengan "D iffe re n tia l Scanning Calori

metry (DSC)

Pemeriksaan dengan DSC dilakukan dengan cara

memasukkan sejumlah tertentu sampel (2 - 4 mg) keda

lam sampel pan kemudian ditutup secara hemetik. Se-

lanjutnya dipanaskan dalam "Oven DSC" bersama-sama

pembanding. A lat perekam dinyalakan dengan besar pema

nasan 25 mv, kecepatan gerak kertas termogram 10 mm

dan besar tekanan atm osfir 30 ml/menit dengan meng-

gunakan gas N£. T itik lebur yang diperoleh dihitung

dengan menentukan t i t i k perpotongan antara garis t a -

ngens dengan garis dasar ("base l i n e " ) .



- 24 -

11 1 .3 .2 . Pembentukan diagram fasa

T itik lebur yang diperoleh dari pemeriksaan DSC

dibuat kurva komposisi tolbutamida - x y lito l versus

suhu lebur. Dengan m elihat diagram fasa yang terbentuk

ditentukan beberapa komposisi yang akan d iu ji kecepa—.

tan melarutnya.

I I I . 4 Pemeriksaan Kromatografi lapisan t ip is

H asil d isp ersi solida dilarutkan dalam etanol

la lu ditotolkan pada lempeng s il ik a gel 0 , 2 5 mm.

Sebagai eluen digunakan aseton : benzen : a ir (6 5 :3 0 ;5 )

dan sebagai pembanding digunakan substansi tolbutamida

dan penampak noda dipakai sinar u ltra v io le t ( 254 mU).

II I .5 * Penentuan kecepatan melarut

I I I . 5*1* Pembuatan larutan baku induk tolbutamida

Membuat larutan induk tolbutamida 100:Ug/m l.

Ditimbang t e l i t i kurang leb ih 100 mg tolbutamida,

dilarutkan dalam 4 ml etanol kemudian ditambahkan a ir

suling sampai 100,0 ml. Dipipet 1 0 ,0 ml larutan dan

ditambahkan a ir suling sampai 1 0 0 , 0 ml.

11 1 .5 .2 . Pembuatan larutan baku ker.ja tolbutamida

Dari larutan baku induk tersebut dibuat la ru t

an baku kerja pada berbagai konsentrasi: 4 tfg/ml*

6 .tfg /m l, 8 Ug /m l, 10 ’ Ug/m l, 12 XJg/ml, 20 - Bg/ml

dengan cara mengencerkan larutan baku induk dengan a ir

pada volume tertentu.



- 25 -

I I I . 5 .3 . Penentuan panjang gelombang maksimum

Penentuan panjang gelombang maksimum mengguna-

kan spektrophotometer double beam (Shimadzu UV 140-02)

antara panjang gelombang 218 - 234 nm, dengan mengguna

kan larutan baku kerja 8 Ug/ml dan 12 jjg/m l. Tiap-

tiap konsentrasi dilakukan pembacaan n ila i absorbsi.

Dari h a sil pengamatan dibuat tab el dan kurva n i la i ab

sorbsi versus panjang gelombang, sehingga dapat d ik e-

tahui panjang gelombang maksimumnya.

1 1 1 .5 -4 . Pembuatan kurva baku

Pembuatan kurva baku dipakai larutan baku de

ngan konsentrasi 4 : Ug/ml, & Ug/m l, 8 Ug/ml, 10 Ug/ml

12 Ug/ml, 20 Ug/ml yang diamati pada panjang gelom -

bang maksimum. Dari h a sil pengamatan dibuat kurva ab -

sorbsi terhadap konsentrasi.

1 1 1 .5 .5 - Prosedur penentuan kecepatan melarut

I I I . 5 .5 .1 . Pembuatan media d iso lu si

Larutkan 1,361 gram KH^PO dalam a ir sampai

50 ml kemudian ditambah 39,1 nil Na 0Hf pH dicek

7 ,0 + 0 ,0 5 dengan penambahan NaOH, setelah itu ditam

bah a ir suling sampai 250 ml.

I I I . 5 .5 .2 . Penentuan kecepatan melarut

Ditimbang sampel yang sudah diayak 80/100 mesh

setara dengan 750 mg tolbutamida la lu dimasukkan



- 26 -

ke dalam bejana d iso lu s i yang b e r is i 200 ml media d i -

so lu si dan diaduk dengan pengaduk magnet. Selama p er-

cobaan suhu dipertahankan 37° + Q ,5#C. Guplikan diam-

b i l sebanyak 3 ml setiap waktu terten tu , yaitu 2 , 5 ;

5 ; 10 ; 15 ; 20 ; 30 ; 45 ; 60 ; 90 menit. Kemudian

kadar tolbutamida ditentukan dengan spektrophotometer

pada panjang gelombang maksimum.

111.5*6 , Penentuan homogenitas kadar sistem disp ersi solida

Timbang seksama 10 mg campuran d isp ersi solida

kemudian dilarutkan dalam 5 ml etanol setelah itu d i

tambahkan a ir su ling sampai 100 ,0 ml. Dipipet 3*0 ml

larutan dan ditambahkan a ir su ling sampai 2 5 , 0 ml.

Kemudian kadar tolbutamida ditentukan dengan spektro

photometer pada panjang gelombang maksimum.



HASIL PERCOBAAN DAN PENGOLAHAN DATA

BAB IV

Dari percobaan yang telah dilakukan diperoleh h a s i l -

h asil sebagai berikut :

I . Iden tifikasi k u a lita t if dan k u a n tita tif dari substansi

tolbutamida.

Pemeriksaan t i t i k le le h dilakukan dengan "D iffe r e n tia l

Scanning Calorimetry" dan hasilnya dapat d ilih a t pada

tabel di bawah in i

Tabel I I

T itik lebur tolbutamida dengan DSC

B a h a n T itik lebur ( C)

Tolbutamidapercobaan

127,42pustaka UbJ 1 26- 13 2

Penetapan kadar tolbutamida dilakukan secara a sid i -

alkalim etri menurut Farmakope Indonesia e d is i I I I .

Hasilnya dapat d ilih a t pada tabel d i bawah in i

Tabel I I IKadar tolbutamida secara a sid i-a lk a lim e tri

B a h a n Kadar (%)

Tolbutamidapercobaan

99,66pustaka9 8 , 0- 1 0 1 , 0

- 27 -



- 28 -

' I I . Pembuatan diagram fasa tolbutamida - x i l i t o l

I I . 1. Pemeriksaan dengan DSC

Suhu lebur yang dihasilkan dari campuran tolbu ta

mida - x y lito l pada berbagai perbandingan te r lih a t pada

tabel d i bawah in i

Tabel IV

Suhu lebur untuk t ia p -t ia p perbandingan campuran

tolbutamida dan x y l i t o l .

Perbandingan (%) T it ik lebur (°C)Tolbutamida X y lito l I II

100 0 - 127,42

90 10 92,31 1 2 2 , 9 0

80 20 9 3 ,82 : 1 1 9 , 5 6

70 30 9 4 ,69 1 1 5 , 0 1

60 40 9 4 ,18 116,42

50 50 94 ,00 121,73

45 55 94 ,5 0 121,90

40 60 94 ,49 120,89

30 70 - 94,88

20 80 - 95,70

10 90 - 95,80

0 100 - 96,00

Suhu lebur dari campuran tolbutamida - x y lito l yang

dibuat dengan metoda peleburan, yang didapat dari

pemeriksaan dengan DSC dapat d ilih a t pada tabel d i -

bawah in i



- 29 -

Tabel V

Suhu lebur untuk tia p -tia p perbandingan campuran

tolbutam ida-xylitol yg dibuat dengan metoda p ele

buran.

Perbandingan {%) T itik lebur ( C)Tolbutamida X y lito l I II

100 0 - 1 2 1 , 3 0

90 10 - 105,75 i

80 20 86 ,32 109,09

70 30 8 9 , 0 8 111,23

60 40 8 9 , 0 8 107,54

50 50 89 ,45 109,07

40 60 91 ,55 113,43

30 70 9 2 ,50 112,77

20 80 93 ,87 128,77

10 90 93 ,37 120,80

0 100 94 ,83 -

11*1 .2 , Pembentukan diagram fa s a .

H asil yang diperoleh dari pemeriksaan DSC, dibuat

kurva komposisi to lbu tam id a-xylitol versus* suhu . lebur,

yang dapat d ilih a t pada gambar d i bawah in i



- 30 -

Gambar 7 : Diagram fasa Tolbutamida - X y lito l

h a sil perhitungan dari termogram DSC



- 31 -

I I I . H asil pemeriksaan Kromatografi Lapisan T ip is

H asil percobaan dengan Kromatografi Lapisan t ip is

menunjukkan :

Tinggi noda substansi tolbutamida = 5*5 cm

Tinggi noda d ispersi solida tolbutamida : x y li to l 3 0 :7 0 ,

tolbutam ida:xylitol 45:55> tolbu tam ida:xylitol 70 :30 =

5 ,5 cm.

Tinggi pelarut = 8 cm.

Rf = 0 ,6 8

Gambar 8 : Kromatografi Lapisan Tipis pada analisa

k u a lita tif terhadap campuran d isp ersi so

lida yang te r p ilih .

St = substansi tolbutamida

A = tolbu tam ida:xylitol 30 :70

B = tolbu tam id a:xylitol 45i 55

0 * to lbu tam ida:xylitol 70 :30



- 32 -

IV. Penentuan p r o fil kecepatan melarut

IV. 1. Penentuan panjang gelombang maksimum

Panjang gelombang maksimum larutan Tolbutamida

diperoleh pada A- : 226 nm. Hasilnya dapat d ilih a t pada

tabel VI dan. gambar 9 .

Tabel VIN ila i absorbsi larutan tolbutamida pada berbagai

panjang gelombang

Panjang gelombang (nm)

N ila i absorbsi pada kadar8 (tfg/nil) 12 (Ug/ml)

218 0,310 0,420

220 0,320 0,448

222 0,328 0,470

224 0 ,3 3 4 ^ 0,490

226 0,342 0,510

228 0,330 0,500

230 0,315 0,460

232 0,300 0,410

234 0,270 0,375

IV .2 . Pembuatan kurva baku

Kurva baku dibuat dari larutan tolbutamida dengan

6 macam konsentrasi pada panjang gelombang maksimum.

h a sil yang diperoleh dapat d ilih at pada tabel VII dan

gambar 10.



nil

ai

ab

sorb

si

- 33 -

A* (nm)

Gambar 9 : Kurva absorbsi terhadap panjang

gelombang dari larutan tolbutamida.



- 34 -

Tabel VII

N ila i absorbsi ra ta -ra ta larutan tolbutamida dari

berbagai konsentrasi, pada 7\* 226 nm.

Kadar (Ug/ml) N ila i absorbsi rata-rata

4 0 ,185

6 0 , 2 5 8

8 0,342

10 ' 0 , 4 2 8

12 0 , 5 1 0

20 0,808

Dari h a sil perhitungan diperoleh koefisien korelasi

r = 0,9995* Dengan m elihat tabel koefisien korelasi

untuk degree o f freedom ( f ) = 5 dan pada derajat ke-

percayaan = 0 , 0 5 diperoleh harga r = 0 , 7 5 4 .

r hitung = 0,9995 lebih besar dari r tabel = 0,754

persamaan garis re g resi yang diperoleh :

Y = 0,0392 X + 0,0297

d isin i harga X adalah konsentrasi, harga Y adalah

n ila i absorbsi.

IV .3* Penentuan p r o fil kecepatan melarut tolbutamida dan

x y l i t o l .

Dalam penentuan kecepatan melarut d ip ilih campur

an tolbutamida dan x y li to l dengan perbandingan T : X =

30 : 70 (E2 ), T : X = 45 : 55 (TX), T : X = 70 : 30 (E1 ) .



35 -

•Hm&Uo03&aj• HaJ

H •HG

konsentrasi larutan tolbutamida(Ug/ml)

Gambar 10 : Kurva absorbsi terhadap konsentrasi

larutan tolbutamida.



- 36 -

Dalam penentuan in i yang diamati adalah kadar tolbutamida

yang terla ru t. Pengamatan dilakukan pada interval waktu

sebagai berikut : 2 ,5 ; 5; 1 0 ;1 5 ;2 0 ;3 0 ;4 5 ;6 0 ;9 0 menit. Ha

s i l yang diperoleh dapat d ilih a t pada tabel V III.

Sebagai perbandingan dilakukan penentuan kadar t o l

butamida yang te r la ru t yang diperoleh dari campuran f i s i s

tolbutamida dan x y l i t o l pada komposisi perbandingan yang

sama dengan d isp ersi so lid a . Hasilnya dapat d ilih a t pada

tabel IX ,':X , XI dan gambar 11, 12, 13, 14.

Tabel V IIIJumlah kadar te r la ru t (mg/100ml) dari substansi tolbutamida dan sistem d isp ersi so lid a .

Waktu(menit)

Kadar terlaru tSubstansiTolbutamida

Tolbutamida : X y lito l30 : 70 45 : 55 -0 o

I I

o2 ,5 11,02 373,60 342,79 331,89

5 18,64 413,42 383,83 358,32

10 73 ,18 418,52 387,40 364,95

15 105,64 418,52 387,40 368,50

20 117,45 418,52 387,40 374,62

30 139,32 418,53 387,40 376,80

45 158,33 418,52 387,40 378,75

60 160,50 418,52 387,40 378,75

90 181,99 418,52 387,40 378,75



37 -

Tabel IX

Jumlah kadar terlaru t dari campuran f i s i s

dan sistem disp ersi solida tolbutamida : x y li t o l =

30 : 70.

Waktu(menit)

Kadar terlaru t (mg/100ml)

Campuran f i s i s d isp ersi solida

2 ,5 215,17 373,60

5 278,02 413,42

10 309,31 418,52

15 320,50 418,52

20 335,20 418,52

30 353,19 418,52

45 358,34 418,52

60 365,04 418,52

90 365,04 418,52



- 38 -

Tabel X

Jumlah kadar terla ru t dari campuran f i s i s dan

sistem disp ersi solida tolbutamida : x y li to l =

45 :55

Waktu

(menit)

Kadar te r la ru t (mg/100ml)

campuran f i s i s d isp ersi solida

2 ,5 144,23 342,79

5 227,13 383,83

10 317,31 387,40

15 356,40 387,40

20 362,15 387,40

30 362,15 387,40

45 362,15 387,40

60 362,15 387,40

90 362,15 387,40



- 39 -

Tabel XI

jumlak kadar te r la ru t dari campuran f i s i s dan

sistem disp ersi solida tolbutamida : X y lito l =

70 : 30 ( E1 )

Waktu

(menit)

Kadar ter la rut (mg/100ml) jcampuran f i s i s d isp ersi solida

2 ,5 109,35 531,89cJ 184,85 358,32

10 255 ,77 364,95a •? ' . / 297,48 568,50

20 312 ,10 374,62

30 ____

____

____

_v* C

D 576,80

45 357 ,10 378,75

60 337 ,10 378,75

90 337,10 378,75



- 39 a -

Tabel X II

Kadar tolbutamida te r la ru t dalam

larutan x y li t o l

Kadar x y li to l Kadar tolbutamida

(%) te r la ru t (mg/100ml)

0 181,9570 363,4255 333,7030 319,03

Tabel X IIIHomogenitas kadar Tolbutamida dalam sistem

disp ersi solida

n Kadar Tolbutamida (%)

T : X T : X T : X30 : 70 45 : 55 70 : 30

1 22 ,44 38 ,19 69,372 22,54. 38 ,15 69,23

3 21 ,98 39,92 69,67

4 22 ,50 39 ,80 69,60

n 22 ,37 39,02 69,47



- 40 -

<v>

t8

Gambar 11 : P ro fil kecepatan melarut substansi tolbu

tamida, campuran f i s i s dan d isp ersi solida

pada perbandingan

Keterangan gambar :

«---------• substansi tolbutamida

■-------- » campuran f i s i s

a-------- a sistem d isp ersi. solida T : X = 30 :70

------------ kelarutan tolbutamida dalam media d iso lu si

—•— •— kelarutan tolbutamida dalam larutan 10%

x y li t o l .



- 41

%8tTTi

Gambar 12 : P ro fil kecepatan melarut substansi t o l

butamida, campuran f i s i s dan d ispersi

solida pada perbandingan TX.

Keterangan gambar

—• — i

substansi tolbutamida

campuran f i s i s

sistem d isp ersi solida T : X = 45 : 55

kelarutan tolbutamida dalam media d iso lu si

kelarutan tolbutamida dalam larutan 55%

x y li to l



- 42 -

*8

Gambar 13 : P ro fil kecepatan melarut substansi t o l

butamida, campuran f i s i s dan d isp ersi

solida pada perbandingan E^.

Keterangan gambar :

> » substansi itolbutamida

* — ■ campuran f i s i s

*— a sistem d isp ersi solida T : X = 70 : 30

-------- kelarutan tolbutamida dalam media d iso lu si

kelarutan tolbutamida dalam larutan 30%

x y li to l



t.U

>F

IK

rtv

TA

MiU

fc

ttP

lAlt

oT

I

“vl

/*CO

»w

t )

- 43 -

W**s'v

&a.mbar 14 : P ro fil kecepatan melarut substansi

tolbutamida, d isp ersi solida pada

perbandingan , E^, dan TX.

Keterangan gambar :

»------% substansi tolbutamida

o—-----o sistem d isp ersi solida

■------- o ■ sistem d isp ersi sclida TX

h------- * sistem d isp ersi solida E2



BAB V

P E M B A ' H A S A N

Seperti diketahui, tolbutamida adalah golongan oral

hipoglikemik derivat su lfon ilurea dan digunakan sebagai

antidiabetes. Kerugiaan penggunaan tolbutamida dalam prak—

tek umumnya karena sifatn ya yang sukar larut dalam a ir .

Berdasarkan p en elitian Nelson dan kawan-kawan disimpulkan

bahwa kecepatan melarut tolbutamida merupakan tahap penen-

tu bagi proses absorbsinya. Sehingga agar proses absorbsi

dalam tubuh meningkat maka kelarutan tolbutamida perlu d i -

tingkatkan dengan cara dibuat sistim d isp ersi solid a ,

Dispersi solida dapat memperbesar kecepatan melarut, kare

na dalam sistem tersebut ukuran p a rtik el bahan obat menja-

di lebih k ecil sehingga luas permukaan p artik el yang kon-

tak dengan pelarut meningkat, disamping kelarutannya juga

meningkat.

Tahap pertama dari pen elitian in i dilakukan u ji kua-

l i t a t i f maupun k u a n tita tif terhadap tolbutamida;;substansi

berdasarkan Farmakope Indonesia e d is i III.Berdasarkan

tabel I I dan I I I dapat disimpulkan bahwa tolbutamida subs

tansi memenuhi persyaratan Farmakope Indonesia e d isi I I I .

Sistim disp ersi solida antara tolbutamida dan x y li to l

dibuat dengan cara peleburan dan untuk menentukan sistim

dispersi solida yang te r p ilih di dasarkan pada diagram fasa

PBRPUSTACAAD 'WEJ1VBRSITAS A IRLAN O O A* ____& U R A B A ^ A



- 4 5 -

yang terbentuk. Diagram fasa tolbutamida dan x y lito l d iper

oleh dengan cara menentukan suhu lebur dari dispersi solida

tolbutamida x y lito l dalam berbagai perbandingan dengan a la t

"D iffe re n tia l Scanning Calorim etry",

Campuran d isp ersi solida dibuat dengan cara yang se -

derhana, yaitu dengan cara peleburan dari berbagai perban

dingan sep erti yang te r lih a t pada tabel I , Ternyata data

suhu lebur yang diperoleh dengan cara peleburan tidak d i -

dapatkan h a sil yang baik , sep erti yang te r lih a t pada

tabel V, Sehingga tidak dapat dibentuk diagram fasa , Ke -

mungkinan disebabkan dalam bentuk leburan tolbutamida dan

x y lito l tidak dapat campur, sehingga tolbutamida tidak da

pat terd isp ersi sempurna di dalam pembawa x y li t o l .

Untuk mengatasi hal tersebut d i a tas , campuran d is

persi solida dibuat dengan metoda pelarutan, dengan cara

x y lito l dilarutkan dalam etanol panas kemudian tolbutamida

dicampurkan ke dalam larutan tersebut,^Sam bil terus diaduk

etanol diuapkan. Kemudian campuran tersebut didinginkan .*•

secara mendadak dalam aseton - es kering. Dengan cara pe

larutan in i didapat h a sil yang lebih baik, yang dapat d i

lih at pada tabel IV. Dari data tersebut kemudian dibuat

diagram fa sa , yang dapat d ilih a t pada gambar 7.

Diagram fasa yang terbentuk in i dikategorikan diagram

fasa dengan sistem kongruen ("Congruent melting p o in t") .

Bila dua komponen dicampur maka komponen-komponen terse

but akan membentuk suatu senyawa yang sta b il sampai pada



- 46 -

suhu leburnya. Oleh karena itu diagram fasa in i dapat d i -

bagi menjadi dua diagram fa sa , masing-masing dengan sistem

eutektik sederhana karena mempunyai t i 't ik eutektik E dan1

Berdasarkan diagram fasa yang terbentuk, d ip ilih cam

puran E^, campuran E£ dan campuran TX, untuk d iu ji kecepa

tan melarutnya. dan E2 ditentukan sebagai campuran t e r -

p ilih karena secara te o r it is .t i t ik eutektik mempunyai uku

ran partikel te rk e c il. Sedangkan TX ditentukan u ji kecepa

tan melarut karena diduga suatu senyawa berdasarkan dia -

gram fasanya. Dan diasumsikan bahwa semakin banyak kadar

x y lito l kelarutannya meningkat karena tolbutamida te r d is -

persl lebih baik.

Karena pada pembuatan dengan cara pelarutan in i dipa-

naskan kemungkinan tolbutamida mengalami peruraian, oleh

karena itu sistem disp ersi solida yang te r p ilih d iu ji kua-

l i t a t i f dengan kromatografi lapisan t ip is . Hasilnya se -

p erti yang terlih at pada gambar 8 . Dari data tersebut se -

muanya didapatkan satu noda dengan harga Rf yang sama de

ngan substansi tolbutamida, sehingga dapat disimpulkan

secara KLT bahwa disp ersi solida tolbu tam ida-xylitol pada

E^, E£ , dan TX tidak mengalami peruraian selama pembuatan

dispersi solid a .

Tahap berikutnya campuran d isp ersi solida E^, dan

TX ditentukan p r o fil kelarutannya. H asil yang diperoleh

seperti terlih a t pada ta b e lvV III , IX, X, XI; gambar 11,



- 47 -

12, 13, 14. Pada tabel V III dapat d ilih a t bahwa pada me

n it ke 2 ,5 kecepatan melarut E (T :X=70:30) dibandingkan

tolbutamida substansi meningkat 3 0 ,1 2 k a li. Pada menit

ke 5 meningkat 19,22 k a li . Pada menit ke 10 meningkat

4,98 k ali dan pada menit ke 15 meningkat 3 ,48 k a li.

Pada tolbutamida terla ru t semua pada menit ke 45, se -

dangkan tolbutamida substansi masih meningkat. Sedangkan

kecepatan melarut TX (T:X 4 5 :5 5 ) pada menit ke 2 ,5 mening

kat sebesar 31>11 k a li , pada menit ke 5 meningkat 20 ,59

k a li , pada menit ke 10 meningkat 5 , 2 9 kali'dan menit ke

15 meningkat 3 ,66 k a li . Pada TX tolbutamida terlaru t se

mua pada menit ke 10. Pada E2 (T:X 30 :70) kecepatan mela

rut pada menit ke 2 ,5 meningkat 3 3 ,90 k a li , pada menit ke

5 meningkat 22 ,18 k a li , pada menit ke 10 meningkat 5 , 7 2

k a li, pada menit ke 15 meningkat 3 ,9 6 k a li . Pada E2 t o l

butamida terlaru t semua pada menit ke 10. Dari data te r

sebut menunjukkan bahwa kecepatan melarut E lebih besar

daripada TX dan E^, b erarti makin banyak kadar x y l i t o l ,

kelarutan tolbutamida makin besar.

Pada tabel IX, kecepatan melarut E2 dibandingkan de

ngan campuran fisisn y a meningkat 1 ,7 4 k a li pada menit ke

2 ,5 , pada menit ke 5 meningkat 1 , 5 0 k a li sedangkan pada

menit ke 10 meningkat 1 ,35 k a li dan menit ke 15 meningkat

1,31 k a li . Tolbutamida terla ru t semua pada campuran f i s i s

di menit ke 60, sedangkan pada E2 tolbutamida terlarut

semua pada menit ke 10. Kecepatan melarut TX ,pada tabel



X, dibandingkan campuran fis isn y a , pada menit ke 2 ,5 me**

ningkat 2 ,3 8 k a li , pada menit ke 5 meningkat sebesar 1 ,70

k a li , pada menit ke 10 meningkat 1,22 k ali dan pada menit

ke 15 meningkat 1,1 k a li . Pada campuran f i s i s tolbutamida

terlarut semua pada menit ke 20 , sedangkan pada TX di me

n it ke 10. Pada tabel X I, kecepatan melarut dibanding

kan dengan kecepatan melarutnya campuran f i s i s pada menit

ke 2 ,5 menunjukkan peningkatan sebesar 3 ,03 k a li . Pada

menit ke5 meningkat 1 ,9 k a li , pada menit ke 10 meningkat

1,42 k a li dan pada menit ke 15 meningkat 1,2 k a li . Pada

tolbutamida terlaru t semua pada menit ke 20 sedangkan

campuran fis isn y a pada menit ke 45- Dari data di atas da

pat disimpulkan bahwa kecepatan melarut tolbutamida dalam

sistem dispersi solida menjadi lebih baik dibandingkan

substansinya dan campuran f i s i s . Dibandingkan campuran

f is isn y a , kecepatan pelepasan tolbutamida dari sistem

d ispersi solida kedalam media dimenit-menit awaljauh le

bih besar.

Pada u ji p r o fil kelarutan tolbutamida dalam larutan

x y lito l seperti yang te r lih a t pada tabel X II , menunjukkan

pada larutan 70% x y li to l kelarutan tolbutamida meningkat

sebesar 1 ,99 k ali kelarutan tolbutamida substansi, pada

larutan 55% x y lito l meningkat 1,83 k ali dan pada larutan

30% x y lito l meningkat 1 ,7 5 k a li . Dari data in i dapat d i

simpulkan bahwa x y li to l dapat meningkatkan kelarutan da

r i tolbutamida.

- 48 -



- 49 -

Berdasarkan data bahwa kecepatan melarut dari cam -

puran f i s i s lebih rendah daripada sistem dispersi solida

dan xy li.to l dapat menaikkan kelarutan tolbutamida, maka

dapat diduga bahwa mekanisme kecepatan melarut tolbuta

mida dalam sistem d isp ersi solida disebabkan adanya d is

persi molekul tolbutamida dalam pembawa yang mudah la r u t ,

sehingga partikelnya lebih k ecil serta adanya pembawa yang

b ersifa t sebagai so lu b iliz in g agent.



- 50 -

' BAB. VI

KESIMPULAN

Dari data yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa :

1. Kelarutan tolbutamida pada campuran E£ lebih besar

dari campuran dan TX.

2 . Makin banyak kadar x y lito l makin besar kelarutan dan

kecepatan melarut dari tolbutamida*

3 . Mekanisme peningkatan kecepatan melarut pada d isp ersi

solida :

- pengecilan ukuran p artikel tolbutamida

- efek s o lu b ilis a s i dari x y li to l



- 51 -

BAB VII

SARAN :

Dari h a s il yang diperoleh dapat disarankan :

1. Karena berdasarkan diagram fa sa , TX diduga suatu senya

wa, maka disarankan untuk d i t e l i t i lebih lan ju t antara

la in dengan d ifrak si sinar - X, merah in fra .

2 . Melihat besarnya peningkatan kelarutan tolbutamida pada

sistem d isp ersi so lid a , perlu d i t e l i t i penurunan kadar

gula darah pada binatang percobaan maupun manusia.



- 52 -

BAB V III

RINGKASAN

Pembuatan d isp ersi solida tolbutamida dan x y lito l

dilakukan dengan metoda pelarutan pada berbagai perban

dingan,

Tiap perbandingan dilakukan pemeriksaan dengan "D i

ffe r e n tia l Scanning Calorim etry", Dari data pemeriksaan

DSC dihasilkan suatu diagram fa sa . Diagram fasa yang te r

bentuk dikategorikan diagram fasa dengan sistem kongruen.

Kemudian dari diagram fasa yang', terbentuk tersebut d ip i-

l ih campuran E1 ( T:X = 70 :30 ) , TX ( T:X - 45:55 ) dan

Eg { T:X = 30 :70 ) untuk d iu ji p r o fil kecepatan melarutnya.

H asil pemeriksaan kromatografi lapisan t ip is terha-.

dap campuran te r p ilih dihasilkan satu noda yang sama de

ngan substansi tolbutamida. Hal in i menunjukkan bahwa

campuran tersebut tidak mengalami peruraian selama pem

buatan,

Dari percobaan penentuan p r o fi l kecepatan melarut

campuran TX dan E didapatkan bahwa kecepatan mela

rut Eg lebih besar daripada TX dan E2 . Bila dibanding

kan dengan kecepatan melarut substansi tolbutamida dan

campuran fis isn y a , ternyata kelarutan tolbutamida dalam

sistem dispersi solida lebih baik dan kecepatan



- 53 -

pelepasan tolbutamida dari sistem d isp ersi solida dime -r

nit-m enit awal jauh lebih besar,

Pada u j i p r o fil kelarutan tolbutamida dalam larutan

x y li t o l , didapatkan bahwa makin banyak kadar x y li t o l ma

kin besar kelarutan: tolbutamida,

Dari data - data tersebut diduga bahwa mekanisme ke

cepatan melarut tolbutamida dalam sistem dispersi solida

disebabkan adanya d isp ersi molekul tolbutamida dalam pem

bawa yang mudah la ru t, sehingga partikelnya lebih k e c il

serta adanya pembawa yang b e r s ifa t sebagai so lu b iliz in g

agent.



L A M P I R A N

1# Termogram DSC.

2 , Harga r pada derajat kepercayaan

1% dan 5%.



~jtT£ZZ<)'<r:.L .10'-TVfc.- 1-2 2-r<M*C-

3ZZ3T^H:c;

r*-o——, o

. . . — . . Q _

i f i J i 1 ! ’ ’ 1 *—1 ! 1 1 — - J 1 ’ r •r ! t • 1 o — - ! i ■ f- ■• . Ii i _ i i ° -^-1— i l l :

. 1 , r r . . . 1 ! — 1 1 1 ------------ ; r • i 1 1 c = ----------- i— :----------:----------------

i O m V I5mv 2W K Y O l O J A



-----------^ , — l j - J ------------p i r r , . “ 1 I

. i ^ = \ t — L r — ' ;•

! ! • 1 1 ' • : 1 * • 1 (' 1 ° "1 I i ! • o * • ■ > 1

I t_________ __________ |_________ I— i_________ I_________ 1 _________ ._________ ;— t ■ i ■ ■ - -j - ■ t ■ - - - - __________,_________ ______ __________l . . , J ____________Q ~i____ I____ I____!____ r—_______ ____ *____I____ I________ |____ O ~

2 5 n ,V k tO T O . ja p a n i 0 m V C H A R T D T - C A . PR



o .O '

1.

KTCTO. j A25TT-V RtOiOjAfA*. S O r . V C H A R T D 1 * C A PK I SfflV



6 0 m V ) 5 m V e 2 5 m V



LAMPIRAN 2*)

HARGA r PADA DERAJAT’ KEPERCAYAAN 1% &

d e c id e s o f

m C D O M (D f )5

r ia c E N r1

PERCENTO E C S U S O f

FAEEOOM (O f)• 5PEAHEN!

1f fa C E N t

.997 ” 1 .000 24 . .396 .496.950 .990 25 ' .381 .487 ,J 7 8 .959 26 .37 4 .478<.811 .917 27 .367 .470*

s .7 5 * .574 26 .361 .4634 .707 .334 29 . -355 .456

.<$66 .778 30 ' .3 4 9 • .4 4 9

6 .632 7 6 5 35 '.325 .416.602 .735 * 0 .304 J 9 3 '

to .57.* .705 48 .288 . .37211 .553 .4 6 * iO .273 .35412 .532 .661 . 60 .250 . -3 3 i13 . 5 H .641 70 .232 • .302

.497 .623 eo .217 .283 •15 . m .606 90 .205' .267

.468 .J9C ICO .195 .25417 .456 ,575 125 . \ 7 * ' ' . 2 2 5

.1 1 .4-44 .561 150 .159 ,.209.433 .5 4 9 200 .138 .181 ‘.423 .537 3 0 0 .113 .148 •.413 .526 <00 .098 .128.404 J 1 5 50 0 .088 .1 1 5 '

23 .396 .505 1000 .062 .091

*) Dikutip d a ri:

R itschel, W.A* : Handbook of Basic Ph.armacokin.eticsr

F irst ed ition , Drug In te lligen ce P ublications, Incr

Hamilton,, 1976, hal 315



Daftar Pustaka

1. Wurster D.E and Taylor P .W ., D issolution Rates, Jour

nal of Pharmaceutical Sciennce, Vol. 54, th. 1965,

h a l. 169 - 175.

2 . Shargel 1 , B .C ., Yu Andrew, Applied Biopharmaceutic

and Pharmacokinetics, Appleton, Century - C rofts, New

York, 1982, h a l. 67 - 68.

3 . Parrot E .I , Pharmaceutical Tehnologi Fundamental phar-4

maceutics, Hurgess Publishing c o ., 1970, hal 158.

4. R itschel W .A ., Hgndbooi of Basic Pharmacokinetics,

Drug In telligen ce Publication In c ., 1976, hal. 63 - 75 .

5 . Chiou W.L, and Reigelman S, Pharmaceutical Applicatian

o f Solid Dispertion Systems, J. Pharm. S c i. ,v o l . 60,

th . 1971, h al. 1281 - 1302.

6 . Fincher J .H ., P article Size of Drugs and Its Relation

ship to Absorption and A c tiv ity , J.Pharm .Sci., Vol. 57

no. 11, th. 1968, h al. 1 8 25 -- 1828.

7 . Sekikawa H ,, e t a l , D issolution Behaviour and Gastroin

te stin a l Absorption of Tolbutamida in Tolbutamida - Po-

lyvinylPyrolidone Coprecipitate, Chem. Pharm. B u ll .,

Vol. 27, no. 1, th . 1979, h al. 31 - 37.

8 . Goldberg A .H ., G-ibaldi M ., Kanig J .L ., Increasing Di*

ssolution Rates and G astrointestinal Absorption of

Drugs Via Solid Solution and Eutectic Mixture IV,

- 55 -



_ 56 _

J. Pharm. S c i#3 Vol. 55, th . 1966, h a l. 581 - 58?.

9. Goldberg A .H ., Gibaldi M, Kanig J .L ., Increasing D is

solution Rates and G astroin testin al Absorption of Drugs

Via Solid Solution and Eutectic Mixture I , J. Pharm.

S c i . , Vol. 54, No. 8, th . 1965, h a l. 1145 - 1148.

10. Goodman"'L. S . , Gilman A ., The Pharmacological Basis ofrdTherapeutics 3 ed itio n , Macmillan, 1965, hal 116.

11. Mart indale, The Extra Pharmacopoeia 2 8 ^ ed ition , The

Pharmaceutical Press, 1982, h a l. 62, 859.

12. Nelson E ., et a l , Inluence of The Absoption Hate of

Tolbutamide on The Rate of Decline o f Blood Sugar Le

v e ls in Normal Humans, J. Pharm. S c i . , Vol. 51, No. 6 ,

th . 1962.

13. Levy G ,, E ffect of Dosage Form Properties on Thera

peutic E fficacy o f Tolbutamida T ab lets, Canad. Med.

A ss. J . , Vol. 90, th . 1964, h a l. 978 - 979.

14# McKendry, Bickerton D ., Hancharyk G ., A Comparative ■

Study of Some Brands of Tolbutamide Available in Cana

da, Canad, Med. Ass, J . , Vol. 92, th . 1965, h a l .1106-

1109.

15. Sirenius I . , Krogerus V .E ., Leppanen T ., D issolution

Rate of p-Aminobenzoates from Solid X y lito l Disper -

sions, J. Pharm. S ci. Vol. 68, No, 6 , th . 1979, ’

h al. 791 - 792.

16. P hyllis Capo, A lternative Sweeteners : Controlled Con

sumption o f A Variety of Sbstance Is Safest Policy for

D iabetics, Diabetes Out Look, 1985, Vol 20, h a l. 8.



- 57 -

17. Lachman L ,, Leiberman H .A ., Kanig J .L ., The Theory

and Practice of Industrial Pharmacy, Lea and Febiger,

Philadelphia, 1970, h a l. 246 - 256.

18, Ahmad Fudholi, Kontrol Kecepatan Selarutan in v itr o ,

Medika, No. 8 , thn. 1982, hal 570 - 573-

19- Leeson L .J ., Cartensen J .T ., D issolution Technology

The Industrial Pharmaceutical Technology section of

The Academy o f Pharmaceutical Science, th. 1974, h a l.

8 , 125, 153 - 155.

20. Goldberg A.H, Gibaldi M ., Kanig J .L ., Increasing D isso

lution Rates and G astroin testin al Absorption of Drugs

Via Solid Solution and E utectic Mixture I , J. Pharm.

S ci, Vol. 54, No. 8 , th . 1965, h al. 1145 - 1148.

21. Lin S .L ., Menig J . , Lachman L ., Interdependence of

Physiological Surfactant and Drug P article Size on

The D issolution Behaviour o f Water Insoluble Drug,

J. Pharm. S c i . , Vol. 57, thn. 1968, h a l. 2143 - 2147-

22. El-banna H.M., et a l , Phsycochemical Study of Drug

Binary System, Pharmazie Vol. 30, Th. 1975, hal. 788-

792,

23. Ford J , L . # The Current Status of Solid Dispersions,

Pharm. Acta. H elv ., Vol. 61, thn. 1978, hal. 69 - 88.

24- Breimer D.D., Speiser P ., Topics in Pharmaceutical

Science, E lsevier Science Publishers, Switzerland,

hal. 359 - 369.

25, Martin A.M., Swarbrick J . , Cammarata A ., Physical

Pharmacy, second e d itio n , Lea and Feibiger, .



- 5 8 -

Philadelphia, th. 1969, h a l. 313.

26. Moore W.J. , Physical Chemistry, Prentice, Englewood

C lifs , th, 1963 , h a l. 344 - 366.

27* Cartensen J .T . , Pharmaceutics of Solid and Solid Do

sage Form, A W illey IntersciencePublication, New York,

th. 1977, h al. 506 - 519.

28. Farmakope Indonesia, E disi I I I , 1979, Departemen Kese-

hatan Republik Inonesia, Jakarta, h a l,

29 . S u listia Gan, Farmakologi dan Terapi e d is i 2 , Bagian

Farmakologi F..K. U. I , , Jakarta, th . 1980, h al. 353-357*

30. Florey K ., A nalytical P ro file s o f Drug Substance, V ol.

3, Academic Press, th . 1974, h a l. 516 - 543-

31. The United States Pharmacopoeia Twenty - F irst revision

1980, United State Pharmacopoeia Convention In c ., hal

h al. 1420.



studi pendahuluan peningkatam kecepatan …repository.unair.ac.id/10342/2/fulltext.pdf · skripsi...

Documents