STERILISASI C

FILTRASI

KELOMPOK 4

BAYYINAHNURMASARI

SEPTI PURNAMA SARI

SITI MARDIYANTI

FARMASI V A

FAKULTAS KEDOKTERAN dan ILMU KESEHATAN

UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA

STERILISASI C (PENYARINGAN)

Farmakope edisi ketiga tahun 1979

Penyaringan larutan disaring melalui penyaring bakteri steril, diisikan kedalam wadah akhir

steril ,kemudian ditutup kedap menurut teknik aseptic.

STERILISASI DENGAN PENYARINGAN

Farmakope Indonesia edisi IV yahun 1995

Sterilisasi larutan yang labil terhadap panas sering dilakukan dengan penyaringan

menggunakan bahan yang dapat menahan mikroba, hingga mikroba yang dikandung dapat

dipisahkan secara fisika. Perangkat penyaring umumnya terdiri dari suatu matriks berpori

bertutup kedap atau dirangkaikan pada wadah yang tidak permeable. Efektivitas suatu

penyaring media atau penyaring substrat tergantung pada ukuran pori bahan dan dapat

tergantung pada daya adsorpsi bakteri pada atau di dalam matriks penyaring atau

bergantung pada mekanisme pengayakan. Ada beberapa bukti yang menyatakan bahwa

pengayakan merupakan komponen yang lebih penting dari mekanisme. Penyaring yang

melepas serat, terutama yang mengandung asbes, harus dihindarkan penggunaannya

kecuali tidak ada cara penyaringan alternatif lain yang mungkin digunakan. Jika penyaring

yang melepas serat memang diperlukan, merupakan keharusan, bahwa proses penyaringan

meliputi adanya penyaring yang tidak melepas serat diletakkan pada arah hilir atau sesudah

langkah penyaringan awal.

Ukuran penyaring Pengukuran porositas membran penyaring dilakukan dengan

pengukuran nominal yang menggambarkan kemampuan membran penyaring untuk

menahan mikroba dari galur tertentu dengan ukuran yang sesuai, bukan dengan penetapan

suatu ukuran rata – rata pori dan pernyataan tentang distribusi ukuran. Membran penyaring

untuk sterilisasi (yang digunakan untuk memisahkan sebagian besar kontaminan mikroba)

adalah membran yang mampu menahan 100% biakan dari 107 mikroba galur Pseudomonas

diminuta (ATCC 19146) tiap cm2 permukaan membran pada tekanan tidak kurang dari 30 psi

(2,0 bar). Membran penyaring semacam itu berukuran nominal 0,22 μm atau 0,2 μm,

tergantung pada cara pembuatan produsen. Pengukuran membran penyaring sdapat juga

ditentukan untuk pereaksi atau media yang harus disterilkan dengan cara penyaringan (lihat

perlakuan terhadap Isopropil Miristat pada Salep dan Minyak yang Larut dalam Isoprpoil

Miristat yang tertera pada Uji Sterilitas <71>). Membran penyaring bakteri (juga dikenal

sebagai membran penyaring analitik), yang hanya mampu menahan mikroba berukuran

lebih besar, diberi etiket dengan ukuran nominal 0,45 μm. Tidak ada satupun cara

pengukuran penyaring 0,45 μm yang ditetapkan oleh badan berwenang, dan pengukuran

tergantung kepada cara konvensional dari produsen; penyaring 0,45 μm mampu menahan

biakan tertentu, seperti Serratia marcescens (ATCC 14756) atau Pseudomonas diminuta.

Tekanan uji yang digunakan beraneka ragam, mulai dari yang rendah (5 psi, 0,33 bar untuk

Serratia atau 0,5 psi, 0,34 bar untuk Pseudomonas diminuta) hingga yang tinggi (50 psi, 3,4

bar). Membran ini digunakan untuk uji sterilitas (menurut Prosedur seperti yang tertera

pada Uji Menggunakan Penyaring Membran dalam Uji Sterilitas <71>), yang tidak

memerlukan retensi mikroba yang sempurna. Kecil kemungkinan untuk melakukan

pengujian contoh yang tercemar hanya oleh mikroba berukuran kecil. Membran penyaring

berukuran nominal yang sangat kecil dapat diuji dengan biakan Acholeplasma laidlawii atau

galur lain Mycoplasma pada tekanan 7 psi (0,7 bar) dan akan berukuran nominal 0,1 μm.

Pengukuran nominal yang didasarkan pada sifat retensi mikroba berbeda jika pengukuran

dilakukan dengan cara lain, umpamanya dengan pengukuran retensi lingkaran lateks dengan

berbagai diameter. Merupakan tanggung jawab pengguna untuk memilih suatu penyaring

dengan ukuran yang tepat untuk tujuan tertentu, tergantung kepada sifat produk yang akan

disaring. Umumnya tidak layak untuk mengulang uji kapasitas penyaringan di tempat

pengguna. Uji tantang mikroba lebih baik dilakukan pada kondisi produsen terhadap tiap

bets membran penyaring yang diproduksinya.

Pemakai harus menetapkan parameter penyaringan yang digunakan dalam

pembuatan yang mempengaruhi efisiensi retensi mikroba secara bermakna. Beberapa hal

penting yang harus diperhatikan pada validasi proses penyaringan, meliputi kemampuan

kompatibilitas produk, penyerapan obat, pengawet dan atau zat tambahan lainnya, dan

pengeluaran awal kandungan endotoksin.

Karena efektifitas proses penyaringan juga dipengaruhi oleh beban mikroba larutan

yang akan disaring, penetapan kualitas mikrobiologi larutan sebelum penyaringan,

merupakan aspek penting validasi proses penyaringan sebagai tambahan pada penetapan

parameter lain dari prosedur penyaringan, seperti tekanan, laju alir dan karakteristik unit

penyaring. Cara lain untuk menguraikan kemampuan penahanan penyaring adalah

menggunakan log nilai reduksi (LNR). Umpamanya, penyaring berukuran 0,2 μm yang dapat

menahan 107 mikroba galur tertentu akan memiliki LNR tidak kurang dari 7, pada kondisi

yang ditetapkan.

Proses sterilisasi larutan dengan cara penyaringan, pada akhir – akhir ini telah

menghasilkan tingkat kepuasan yang baru, sebagian besar merupakan hasil perkembangan

dan kemajuan tekhnologi penyaring membran. Kelompok media penyaring ini menjurus ke

arah pengendalian pembakuan dan mutu yang lebih efektif dan juga memberi kesempatan

yang lebih luas pada pengguna untuk memastikan karakteristik atau sifat rakitan penyaring

sebelum dan sesudah penggunaan. Kenyataan bahwa penyaring membran adalah lapisan

tipis polimer memberikan banyak keuntungan, tetapi juga memberikan beberapa kerugian

jika dibandingkan dengan penyaring tebal seperti penyaring dari bahan porselen atau

bahan masir. Karena banyak dari permukaan membran adalah suatu ruangan yang kosong

atau ruang terbuka, maka penyaring yang cukup baik dirakit dan disterilkan akan

memberikan suatu keuntungan berupa laju alir yang tinggi. Kerugian karena membran

umumnya rapuh, sehingga penting untuk menetapkan bahwa rakitan sudah cukup baik dan

membran tidak akan rusak atau pecah selama perakitan, sterilisasai atau selama

penggunaan. Rakitan wadah dan penyaring yang digunakan pertama – tama harus divalidasi

terhadap kompatibilitas dan integritas oleh pengguna. Jika terbuka kemungkinan untuk

mencampur rakitan dan membran penyaring yang diproduksi berbagai produsen, maka

kompatibilitas dari dari rakitan gabungan ini harus lebih dahulu divalidasi. Disamping itu,

terdapat beberapa uji yang harus dilakukan oleh produsen penyaring membran yang pada

umumnya tidak diulang lagi oleh pengguna, meliputi uji tantang mikrobiologik. Hasil uji

terhadap tiap bets membran penyaring yang diproduksi harus diperoleh dari produsen, dan

didokumentasikan oleh pengguna.

Penyaring untuk tujuan sterilisasi umumnya dilaksanakan menggunakan rakitan yang

memiliki membran dengan porositas nominal 0,2 μm atau kurang, berdasarkan pada

pembanding yang telah divalidasi tidak kurang 107 suspensi Pseudomonas diminuta (ATCC

19146) tiap cm2 dari luas permukaan penyaring. Media membran penyaring yang tersedia

saat ini yaitu selulosa asetat, selulosa nitrat, fluorokarbonat, polimer akrilik, polikarbonat,

poliester, poli vinil klorida, vinil, nilon, politef dan juga membran logam, dan ini dapat

diperkuat atau ditunjang oleh bahan berserat internal. Rakitan penyaring membran harus

diuji untuk integritas awal sebelum digunakan, dengan ketentuan bahwa uji tersebut tidak

menggunakan validitas sistem uji, dan harus diuji sesudah proses penyaringan selesai, untuk

menunjukkan bahwa rakitan penyaring mempertahankan integritas sepanjang prosedur

penyaringan berlangsung. Uji penggunaan khusus adalah uji titik gelembung, uji aliran udara

difusif, uji penahan tekanan, dan uji aliran ke depan. Semua uji harus dikaitkan dengan

retensi mikroba.

PROSEDUR UJI STERILITAS MENGGUNAKAN PENYARINGAN MEMBRAN

Jika tekhnik penyaringan membran digunakan untuk bahan cair yang dapat diuji

dengan cara inokulasi langsung ke dalam media uji, uji tidak kurang dari volum dan jumlah

seperti yang tertera pada Pemilihan spesimen uji dan masa inkubasi.

Peralatan Unit penyaring membran yang sesuai terdiri dari satu perangkat yang

dapat memudahkan penanganan bahan uji secara aseptik dan membran yang telah diproses

dapat dipindahkan secara aseptic untuk inokulasi ke dalam media yang sesuai atau satu

perangkat yang dapat ditambahkan media steril ke dalam penyaringnya dan membran di

inkubasi in situ. Membran yang sesuai umumnya mempunyai porositas 0,45 μm, dengan

diameter lebih kurang 47 mm, dan kecepatan penyaringan air 55 ml sampai 75 ml per menit

pada tekanan 70 cmHg. Unit keseluruhan dapat dirakit dan disterilkan bersama dengan

membran sebelum digunakan, atau membran dapat disterilkan secara terpisah dengan cara

apa saja yang dapat mempertahankan karakteristik penyaring dan menjamin sterilitas

penyaring dan perangkatnya.

Jika bahan uji berupa minyak, membrane dapat disterilkan terpisah, dan setelah melalui

pengeringan, unit dirakit secara aseptik.

Teks Asli

FILTRATION

British Pharmacopeia 2005 edisi IV. Publised by The Stationery Office on behalf of the Medicine and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)

Certain active ingredients and products that cannot be terminally sterilized may be subjected to a filtration procedure using a filter of a type that has been demonstrated to be satisfactory by means of a microbial challenge test using a suitable test micro-organism. A suspension of Pseudomonas diminuta (ATCC 19146, NCIMB 11091 or CIP 103020) may be suitable. It is recommended that a challenge of at least 107 CFU per cm2 of active filter surface is used and that the suspension is prepared in tryptone soya broth which, after passage through the filter, is collected aseptically and incubated aerobically at 320. Such products need special precautions. The production process and environment are designed to minimize microbial contamination and are regularly subjected to appropriate sterilization process. It is recommended that the filtration process is carried out as close as possible to the filling point. The operations following filtration are carried out under aseptic conditions.

Solutions are passed through a bacteria-retentive membrane with a nominal pore size of 0,22µm or less or any other type of filter known to have equivalent properties of bacteria retention. Appropriate measures are taken to avoid loss of solute by adsorption on to the filter and to avoid the release of contaminants from the filter. Attention is given to the bioburden prior to filtration, filter capacity, batch size and duration of filtration. The filter is not used for a longer period than has been approved by validation of the combination of the filter and the product in question.

The integrity of an assembled sterilizing filter is verified before use and confirmed after use by carrying out tests appropriate to the type of filter used and the stage of testing, for example bubble-point, pressure hold or diffusion rate tests

Due to the potential additional risks of the filtration method as compared with other sterilization process, a prefiltration through a bacteria-retentive filter may be ensured by other means.

STERILIZATION BY FILTRATION

Diana’M Collett B.Pharm, Phd, MR.Pharms; Michael E.Aulton B.Pharm, Phd, MR.Pharms. Pharmaceutical practice .1990.Singapore.

Sterilization by is a method permited by the BP for solutions or liquids that are not sufficiently stable to withstand the process of heating in an autoclave as described in chapter 20. Passage through a filter of appropriate pore size can remove bacteria and moulds although smaller micro-organisms such as viruses and mycoplasms may not be retained. After filtration the liquid is aseptically distributed into previously sterilized

continers which are then sealed. This method has a number of disadvantages and should be used only for those products where sterilization by alternative means is not available.

FILTER MEDIA

A sterile filter nominal pore size 22 λm less is required ( DHSS 1983, BP 19880. Filters containing asbestos or any other mµedium likely to shed fibres or particles may not be used.

MEMBRANE FILTERS

These are usually the preferred type of filter for sterilization. Membrane filters are made fro cellulose derivatives or other polymers and there are no loose fibres or particles. The retention of particles larger thn the pore size occurs on the filter surface which also makes this type of filter particularly useful for the detection of bacteria.

Advantages of membrane filters include:

1. Rigid structure-unaffected by bubbles or pressure surges.2. High flow rates-80% of filter surface consists of pores.3. Non-fibre shedding.4. Minimal absorption-concentration unaffected5. Minimal wastage-little retention of solution.6. Testable prior to and after filtration.

Although re-useable membrane filter are available, the disposable types are generally preferred.

The use of a pre-filterMembrane filters are generally blocked by particles close in size to the pore size of

the filter. Pre-filtration reduces the risk of blockage of the final filter. Since the filtration method of sterilization carries a potentially greater risk of failure than other methods, a second filtration through a sterilized membrane filter provides an additional safeguard.

Sintered glass filtersSintered glass filters made fromborosilicate glass with anappropriate pore size may

be used to sterilize solutions. These have the disadvantages of slowness of filtration, fragility and difficulty of cleaning.

Other filters

Filters media that have been used in the past as bacteria proof filters include asbestos pads, ceramic filters and kieelguhr candles.

Testing of filters

The Bp requires that the integrity of an assembled sterilizing filter be verified before use and confirmed after use by means of a suitable test.

Bacteriological test

The filter may be challenged by the passage of a diluted 24-48 hour broth culture of Serratia marcescens. A sample of the filtrate is collected aseptically and incubated at 25°C for 5 days. This organism ischosen because it has a small cell size ( 0,3-0,4 πm across). It grows vigorously in aerobic conditions and produces a readily detected red pigment.

Bubble pont test

The bubble point of a test filter is the pressure at which the largest pore of a watted filter is able to pass air. The pressure varies with the surface tension of the liquid with which the filter is wetted. Details of bubble pressure testing are given in the relevant British Standard (BS 1752:1963). Sterile membrane filters can be tested before use by a bubble pressure method, usually described in the manufacturer’s literature.

Sterility testing

In-process controls are not generally available for methods of sterilization by filtration. It is therefore advisable to withold the issue of products sterilized by this method until sterility data is available.

FILTRATION STERILIZATION

Kenneth E. Avis; Leon Lachman; Herbert A. Lieberman. 1993. Pharmaceutical DosageForms:Parenteral Medication Volume 3. New York

The validation of 0,2 micron porosity membranes for the removal of viable organisms from liquids and geses differs significantly from other sterilization procedures. In each of the sterilization processes presented earlier in this chapter, the treatment process involved the destruction of the microorganisms by the application of a lethal environment. In sterilization by filtration the organisms are not destroyed, but are separated from the fluid by passage of the fluid through a porous membrane. The nature of filtration processes requires the control of parameters very different from those used in other sterilization procedures in order to reproducibly effect sterilization in this manner. The major parameters of interest are fluid bioburden, filter integrity, and filter pore size. Of less critical significance are parameters such as fluid temperature, pressure, viscosity, filter area solvent type , PH, and other fluid attributes.

Validation program outline

The validation of filter sterilization has been the subject of considerable disagreement within the parental industry. Several attempts to prepare an industry standard for the validation of membrane filtration have failed because of a lack of consensus on the finer points of the integrity testing and microbial challenge methodology. Despite the lack of agreement on some details, there is a degree of acceptance of the general concepts of filter sterilization validation.

1. Filter/Fluid Compatibility

The first step in the validation of a new filtration system is the establishment of compatibility between the filter and the fluid (product). This is generally a task shared by the filter manufacturer and the parenteral manufacturer. The filter manufacturer will provide information regarding the likely effect of the fluid on the filter, as well as identifying the components of the filtration system that will come into contact with the fluid. The parenteral firm will closely examine the process fluid for the presence of filter components and any deleterious effect on its process materials. For existing systems, where the filter has been utilized for some years, this step is largely ignored because of the availability of historical data. However, significant change in filter or process fluid should prompt a re-evaluation of compatibility. The downside risk associated with a change in materials is such that many firms will continue to utilized older filter media to preclude compatibility evaluations required to employ newer filtration systems.

Fluid evaluation. Evaluating the effect of the filter on the process fluid will usually entail some form of stability testing with careful assessment of key product attributes. Samples for this type of testing are prepared by having the filter immersed in the process fluid for an extended period of time at conditions (temperature, pH) approximating those of use. Information and test procedures from the filter manufacturer can be used to determine whether any components of the filter can be detected in the products. When conducting these type of studies. It is important to remember that in many filtration systems there are additional materials in the cartridge and housings that are not part of the membrane proper. The potential for interaction of these materials with the product must be also evaluated.

In addition to confirming that filter materials have not been introduced into the product at unacceptable levels, careful analysis of the fluid product must be conducted. There are numerous references to filters selectively removing individual components of a formulation [46]. The potential to change in the fluid, as a consequence, of contact with materials in the filter and its support systems, is assessed through the completion of accelerated and long-term stability studies that will confirm the compatibility of the chosen system. Assistance from the filter manufacturer in the identification and quantification of filtration system

materials and advice in the selection of the most appropriate filtration medium for a particular fluid, is essential to the success of any compatibility determination effort.

Filter evaluation. Inparellel with the evaluation of likely effects on the process materials as a consequence of contact with the filtration system, a careful review of the component of the filtration system can be beneficial. Changes in the appearance and properties of the filter system compenerits may be easily detected and lead to a more rapid determination of potential incompatibilities. The filter suppilier should be able to provide a comprehensive set of test criteria that can be utilized to confirm materiam suitability. Common method for this evaluation include change in weight , chang in integrity test result, change in appearance, and so on . while the absence of a significant change in the filtration system is no aclear indication of compatibility with the prosess fluid, the detection of measurable changes in the filter system materials should be a warning of potential problems.

2. Filter Integrity

The confirmation of filter integrity is required for every sterilizing filtration. Parenteral firms will test their sterilizing filtration systems before (in many cases) and after use to confirm the filter’s integrity. Testing before filtration is sometimes omitted for smaller systems where the costs associated with refiltration, in the case of integrity failure post-filtration, is acceptable low. The confirmation of filter integrity after completion of the sterilizing filtration is universal. For the most part, in-plat integrity test utilize physical methods that have been correlated to the microbial retention capabilities of the filter. Common integrity test include the bubble-point test, diffusive flow test, and pressure hold test, each of which rely on the physical measurements taken in the parenteral facility. The physical test utilized must be supported by filter manufacturer’s data which establishes microbial retention for filters exhibiting similar physical test results.

Bubble-Point Test. The most commonly utilized membrane integrity test is the bubble-point test. In this case, the filter is fully wetted with the test fluid (WFI and various alcohols are the standard fluids), the supply of liquid is stopped, a low-pressure gas stream is applied to the upstream side of the filter membrane, and the pressure is slowly increased. The pressure at which the largest pore in the filter is opened to the passage of the gas is the bubble point. The determination of the bubble point is somewhat operator dependent. Several filter supplier have introduced automated test aparatur that can provide greater reliability in the test result, but their use is not widespread because of the high cost of the automated unit. The bubble point is dependent upon the size of the largest pore in the filter and the viscosity and surface tension of the fluid. Filter users must establish the appropriate bubble point for their process fluids; such values may be either higher or lower than those utilized by the filter manufacturers to control their production.

Forward Flow Test. The forward flow test is utilized for all sizes of filtration systems but is most useful in larger systems (those which utilize cartridge filters) where the large volume

of the system may make the accurate determination of the bubble point more difficult. In the forward flow test, a fixed pressure and volume of gas is applied to the upstream surface of a wetted filter. The volume of gas that diffuses through the filter in a given period of time is proportional to the size of the pores in the membrane. As the pore size increases, the amount of gas flow will increase. When conducted at a pressure approximately 80% of the bubble point, the forward flow test can confirm filter integrity and differentiate between filters of different pore sizes. The specific values obtained for this test are related to the test fluid utilized. Filter manufacturers will have available data on WFI and other common solvents, but filter users must establish acceptable values unique to their process fluids.

Pressure Hold Test. The pressure hold test is closely related to the forward flow test and relies on a similar concept. As stated earlier, the diffusive flow across a wetted filter is proportional to the size of the pores in the membrane surface. In this test, the supply of gas to the system is stopped and the drop in upstream pressure caused by diffusive flow across the membrane can be related to the pore size of filter. As with each of the advantage of not requiring a down-stream connection to the system making it most suitable for post-sterilization integrity testing, where maintenance of sterility is a major consideration.

3. Microbial Challenge Testing

The performance of a microbial challenge to a filtration system is definitive proof of the filter’s ability to eliminate microorganism in the process fluid. Filter manufacturers utilize specialized test apparatus and conditions to confirm the microbial retention capabilities of their filters in a variety of challenge conditions. The result of the microbial challenge studies are closely related to the physical parameters associated with integrity testing, thereby allowing filter users to employ the physical methods to establish the microbial retention of their filtration system.

Laboratory Challenge. A number of filter users place their confidence in the completion of laboratory challenges (generally performed solely by the filter supplier), in conjuction with physical integrity tests performed on plant filtration systems, to establish the acceptability of their filtration systems. These firms believe that the correlation between microbial retention in the laboratory and physical methods in the parenteral plant is sufficient to established the sterility of their effluent materials.

Process System Challenge. Other firms believe that the unique aspects of the production environment preclude the use of physical measurements alone to establish the retention capabilities of the filtration system. These firm adapt the laboratory challenge methods of the filter manufacturer and employ microbial challenges in a production size filtration system with appropriate modifications to facilitate sampling.

Process Fluid in Laboratory. A third approach is the hybridization of the previously described methods. In this procedure, the process fluid is microbially challenged in a laboratory setting under conditions that closely approximate those in use in the operating

area. In this instance, the use of the process fluid rather than the saline system commonly utilized by the filter manufacturer is intended to stimulate the production situation more closely.

Each of these techniques has advantages and disadvantages relative to the other methods. The inability of the industry to establish a single approach to filter sterilization validation has to a large extent failed because of the very strong opinios of proponents of one method or an other.

Microbial Challenge Procedure. The confirmation of the filter integrity via microbial challenge is a task of some complexity. Details of the test procedure vary according to the pore size of the membrane (0,45; 0,2; or 0,1 micrometer) and the test organism (S. marcesans, P. diminuta, and A.Laidawii, respectively)utilized. In general terms, the organism. The differences in test procedure from one filter manufacturer to another are subtle but significant. Various adaptations have been made by different investigators to challenge filters or different sizes, in gas phase applications, over extended time periods, etc. While integrity tests appear to be definitive proof of the filter’s ability to retain organisms, the specialized circumstances of the test methods are such that direct confirmation of filter integrity in the parenteral plant appears impossible. Essentially, one place faith in one’s supplier that the filters being supplied will yield a sterile effluent as confirmed by the integrity test with the process fluid.

4. Filter Sterilization

A Satisfactory means for sterilization of the filter medium and its housing must be identified and validated. For larger fluid systems, this will likely entail sterilization-in-place as described earlier in this chapter, for smaller filtration systems, sterilization in a steam autoclave is the preferred method. In some instances, the filtration medium or its supportive materials cannot withstand steam sterilization and the filter must be sterilized using an alternative procedure. Regardless of the type of sterilization procedure utilized , confirmation of the filter’s integrity after sterilization must be performed. This is usually accomplished through the performance of an integrity test. In applications such as tank or sterilizer vents, it is recommended that filter-life studies be conducted to establish the maximum number of cycles to which the filter can be subjected without risk of failure.

A further consideration in the sterilization of filters is the performance of the initial compatibility studies using filtration media sterilized in accord with normal practices. Conducting the compatibility studies in this manner eliminates the potential for differences in compatibility brought about by the stresses crated during the sterilization procedure.

5. Bioburden Determination

A further confirmation of the suitability of its membrane filtration procedures, the filter user will often instate a bioburden monitoring program for its process fluids. This

program will entail the sampling of the fluid prior to passage through the final filter. Maximum benefit are gained from a bioburden sampling plan if the plan addresses seasonal variations, alternative suppliers, multiple lots, time period from manufacturing, etc, to accommodate the range of conditions likely to impact the microbial content. The testing plan should include count and identification of the organism(s) found. Additional benefits can be gained if additional data on the process is gathered at the same time as the sample is taken. Information regarding the batch size and filtration area can be utilized in conjunction with the microbial count to determine the maximum number of organisms presented to the filter and allow the determination of a theoretical SAL.

6. Air and vent filter applications

Membrane filters in the 0,2 micrometer range are widely used for the filtration of compressed gases and as vent filters. The validation of filters utilized in these applications requires some adjustment in the methods employed.

Issues with regard to filter-gas compatibility are virtually nonexistent for most common gases. The filter manufacturer should be able to provide information on more exotic gases. Filter manufacturers have also adapted the microbial challenge test to gas filtration systems, using an aerosol challenge. The particulars of this test have been well defined by the filter manufacturers and virtually all users rely on the manufacturer’s data in validating their systems.

Confirmation of filter integrity for gas phase filtration systems introduces alevel of complexity to the user. All of the common filter integrity test methods require a wetted filter surface, which must be dried before the filter can be utilized for filtration of the gas. As the vast majority of air and vent filters are hydrophobic, a suitable solvent must be utilized that will enter the pores of the membrane. The addition of upstream and downstream connection points to the system to allow for testing and solvent removal is required.

Sterilization of membrane filters for gas phase application is performed using methods similar to those employed for liquid-phase filters. The earlier section of this chapter addressing sterilization-in-place addresses the major issues fully.

7. Filter manufacturer Vs. Filter user Responsibilities

Clearly the filter supplier. Plays a far greater role in the validation for filtration than does any sterilizer manufacturer. The pharmaceutical firm is in essential partnership with its filter suppliers for the maintenance of its sterility assurance. The control followed by the filter manufacturer in the conduct of its business are of critical importance to the validation of the filtration sterilization process. For this reason, filter manufacturers utilize many of the GMP concepts and validation method evidenced in the pharmaceutical industry. Open communication between the filter manufacturer and filter user is essential to maintenance of validation.

STERILIZATION BY FILTRATION

USP 30 volume I

Filtration through microbial retentive materials is frequently employed for the

sterilization of heat labile solutions by physical removal of the contained microorganisms. A

filter assembly generally consist of a porous matrix sealed or clamped into an impermeable

housing. The effectiveness of a filter medium or substrate depends upon the pore size of the

porous material and may depend upon adsorption of bacteria on or in the filter matrix or

upon a sieving mechanism. There is some evidence to indicate that sieving is the more

important component of the mechanism. Fiber-shedding filters, particularly those

containing asbestos, are to be avoided unless no alternative filtration procedures are

possible. Where a fiber-shedding filter is required, it is obligatory that the process include a

non fiber-shedding filter introduced downstream or subsequent to the initial filtration step.

Filter rating- the pore sizes of filter membranes are rated by a nominal rating that

reflects the capability of the filter membrane to retain microorganisms of size represented

but specified strains, nor by determination of an average pore size and statement of

distribution of sizes. Sterilizing filter membranes (those used for removing a majority of

contaminating microorganisms) are membranes capable of retaining 100% of a culture of

107 microorganisms of a strain of pseudomonas diminuta (ATCC 19146) per square

centimeter of membrane surface under a pressure of not less than 30 psi (2.0 bar). Such

filter membranes are nominally rated 0,22 µm or 0,2 µm, depending on the manufacturer’s

practice. This rating of filter membranes is also specified for reagents or media that have to

be sterilized by filtration (see treatment of isopropyl Myristate under oils and oily solutions

or ointments and creams in the chapter sterility tests (71)). Bacterial filter membranes (also

known as analytical filter membranes), which are capable of retaining only larger

microorganisms, are labeled with a nominal rating 0,45 µm. no single authoritative method

for rating 0,45 µm filters has been specified, and this rating are depends on conventional

practice among manufacturers; 0,45 µm filters are capable of retaining particular cultures of

serratia marcescens (ATCC 14756) or ps. Diminuta. Test pressures used vary from low (5 psi,

0.33 bar for serratia, or 0,5 psi, o.34 bar for ps. diminuta) to high (50 psi, 3.4 bar). They are

specified for sterility testing (see membrane filtration in the section test for sterility of the

product to be examined under sterility tests) where less exhaustive microbial retention is

required. There is a small microorganisms). Filter membranes with a very low nominal rating

may be tested with a culture of Acholeplasma laidlawii or other strain of mycoplasma, at a

pressure of 7 psi (0,7 bar) and be nominally rated 0,1 µm. the nominal ratings based on

microbial retention properties differ when rating is done by other means, e.g., by retention

of latex spheres of various diameters. It is the user’s responsibility to select a filter of correct

rating for the particular purpose, depending on the nature of the product to be filtered. It is

generally not feasible to repeat the test of filtration capacity in the user’s establishment.

Microbial challenge tests are preferably performed under a manufacturer’s conditions on

each lot of manufactured filter membranes.

The user must determine whether filtration parameters employed in manufacturing

will significantly influence microbial retention efficiency. Some of the other important

concerns in the validation of the filtration process include product compatibility, sorption of

drug, preservative or other additives, and initial effluent endotoxin content.

Since the effectiveness of the filtration process is also influenced by the microbial

burden of the solution to be filtered, determining the microbiological quality of solutions

prior to filtration is an important aspect of the validation of the filtration process, in addition

to establishing the other parameters of the filtration procedure, such as pressures, flow

rates, and filter unit characteristics. Hence, another method of describing filter-retaining

capability is the use of the log reduction value (LRV). For instance, a 0,2 µm filter that can

retain 10-7 microorganisms of a specified strain will have an LRV of nit less than 7 under the

stated conditions.

The process of sterilization of solutions by filtration has recently achieved new levels

of proficiency, largely as a result of the development and proliferation of membrane filter

technology. This class of filter media lends itself to more effective standardization and

quality control and also gives the user greater opportunity to confirm the characteristics or

properties of the filter assembly before and after use. The fact that membrane filters are

thin polymeric films offer many advantage s but also some disadvantages when compared

to depth filters such as porcelain or sintered material. Since much of the membrane surface

is a void or open space., the properly assembled and sterilized filter offers the advantage of

a high flow rate. A disadvantage is that since the membrane is usually fragile, it is essential

to determine that the assembly was properly made and that the membrane was not

ruptured during assembly, sterilization, or use. The housings and filter assemblies that are

chosen should first be validated for compatibility and integrity by the user. While it may be

possible to mix assemblies and filter membranes produced by different manufacturer, the

compatibility of these hybrid assemblies should first be validated. Additionally, there are

other tests to be made by manufacturer of the membrane filter, which are not usually

repeated by the user. These include microbiological challenge tests. Results of these test on

each lot of manufactured filter membranes should be obtained from the manufacturer by

users for their records.

Filtration for sterilization purposes is usually carried out with assemblies having

membranes of nominal pore size rating of 0,2µm or less, based on the validated challenge of

not less than 107 Pseudomonas diminuta (ATCC No. 19146) suspension per square

centimeter of filter surface area. Membrane filter media now available include cellulose

acetate, cellulose nitrate, fluorocarbonate, acrylic polymers, polycarbonate, polyester,

polyvinyl chloride, vynil, nulon, polytef, and even metal membranes, and they may be

reinforced or supported by an internal fabric. A membrane filter assembly should be tested

for initial integrity prior to use, provided that such test does not impair the validity of the

system, and should be tested after the filtration process is completed to demonstrated that

the filter assembly maintained its integrity throughout the entire filtration procedure.

Typical use tests are the bubble point test, the diffusive airflow test, the pressure hold test,

and the forward flow test. These tests should be correlated with microorganism retention.

Terjemahan

FILTRASI

British Pharmacopeia 2005 edisi IV. Dimuat oleh The Office Stationery atas nama Kedokteran

dan Kesehatan Badan Pengatur produk (MHRA)

Bahan aktif tertentu dan produk-produk yang tidak bisa disterilisasi dapat

diperlakukan untuk prosedur penyaringan menggunakan filter dengan tipe yang telah

dibuktikan memuaskan melalui tes tantangan mikroba menggunakan uji mikroorganisme

yang cocok. Isolasi Pseudomonas diminuta (ATCC 19146, 11091 atau CIP NCIMB 103.020)

mungkin cocok. Disarankan bahwa tantangan tersebut minimal 107 CFU per cm2 dari

permukaan filter aktif yang digunakan dan isolasi dipersiapkan dalam kaldu kedelai Trypton

yang disaring, dikumpulkan secara aseptik dan diinkubasi aerobik pada 320. Produk tersebut

perlu dilakukan tindakan pencegahan khusus. Proses produksi dan lingkungan dirancang

untuk meminimalkan kontaminasi mikroba dan perlakuan teratur serta proses sterilisasi

yang tepat. Sebaiknya proses filtrasi dilakukan sedekat mungkin ke titik api. Penyaringan

dilakukan dalam kondisi aseptik.

Larutan telah selesai dilewati pada membran tahanan bakteri dengan nomer

saringan 0,22µm atau lebih kecil atau jenis tipe saringan lain yang diketahui mempunyai

karakteristik yang sama dari retensi bakteri. Ukuran-ukuran yang dipakai harus sesuai untuk

menghindari hilangnya zat terlarut oleh adsorpsi pada saringan dan untuk menghindari

pelepasan dari zat-pencemar pada saringan. Pemberian diberikan terhadap batas hayati

sebelum filtrasi, kapasitas saringan, ukuran batch dan waktu filtrasi. Saringan tidak

digunakan untuk jangka panjang kecuali pada kombinasi filter dan usul prodak yang sudah di

uji dan divalidasi.

Satuan dari suatu saringan sterilisasi harus diverifikasi dahulu sebelum digunakan

dan dikonfirmasi setelah digunakan dengan membuat test yang sesuai untuk tipe saringan

yang digunakan dan tingkatan test, contoh titik didih, tekanan atau test kecepatan difusi.

Metode filtrasi mempunyai potensi resiko tambahan dibandingkan dengan proses

sterilisasi lain, maka uji retensi bakteri sebelum filtrasi perlu dilakukan untuk menjamin dari

sumber lain.

STERILISASI DENGAN FILTRASI

Collett Diana'M B. Pharm, Phd, MR.Pharms; Michael E. Aulton B. Pharm, Phd,

MR.Pharms. Praktek farmasi,1990. Singapura.

Sterilisasi adalah metode yang diizinkan oleh BP untuk larutan atau cairan yang tidak

cukup stabil untuk menahan proses pemanasan dalam autoklaf seperti yang dijelaskan

dalam bab 20. Ukuran pori yang tepat pada filter dapat menghilangkan bakteri dan jamur

walaupun mikro-organisme yang kecil seperti virus dan mycoplasms mungkin tidak dapat

ditahan. Setelah penyaringan cairan, distribusi dilakukan secara aseptic ke continers yang

sebelumnya disterilisasi terlebih dahulu kemudian disegel. Metode ini memiliki sejumlah

kelemahan dan sebaiknya digunakan hanya untuk produk-produk dimana proses sterilisasi

menjadi cara alternative yang dipakai.

FILTER MEDIA

Saringan steril ukuran 22µm kurang diperlukan ( DHSS 1983, BP 19880). Filter yang

berisi asbes atau medium lain seperti serat-serat atau partikel-partikel mungkin tidak boleh

digunakan.

MEMBRAN FILTER

Biasanya ada tipe saringan yang dipilih untuk sterilisasi. Membran filter dibuat dari

derivat selulosa atau polimer lain dan tidak ada serat-serat atau partikel-partikel yang lepas.

Tahanan dari partikel yang lebih besar dari ukuran pori terjadi pada permukaan saringan

yang juga membuat tipe saringan khusus untuk mendeteksi bakteri.

Keuntungan dari filter membran meliputi:

1. Struktur yang kaku tidak dipengaruhi oleh didih atau tekanan desakan.

2. Kecepatan aliran 80% dari permukaan filter terdiri dari pori-pori.

3. Dapat merontokkan non-serat.

4. Minimal penyerapan-konsentrasi tidak terpengaruh

5. Meminimalkan kebocoran tahanan larutan

6. Diuji sebelum dan setelah penyaringan.

Meskipun membrane filter dapat digunakan kembali, jenis sekali pakai umumnya lebih

dipilih.

Kegunaan pre-filter

Membran filter umumnya diblokir oleh partikel yang dekat dengan ukuran pori dari filter.

Pra-filtrasi mengurangi risiko penyumbatan pada akhir penyaringan. Sejak metode

penyaringan dari sterilisasi membawa risiko kegagalan yang berpotensi lebih besar daripada

metode lain, penyaringan kedua membran filter disterilkan dengan memberikan tambahan

pengamanan.

Filter lainnya

Media saringan yang telah digunakan sebelumnya seperti saringan tahanan bakteri

termasuk asbes, saringan keramik dan lilin kieelguhr.

Pengujian filter

BP memerlukan satuan dalam merakit sterilisasi filter yang diverifikasi sebelum digunakan

dan dikonfirmasi setelah penggunaan melalui tes yang sesuai.

Uji bakteriologis

Filter dapat dilewati kaldu Serratia marcescens pada 24-48 jam. Sample filtrat dikumpulkan

secara aseptik dan diinkubasi pada 25 ° C selama 5 hari. Organisme ini dipilih karena

memiliki ukuran sel kecil (0,3-0,4 πm). Tumbuh pesat dalam kondisi aerobik dan

menghasilkan pigmen merah yang langsung dideteksi.

Uji titik didih

Titik gelembung tes penyaring adalah tekanan di mana pori terbesar filter telah terbasahi dan

mampu melewati udara. Tekanan bervariasi dengan tegangan permukaan cairan dengan filter

yang dibasahi. Rincian pengujian gelembung tekanan diberikan pada British Standard yang

relevan (BS 1752:1963). Membran filter steril dapat diuji sebelum digunakan dengan metode

tekanan gelembung, biasanya digambarkan dalam literatur pabrikan.

FILTRASI STERILISASI Kenneth E. Avis; Leon Lachman, Herbert A. Lieberman. 1993. Farmasi DosageForms:

Volume 3 Obat parenteral. New York

Validasi porositas membran 0,2 mikron untuk menghilangkan organisme aktif dari cairan dan gas berbeda jauh dari prosedur sterilisasi lainnya. Dalam setiap proses sterilisasi yang disajikan sebelumnya dalam bab ini, proses perlakuan meliputi penghancuran mikroorganisme oleh aplikasi lingkungan mematikan. Dalam sterilisasi dengan filtrasi organisme yang tidak hancur, tetapi dipisahkan dari fluida dengan bagian fluida yang dilalui membran berpori. Sifat dari proses filtrasi memerlukan pengendalian parameter yang sangat berbeda dari yang digunakan dalam prosedur sterilisasi lain untuk sterilisasi biakan efek dengan cara ini. Parameter utama bioburden cairan, integritas filter, dan ukuran pori filter. Signifikansi kurang kritis adalah parameter seperti suhu fluida, tekanan, viskositas, tipe daerah filter pelarut, PH, dan atribut cairan lainnya.

Validasi program outline

Validasi sterilisasi filter telah menjadi subyek perselisihan yang cukup dalam industri . Beberapa usaha untuk mempersiapkan suatu standar industri untuk validasi filtrasi membran telah gagal karena kurangnya konsensus pada poin-poin penting dari pengujian integritas dan metodologi tantangan mikroba. Meskipun kurangnya kesepakatan pada beberapa detail, ada tingkat penerimaan konsep-konsep umum validasi sterilisasi filter.

1. Filter Kompatibilitas / Fluida

Langkah pertama dalam validasi sistem filtrasi baru adalah pembentukan kompatibilitas antara filter dan cairan (produk).Umumnya merupakan tugas bersama oleh pabrik filter dan produsen parenteral. Para produsen filter akan memberikan informasi mengenai kemungkinan efek fluida pada filter, serta mengidentifikasi komponen dari sistem penyaringan yang akan datang ke dalam kontak dengan fluida. Perusahaan parenteral dekat akan memeriksa fluida proses untuk keberadaan komponen filter dan efek yang rusak pada bahan pada saat proses. Untuk sistem yang ada, dimana filter sudah digunakan untuk beberapa tahun, langkah ini diabaikan karena ketersediaan data historis. Namun, perubahan signifikan dalam cairan filter atau proses harus meminta re-evaluasi kompatibilitas. Resiko sampingan terkait dengan perubahan bahan adalah sedemikian rupa sehingga banyak perusahaan akan terus digunakan media filter yang lebih tua untuk menghalangi evaluasi kompatibilitas yang dibutuhkan untuk menggunakan sistem filtrasi yang lebih baru.

Cairan evaluasi. Mengevaluasi dampak dari filter pada proses fluida biasanya akan memerlukan beberapa bentuk tes stabilitas dengan penilaian yang cermat pada atribut produk kunci. Sampel untuk jenis pengujian disusun dengan memiliki filter terendam dalam cairan proses untuk jangka waktu pada kondisi (suhu, pH) perkiraan penggunaan. Informasi dan uji prosedur dari produsen filter dapat digunakan untuk menentukan apakah komponen filter dapat dideteksi dalam produk. Ketika melakukan studi jenis ini. Penting untuk diingat bahwa dalam sistem filtrasi banyak terdapat bahan tambahan dalam cartridge dan tempat yang bukan merupakan bagian dari membran yang tepat. Potensi interaksi bahan-bahan tersebut dengan produk harus juga dievaluasi

Selain menyatakan bahwa bahan filter belum diperkenalkan ke dalam produk pada tingkat yang tidak dapat diterima, analisis yang cermat dari produk cairan harus dilakukan. Ada banyak referensi untuk selektif filter menghapus komponen individual dari formulasi [46]. Potensi untuk perubahan dalam cairan, sebagai akibatnya, kontak dengan bahan-bahan dalam sistem yang didukung dan filter, dinilai melalui penyelesaian studi stabilitas dipercepat dan jangka panjang yang akan mengkonfirmasi kompatibilitas sistem yang dipilih. Bantuan dari produsen saringan dalam identifikasi dan kuantifikasi bahan sistem filtrasi dan saran dalam pemilihan media filtrasi paling sesuai untuk suatu cairan tertentu, hal tersebut penting untuk keberhasilan setiap usaha penentuan kompatibilitas

Filter evaluasi. Inparellel dengan evaluasi dampak yang mungkin pada bahan proses sebagai akibat dari kontak dengan sistem penyaringan, pemeriksaan yang seksama terhadap komponen dari sistem filtrasi dapat memberikan keuntungan. Perubahan dalam penampilan dan sifat compenerits sistem filter dapat dengan mudah terdeteksi dan mengarah pada penentuan p0tensial lebih cepat tidak kompatibel. filter suppilier harus mampu memberikan seperangkat kriteria uji yang dapat digunakan untuk konfirmasi kesesuaian materiam. Metode umum untuk evaluasi ini termasuk perubahan dalam berat, perubahan dalam hasil tes integritas, perubahan dalam penampilan, dan sebagainya. sedangkan tidak adanya perubahan yang signifikan dalam sistem filtrasi ada indikasi yang bersih dari kompatibilitas dengan proses cairan, pendeteksian perubahan terukur dalam bahan pada sistem filter harus menjadi peringatan masalah potensial.

2. Filter Integritas

Konfirmasi integritas filter diperlukan untuk setiap sterilisasi filtrasi. Perusahaan parenteral akan menguji sistem sterilisasi filter mereka sebelum (pada kebanyakan kasus) dan setelah digunakan untuk mengkonfirmasi integritas penyaring. Pengujian sebelum filtrasi kadang-kadang dihilangkan untuk sistem yang lebih kecil dimana biaya yang terkait dengan refiltration, dalam kasus integritas setelah-kegagalan filtrasi, rendah dapat diterima. Konfirmasi integritas filter setelah penyelesaian filtrasi sterilisasi, bersifat universal. Untuk sebagian besar, uji integritas dalam-plat menggunakan metode fisik yang telah berhubungan dengan kemampuan retensi mikroba dari filter. Uji integritas umum meliputi uji titik didih, uji aliran difusi, dan uji tekanan, yang masing-masing mengandalkan pengukuran fisik diambil dalam fasilitas parenteral. Tes fisik yang digunakan harus didukung oleh data produsen penyaring yang menetapkan retensi mikroba untuk filter memamerkan hasil yang sama tes fisik. Test titik didih. Uji integritas yang paling umum digunakan adalah tes membran titik didih. Dalam hal ini, filter sepenuhnya dibasahi dengan cairan uji (WFI dan berbagai alkohol adalah cairan standar), pasokan cairan dihentikan, aliran gas tekanan rendah diterapkan ke sisi hulu membran filter, dan tekanan secara perlahan meningkat. Titik didih adalah tekanan di mana pori terbesar di filter dapat dilewati oleh gas. Penentuan titik didih agak tergantung pada operator. Beberapa pemasok filter telah memperkenalkan aparatur tes otomatis yang dapat memberikan keandalan yang lebih besar dalam hasil tes, tetapi penggunaannya tidak meluas karena tingginya biaya unit otomatis. Titik didih tergantung pada ukuran pori terbesar di filter dan viskositas serta tegangan permukaan fluida. Filter pengguna harus menetapkan titik didih yang sesuai untuk proses cairan; nilai-nilai tersebut mungkin lebih tinggi atau lebih rendah daripada yang digunakan oleh produsen filter untuk mengontrol produksi mereka.

Tes Arus Balik. Dengan uji aliran balik digunakan untuk semua ukuran sistem filtrasi tetapi yang paling berguna dalam sistem yang lebih besar (orang yang memanfaatkan filter cartridge) dimana volume besar dari sistem dapat membuat penentuan akurat dari titik gelembung yang lebih sulit. Pada uji aliran balik, tekanan yang tetap dan volume gas diterapkan ke permukaan hulu filter dibasahi. Volume gas yang berdifusi melalui saringan dalam jangka waktu tertentu sebanding dengan ukuran pori-pori di membran. Sebagai ukuran pori meningkat, jumlah aliran gas akan meningkat. Ketika dilakukan pada tekanan sekitar 80% dari titik gelembung, tes aliran ke depan dapat mengkonfirmasi integritas menyaring dan membedakan antara filter dengan ukuran pori yang berbeda. Nilai spesifik yang diperoleh untuk pengujian ini adalah terkait dengan fluida uji digunakan. Produsen Filter akan memiliki data yang tersedia pada WFI dan pelarut umum lainnya, namun pengguna filter harus menetapkan nilai yang dapat diterima unik untuk cairan proses mereka.

Tekanan Uji Tahan. Uji tahan tekanan berkaitan erat dengan uji aliran depan dan bergantung pada konsep yang sama. Seperti yang dinyatakan sebelumnya, aliran difusi di filter dibasahi sebanding dengan ukuran pori-pori di permukaan membran. Pada tes ini, pasokan gas ke sistem dihentikan dan penurunan tekanan hulu akibat aliran difusif di membran dapat berhubungan dengan ukuran pori filter. Seperti dengan masing-masing keunggulan tidak membutuhkan koneksi down-stream ke sistem sehingga paling cocok untuk pengujian integritas pasca sterilisasi, dimana pemeliharaan sterilitas adalah pertimbangan utama.

3. Uji Tahanan Mikroba

Kinerja tantangan mikroba ke sistem filtrasi adalah bukti definitif kemampuan filter untuk menghilangkan mikroorganisme dalam proses fluida. Produsen filter menggunakan alat uji khusus dan kondisi untuk mengkonfirmasi kemampuan retensi mikroba filter mereka dalam berbagai kondisi tahanan. Hasil penelitian tahanan mikroba terkait erat dengan parameter fisik yang terkait dengan pengujian integritas, sehingga memungkinkan pengguna filter untuk menggunakan metode fisik untuk menetapkan retensi mikroba sistem filtrasi mereka.

Tahanan Laboratorium. Sejumlah pengguna filter, percaya pada penyelesaian tahanan laboratorium (umumnya dilakukan semata-mata oleh pemasok filter), dengan tes integritas fisik yang dilakukan pada sistem filtrasi tanaman, dimana untuk menetapkan penerimaan sistem filtrasi mereka. Perusahaan-perusahaan percaya bahwa hubungan antara retensi mikroba di laboratorium dan metode fisik di pabrik parenteral cukup untuk didirikan sterilitas bahan limbah mereka.

Proses Tahanan Sistem. Perusahaan lain percaya bahwa aspek-aspek yang unik dari lingkungan produksi menghalangi penggunaan pengukuran fisik saja untuk membangun kemampuan retensi sistem filtrasi. Perusahaan ini mengadaptasi metode tantangan laboratorium produsen filter dan mempekerjakan tantangan mikroba dalam suatu sistem produksi dan ukuran penyaringan dengan modifikasi yang sesuai untuk memfasilitasi sampling.

Proses fluida di Laboratorium. Pendekatan ketiga adalah hibridisasi metode telah dijelaskan sebelumnya. Dalam prosedur ini, proses fluida dengan mikroba ditantang di laboratorium pengaturan di bawah kondisi yang erat perkiraan yang digunakan di daerah operasi. Dalam hal ini, penggunaan proses fluida daripada sistem garam biasanya digunakan oleh produsen filter ini dimaksudkan untuk merangsang situasi produksi lebih dekat.

Masing-masing teknik memiliki kelebihan dan kekurangan relatif terhadap metode lain. Ketidakmampuan industri untuk membentuk suatu pendekatan tunggal untuk menyaring validasi sterilisasi harus sebagian besar gagal karena opinios sangat kuat dari para pendukung salah satu metode atau yang lainnya.

Prosedur tahanan mikroba. Konfirmasi integritas filter melalui tahanan mikroba merupakan beberapa tugas rumit. Rincian prosedur uji bervariasi sesuai dengan ukuran pori dari membran (0,45, 0,2, atau 0,1 mikrometer) dan organisme uji (masing-masing S. marcesans, P. diminuta, dan A. Laidawii,) digunakan. Secara umum, organisme. Perbedaan dalam prosedur uji dari salah satu produsen filter yang lain yang halus namun signifikan. Berbagai adaptasi telah dilakukan oleh peneliti yang berbeda untuk menantang penyaring atau ukuran yang berbeda, dalam aplikasi fasa gas, selama masa perpanjangan waktu, dll. Sementara tes integritas tampaknya menjadi bukti definitif kemampuan filter untuk mempertahankan organisme, yang khusus keadaan metode pengujian adalah seperti yang konfirmasi langsung integritas filter di pabrik parenteral tidak mungkin muncul. Pada dasarnya, satu tempat iman dalam pemasok seseorang bahwa filter yang disediakan akan menghasilkan limbah cair steril seperti ditegaskan dengan uji integritas dengan cairan proses.

4. Sterilisasi Filter

Cara untuk sterilisasi medium filter dan filter rumah harus diidentifikasi dan divalidasi. Untuk sistem fluida yang lebih besar, kemungkinan akan memerlukan sterilisasi seperti yang dijelaskan sebelumnya dalam bab ini, dan untuk sistem filtrasi yang lebih kecil, sterilisasi dalam autoklaf uap adalah metode yang dipakai. Dalam beberapa kasus, media filtrasi atau bahan pendukungnya tidak dapat menahan uap sterilisasi, sedangkan filter harus disterilkan menggunakan prosedur alternatif. Terlepas dari jenis prosedur sterilisasi yang digunakan, konfirmasi satuan filter setelah disterilisasi harus dilakukan. Hal ini biasanya dicapai melalui kinerja tes integritas. Dalam aplikasi seperti tangki atau ventilasi sterilisasi, dianjurkan bahwa studi ukuran filter yang dilakukan untuk menentukan jumlah maksimum siklus dari filter dapat dikenakan tanpa risiko kegagalan.

Sebuah pertimbangan lebih lanjut dalam sterilisasi filter adalah kinerja dari studi kecocokan pada awal menggunakan media filtrasi yang disterilkan sesuai dengan praktek yang biasa. Melakukan studi kompatibilitas dengan cara ini menghilangkan potensi perbedaan kecocokan yang disebabkan oleh tegangan yang dikemas selama prosedur sterilisasi.

5. Penentuan Bioburden

Sebuah konfirmasi lebih lanjut tentang kesesuaian prosedur membrane filtrasi, pengguna filter akan sering melakukan program pemantauan bioburden untuk cairan prosesnya. Program ini akan berakibat pada sampel dari cairan, sebelum dilewati melalui penyaring akhir. Keuntungan maksimum diperoleh dari rencana sampling bioburden jika rencana variasi tempat musiman, pemasok alternatif, berbagai bidang, periode waktu dari manufaktur, dll, untuk mengakomodasi berbagai keadaan yang cenderung berdampak pada isi mikroba. Rencana pengujian harus mencakup jumlah dan identifikasi organisme yang ditemukan. Keuntungan tambahan dapat diperoleh jika data tambahan pada proses dikumpulkan pada saat yang sama dari sampel yang diambil. Informasi mengenai ukuran batch dan luas filtrasi

dapat digunakan sesuai dengan jumlah mikroba untuk menentukan jumlah maksimal organisme yang disajikan dengan filter dan memungkinkan penentuan sebuah SAL teoritis.

6. Ventilasi udara dan aplikasi filter

Membran filter dalam kisaran 0,2 mikrometer banyak digunakan untuk penyaringan kompresi gas dan sebagai ventilasi filter. Validasi filter digunakan dalam aplikasi ini memerlukan beberapa penyesuaian dalam metode yang digunakan.

Masalah sehubungan dengan filter-gas yang cocok hampir tidak ada pada gas yang umum. Para produsen filter harus dapat memberikan informasi tentang gas yang lebih eksotis. Produsen filter juga mengadaptasikan uji tahanan mikroba untuk sistem penyaringan gas, menggunakan tahanan aerosol. Secara khusus mengenai tes ini telah didefinisikan dengan baik oleh produsen filter dan hampir semua pengguna mengandalkan data produsen dalam memvalidasi sistem mereka.

Konfirmasi dari satuan filter untuk sistem penyaringan fasa gas memperkenalkan

level yang rumit kepada pengguna. Semua metode pengujian integritas yang umum

membutuhkan permukaan filter yang dibasahi, yang harus dikeringkan sebelum filter digunakan untuk penyaringan gas. Sebagian besar udara dan ventilasi filter yang hidrofob, serta pelarut yang cocok harus digunakan untuk masuk ke pori-pori membran. Penambahan koneksi hulu dan hilir pada sistem memungkinkan diperlukannya pengujian dan penghilangan pelarut.

Sterilisasi membrane filter untuk aplikasi fase gas ditunjukkan dengan menggunakan metode yang sama dalam memakai filter fase cair. Bagian awal dari bab ini menangani sterilisasi-di-tempat membahas isu-isu utama sepenuhnya.

7. Filter produsen Vs. Filter pengguna tanggung jawab

Dengan jelas pemasok filter memainkan peran yang jauh lebih besar dalam validasi untuk penyaringan daripada setiap produsen alat sterilisasi. Perusahaan farmasi yang penting dalam kemitraan dengan pemasok filter untuk pemeliharaan jaminan sterilitas nya. Kontrol diikuti oleh produsen filter dalam melakukan bisnis adalah sangat penting terhadap validasi proses sterilisasi filtrasi. Untuk alasan ini, produsen filter menggunakan banyak konsep GMP dan metode validasi dibuktikan dalam industri farmasi. Komunikasi yang terbuka antara produsen dan user filter filter sangat penting untuk pemeliharaan validasi.

STERILISASI DENGAN FILTRASI USP 30 jilid I

Filtrasi melalui bahan dapat menyimpan mikroba sering digunakan untuk sterilisasi larutan panas labil dengan penghilangan fisik dari mikroorganisme yang terkandung. Sebuah perakitan filter umumnya terdiri dari matriks berpori disegel atau dijepit ke dalam perumahan kedap air. Efektivitas media filter atau substrat tergantung pada ukuran pori dari bahan berpori dan mungkin tergantung terhadap adsorpsi bakteri pada atau dalam filter matriks atau pada suatu mekanisme pemisahan. Ada beberapa bukti yang menunjukkan bahwa pemisahan

adalah komponen yang lebih penting dari mekanisme. Fiber-shedding filter, terutama yang mengandung asbes, harus dihindari kecuali ada prosedur penyaringan alternatif yang mungkin. Apabila suatu serat-mencurahkan filter diperlukan, wajib bahwa proses tersebut termasuk non-shedding serat filter diperkenalkan hilir atau setelah langkah penyaringan awal.

Filter rating-ukuran pori membran filter dinilai oleh peringkat nominal yang mencerminkan

kemampuan membran filter untuk mempertahankan ukuran strain mikroorganisme diwakili

tetapi ditentukan, atau dengan penentuan ukuran pori rata-rata dan laporan distribusi ukuran.

Sterilisasi membran filter (yang digunakan untuk menghilangkan sebagian besar mencemari

mikroorganisme) adalah membran mampu mempertahankan 100% dari 107 mikroorganisme

budaya suatu strain diminuta pseudomonas (ATCC 19146) per sentimeter persegi permukaan

membran bawah tekanan tidak kurang dari 30 psi (2,0 bar). filter membran tersebut dinilai

nominal 0,22 µm atau 0,2 pM, tergantung pada praktek produsen. Ini peringkat membran

filter juga ditentukan untuk reagen atau media yang harus disterilkan dengan penyaringan

(lihat pengobatan isopropil miristat bawah minyak dan solusi berminyak atau salep dan krim

dalam tes bab sterilitas (71)). Filter membran bakteri (juga dikenal sebagai membran filter

analitis), yang mampu mempertahankan hanya mikroorganisme yang lebih besar, diberi label

dengan rating 0,45 µm nominal. Tidak ada metode otoritatif tunggal untuk rating 0,45 µm

filter telah ditetapkan, dan rating ini tergantung pada praktik konvensional antara produsen;

0,45 µm filter yang mampu mempertahankan budaya tertentu Serratia marcescens (ATCC

14756) atau ps. Diminuta. tekanan uji yang digunakan bervariasi dari rendah (5 psi, 0,33 bar

untuk Serratia, atau 0,5 psi, o.34 bar untuk ps. diminuta) ke tinggi (50 psi, 3.4 bar). Mereka

ditetapkan untuk pengujian sterilitas (lihat filtrasi membran dalam tes bagian untuk sterilitas

produk yang akan diperiksa dengan tes kemandulan) di mana kurang retensi mikroba lengkap

diperlukan. Ada mikroorganisme kecil). Filter membran dengan peringkat nominal yang

sangat rendah dapat diuji dengan budaya Acholeplasma laidlawii atau strain lainnya

Mycoplasma, pada tekanan 7 psi (0,7 bar) dan nilai nominal 0,1 µm. peringkat nominal

berdasarkan sifat retensi mikroba berbeda ketika rating dilakukan dengan cara lain, misalnya,

oleh retensi bidang lateks berbagai diameter. Ini adalah tanggung jawab pengguna untuk

memilih filter rating yang benar untuk tujuan tertentu, tergantung pada sifat dari produk yang

akan disaring. Hal ini umumnya tidak layak untuk mengulang uji kapasitas penyaringan

dalam pendirian pengguna. tes tantangan mikroba sebaiknya dilakukan dalam kondisi

produsen di masing-masing membran filter banyak diproduksi.

Pengguna harus menentukan apakah parameter filtrasi dalam bidang manufaktur secara

signifikan akan mempengaruhi efisiensi retensi mikroba. Beberapa masalah penting lainnya

dalam validasi proses filtrasi termasuk kompatibilitas produk, penyerapan obat, aditif,

pengawet atau lainnya, dan konten endotoksin awal limbah.

Karena efektivitas proses filtrasi juga dipengaruhi oleh beban mikroba dari larutan yang akan

disaring, menentukan kualitas larutan mikrobiologis sebelum filtrasi merupakan aspek

penting dari proses validasi dari proses filtrasi, di samping untuk menetapkan parameter

lainnya prosedur penyaringan, seperti tekanan, laju aliran, dan karakteristik unit filter. Oleh

karena itu, metode lain menggambarkan kemampuan filter-penahan adalah penggunaan nilai

reduksi log (LRV). Misalnya, 0,2 µm filter yang dapat mempertahankan 10 7

mikroorganisme dari strain tertentu akan memiliki LRV dari nit kurang dari 7 sesuai kondisi

yang dinyatakan.

Proses sterilisasi larutan dengan penyaringan baru-baru ini mencapai tingkatan baru dari

kemampuan, sebagian besar sebagai hasil dari perkembangan dan proliferasi teknologi filter

membran. Kelas ini media filter cocok untuk standardisasi lebih efektif dan pengawasan mutu

dan juga memberikan pengguna kesempatan lebih besar untuk mengkonfirmasi karakteristik

atau properti dari perakitan filter sebelum dan setelah digunakan. Kenyataan bahwa filter

membran film tipis polimer menawarkan banyak keunggulan, tetapi juga beberapa kelemahan

jika dibandingkan dengan filter kedalaman seperti porselen atau bahan disinter. Karena

sebagian besar permukaan membran sebuah void atau ruang terbuka., Yang dipasang dengan

benar dan steril menyaring menawarkan keuntungan dari tingkat aliran tinggi. Kerugiannya

adalah bahwa karena membran biasanya rapuh, adalah penting untuk menentukan bahwa

perakitan itu benar dibuat dan bahwa membran itu tidak pecah selama perakitan, sterilisasi,

atau menggunakan. Lokasi perumahan dan rakitan filter yang dipilih pertama harus divalidasi

untuk kompatibilitas dan integritas oleh pengguna. Meskipun dimungkinkan untuk

mencampur majelis dan membran filter yang diproduksi oleh produsen yang berbeda,

kompatibilitas hybrid pertama majelis ini harus divalidasi. Selain itu, ada tes lain yang akan

dilakukan oleh pabrikan dari membran filter, yang biasanya tidak diulang oleh pengguna. Ini

termasuk tes tantangan mikrobiologi. Hasil uji ini pada setiap banyak diproduksi membran

filter harus diperoleh dari produsen dengan pengguna untuk catatan mereka.

Filtrasi untuk tujuan sterilisasi biasanya dilakukan dengan memakai ukuran nominal pori 0,2

µm atau kurang, berdasarkan tahanan Pseudomonas diminuta divalidasi tidak kurang dari 107

(ATCC No 19146) suspensi per sentimeter persegi luas permukaan filter. Membran filter

media sekarang tersedia meliputi selulosa asetat, selulosa nitrat, fluorocarbonate, polimer

akrilik, polycarbonate, polyester, polyvinyl chloride, vynil, nulon, polytef, dan bahkan

membran logam, dan mereka mungkin diperkuat atau didukung oleh kain internal. Sebuah

perakitan filter membran harus diuji agar integritas awal sebelum digunakan, dengan

ketentuan bahwa tes tersebut tidak mempengaruhi validitas sistem, dan harus diuji setelah

proses penyaringan selesai untuk menunjukkan bahwa perakitan filter mempertahankan

integritas sepanjang seluruh penyaringan prosedur. Tipe tes digunakan adalah tes titik

gelembung, tes aliran udara difusif, tes pengaruh tekanan, dan uji aliran balik. Tes ini harus

dapat dihubungkan dengan retensi mikroorganisme.

DAFTAR PUSTAKA

Farmakope edisi ketiga tahun 1979

Farmakope Indonesia edisi IV yahun 1995

Diana’M Collett B.Pharm, Phd, MR.Pharms; Michael E.Aulton B.Pharm, Phd, MR.Pharms. Pharmaceutical practice .1990.Singapore.

British Pharmacopeia 2005 edisi IV. Publised by The Stationery Office on behalf of the Medicine and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)

Kenneth E. Avis; Leon Lachman; Herbert A. Lieberman. 1993. Pharmaceutical DosageForms:Parenteral Medication Volume 3. New York

USP 30 volume I