Penekan Susunan Saraf Pusat

Obat penekan susunan saraf pusat adalah obat yang bekerja langsung pada sistem susunan saraf pusat. SUSUNAN SARAF PUSAT Susunan saraf pusat berkaitan dengan sistem saraf manusia yang merupakan suatu jaringan saraf yang kompleks, sangat khusus dan saling berhubungan satu dengan yang lain. Fungsi sistem saraf antara lain : mengkoordinasi, menafsirkan dan mengontrol interaksi antara individu dengan lingkungan sekitarnya. Dalam bab ini akan dibahas mengenai A. Sedatif-Hipnotika Hipnotik atau obat-obat tidur adalah zat yang diberikan pada malam hari dalam dosis terapi dapat mempertinggi keadaan faal dan normal untuk tidur, mempermudah atau menyebabkan tidur. Bila obat ini diberikan siang hari dan dalam dosis yang lebih rendah , dengan tujuan menenangkan disebut sedativa (obat penenang). Sejak 1903 telah digunakan Sedativa-Hipnotika sebagai obat pereda dan obat tidur. Tahun 1950 diperkenalkan neuroleptik dan tranquillizer sebagai obat penenang jiwa. Perbedaan antara Sedativa-Hipnotika dan neuroleptik dan tranquillizer adalah Sedativa-Hipnotika, seperti fenobarbital jika digunakan dalam dosis bertingkat berturut-turut : peredaan, tidur, pembiusan total, dan pada dosis yang lebih besar lagi akan menyebabkan koma dan kematian. Neuroleptik dan tranquillizer, seperti diazepam, tidak menyebabkan pembiusan total, dan dalam penggunaan jangka panjang dapat terjadi ketergantungan fisik dan psikis B. Fisiologi ,keadaan dan daur tidur 1. Fisiologi tidur Tidur adalah keadaan menurunnya kesadaran terhadap rangsangan sekitar yang dibedakan dengan koma. Tidur merupakan hasil interaksi antara ARAS (Ascending Reticular Activating System), nucleus di batang otak,

dan neurotransmitter. ARAS adalah sistem yang menjaga kesadaran dan aktivitas korteks. GABA (Gamma Amino Butyric Acid) adalah suatu senyawa kimia penghambat utama di otak yang menyebabkan rasa kantuk dan mengontrol kecemasan , memegang peranan penting dalam proses terjadinya tidur. 1

Fisiologi tidur diamati dari aktivitas otak, tonus otot, dan gerak

mata. Pada waktu tidur aktivitas saraf-saraf parasimpatik dipertinggi dengan efek penyempitan pupil, perlambatan pernafasan dan sirkulais darah(

bronkhokonstriksi dan turunya kegiatan jantung) serta stimulsi aktifitas saluran pencernaan (peristaltik dan sekresi getah-getah lambung usus diperkuat). Pada keadaan ini proses pengumpulan energi dan pemulihan tenaga dari organisma diperkuat. 2. Keadaan tidur Tidur normal terdiri dari tahap yang berbeda, 2 kategori utama adalah tidur dengan pergerakan mata tidak terlalu cepat (NREM = non-rapid eye movement) yang merupakan 70-75% bagian tidur total; dan tidur dengan pergerakan mata cepat (REM =rapid eye movement). Fase awal tidur didahului oleh fase

NREM yang terdiri dari 4 tahap, lalu diikuti oleh fase REM. Keadaan tidur normal antara fase NREM dan REM terjadi secara bergantian antara 4-7 kali siklus semalam. Bayi baru lahir total tidur 16-20 jam/hari, anak-anak 10-12 jam/hari, kemudian menurun 9-10 jam/hari pada umur diatas 10 tahun dan kira-kira 7-7,5 jam/hari pada orang dewasa. a. NREM = non-rapid eye movement Tidur NREM berlanjut melalui 4 tahap, dengan bagian terbesar (50%) digunakan pada tahap 2 (tidur ringan), kemudian pada tahap 3-4 merupakan tidur yang terdalam yang penting dalam perbaikan (restora si) alamiah dari sel-sel tubuh . Tahap tidur NREM bercirikan denyut jantung, tekanan darah dan pernafasan yang teratur, serta relaksasi otot tanpa gerakan otot muka atau mata. b. REM =rapid eye movement Dalam tidur REM ini menunjukkan aktivitas EEG yang mirip keadaan sadar dan aktif, dalam tahap ini terjadi sebagian besar mimpi yang dapat diingat, selain itu juga disertai ciri-ciri denyut jantung, tekanan darah dan pernafasan turunnaik, aliran darah ke otak bertambah dan otot-otot sangat relaks. Tahap tidur REM ini berlangsung 15-20 menit lamanya.

2

Gambar 1. Stadium tidur normal. 3. Daur tidur Pada orang normal, dalam semalam terjadi 4-6 siklus t i d u r d a n s e t i a p s i k l u s t e r d i r i d a r i 2 s t a d i u m ( REM-NREM). Presentase tidur REM adalah 25% sedangkan tidur NREM adalah 75% yang terdiri dari 5% tahap 1, 45% tahap 2, 12% tahap 3, dan 13% tahap 4. . Menjelang pagi hari tidur REM akan bertambah, sedangkan tidur NREM berkurang 4. Efek obat terhadap daur tidur Kebanyakan menurunkan senyawa yang bekerja terhadap sistem saraf pusat

tidur REM setelah pemberian satu dosis. Pemberian berulang

mengakibatkan toleransi dan tidur REM kembali normal. Walaupun pola tidur kelihatan keabnormalan relatif normal pada yang terlihat jika keadaan pemberian ketagihan, dihentikan. ternyata terdapat Penghentian obat

menyebabkan peningkatan yang giat kembali (rebound effect) pada REM dan melebihi tingkat normal. Penggunaan sedativa dalam dosis meningkat menimbulkan efek normal dan permulaan tidur REM terjadi lebih dini dari

berturut-turut penenang, tidur dan pembiusan total (anastesia); sedangkan pada dosis yang lebih besar lagi mengakibatkan koma, depresi pernafasan dan kematian. Bila diberikan berulang kali dalam jangka yang lama, senyawa ini lazimnya menimbulkan ketergantungan dan ketagihan. C. Insomnia dan penggobatannya insomnia adalah gejala kelainan dalam tidur berupa kesulitan berulang untuk3 tidur atau mempertahankan tidur walaupun ada kesempatan untuk itu. Gejala tersebut

biasanya diikuti gangguan fungsional saat bangun. insomnia atau tidak bisa tidur dapat diakibatkan oleh banyak faktor, misalnya batuk, rasa nyeri (reumatik, encok, migrain, keseleo, dsb), sesak nafas (asma, bronchitis, dsb) dan sangat penting pula karena adanya gangguan emosi, ketegangan, kecemasan, atau depresi. Untuk mengatasinya maka yang paling utama adalah penyebab-penyebab diatas, bila masih belum teratasi baru diberikan obat tidur dengan dosis serendah mungkin. Penggunaan sebaiknya segera dihentikan setelah pasien dapat tidur secara nyenyak untuk menghindari kebiasaan dan ketagihan.. Obat yang paling layak diberikan adalah golongan Benzodiazepin, kloralhidras dan turunannya. Prometazin (Phenergan 50 mg), adalah antihistamin dengan efek samping mengantuk seringkali efektif sebagai obat tidur. Gangguan tidur Penyebab gangguan tidur 1. Gangguan organik ( misalnya tumor otak, nyeri, kesukaran pernafasan ) 2. Beban kejiwaan dan psikis 3. Pola hidup tak sehat ( sifatnya kekurangan kegiatan jasmani, makan terlalu banyak pada malam hari sehingga susah dicerna; kelebihan kaffein ) Senyawa yang mempengaruhi tidur (obat tidur) 1. Penggunaan obat tidur pada gangguan tidur Pengunaan obat tidur pada dasarnya hendaknya digunakan jika tidak berhasil mengatasi penyebab gangguan tidur atau tidak berhasil dengan tindakan lain misalnya latihan autogenic. Bagaimanapun hendaknya pada tiap penulisan resep obat tidur diingat bahwa obat tidur hanya boleh digunakan selama waktu yang terbatas, karena obat ini dapat disalahgunakan misalnya untuk bunuh diri. 2. Persyaratan obat tidur ideal a. Menimbulkan suatu kedaan yang sama dengan tidur fisiologik, dengan kata lain profil fisiologik tidak berubah. b. Jika kelebihan dosis, pengaruh terhadap fungsi lain dari system saraf pusat kecil c. Tidak mudah tertimbun. d. Tidak kehilangan khasiatnya pada pemakaian yang lebih lama. 3. Golongan aldehida 1. Kloral hidrat hidrat dari trikloroasetaldehida. Dari aldehida hidrat yang cepat diabsorpsi, dalam tubuh dengan cara reduksi terbentuk trikloroetanol yang juga 4 berkhasiat.

Dosis rata-rata untuk dewasa 0,5-1,5 gram Efek samping yang muncul adalah kondisi kebingungan dan mual. Tidak boleh digunakan pada orang yang mempunyai penyakit saluran cerna khususnya ulkus. Pada pemakaian kronis dapat terjadi ketergantungan. 4. Golongan Amida Asam 1. Piperidindion Dalam perdangangan, hanyalah merk noludar yang masih ada. Kerjanya sedikit lemah lemah dari barbiturate dan dosisnya lebih tinggi ( dosis tunggal hipnotik 200-400 mg ). Dapat dibagi dalam piperidin-2,4-dion dan piperidin-2,6-dion (imida asam glutarat). Salah satu senyawa turunan asam glutarat yaitu talidomit. Berbeda dengan Piperidindion lain karena senyawa ini mengandung gugus amino terasilasi pada posisi 3. 2. Turunan kuinazolinon Satu-satunya yang digunakan dalam sebagai hipnotik adalah metakualon (merk dagang normi-Nox). Senyawa ini dimasukkan dalam obat tidur berkhasiat tinggi yang bekerja dalam waktu sedang. Kerja dimulai cepat dan menurun lagi setelah 3-4 jam. Dosis rat-rata 100-200 mg. Keracunan bisa menyebabkan kejang dan hiperefleksia. D. Keberatan-keberatan menggunakan hipnotika 1. Kebanyakan Hipnotika memperpanjang waktu tidur, akan tetapi

meperpendek periode tidur-REM, misalnya golongan barbiturat, selain itu zat-zat ini juga menghasilkan tidur dengan aktivitas l istrik yang berlainan sekali dengan E.E.G. tidur normal. 2. Setelah digunakan 2 minggu seringkali Hipnotika tidak efektif lagi dalam hal

cepatnya menidurkan si pasien, karena dengan pesat terjadi toleransi dan kebiasaan, seperti halnya dengan ialah Narkotika meskipun tidak demikian hebat. Akibatnya yang sama.

bahwa diperlukan dosis yang lebih besar untuk mencapai efek

Hanya golongan Benzodiazepin yang tidak atau efektifitasnya setelah penggunaan beberapa minggu. 3. Terjadinya REM-rebound, yaitu gangguan pola

hampir tidak kehilangan

tidur

yang

kerapkali

terjadi sesudah pengobatan dihentikan, seolah-olah sebagai kompensasi dari kekurangan selama terapi, tidur-REM diperpanjang dengan gejala-gejala tidak enak 5 seperti tidur menjadi gelisah dan lebih buruk, dengan rasa takut dan tertekan,

kerap kali penuh impian khayal yang hebat. Hipnotika yang paling sedikit bahkan tidak mempengaruhi tidur-REM adalah golongan Benzodiazepin dan Kloralhidras. 4. Menyebabkan ketergantungan atau ketagihan, pada mana ada dua

jenis ketergantungan, yaitu a. Ketergantungan fisik ; yaitu bila pengobatan dihentikan terjadi gejala-gejala abstinensi ( withdrawal symptoms) yang berupa gangguan fungsi tubuh, misalnya berkeringat, gemetar, rasa mual, muntah, obstipasi, pusing-pusing, palpitasi, dsb. Efek-efek ini mungkin disebabkan kekurangan zat endogen (misalnya endorfin dan zat-zat mirip benzodiazepin) untuk menempati reseptor-reseptor bagi zat ini di otak. b. Ketergantungan psikis ; misalnya perasaan takut, dan gelisah, depresi, dan tidak bisa tidur (rebound insomnia). Toleransi dan habituasi (kebiasaan) seringkali memegang peranan pada terjadinya ketergantungan. 5. Efek-efek samping lainnya : a. Depfresi pernafasan ; terutama pada pada pasien asma. b. Tekanan darah menurun ; terutama oleh obat-obat golongan barbiturat. c. Obsipasi ; yaitu pada penggunaan lama terutama obat barbiturat. d. hang-over ; yaitu efek sisa pada perasaan ringan di kepala dan semua hipnotika long acting E. Uji farmakologi sedativa dan hipnotika Uji farmakologi sedatifa dan hipnotika dalam istilah farmakologi, penenangan (sedasi) menggambarkan keadaan depresi atau ketenangan ciri khas nya adalah kesadaran tanpa kehilangan sedikitpun refleks tegaknya, rangsangan pancaindra segera menghasilkan kesadaran sepenuhnya dan kesanggupan berdiri tegak. Sebaliknya hipnotis mempunyai ciri hilangnya kemampuan bangun dan refleks tegak. Depresi terjadi begitu dalam tidur dan tidak sanggup berdiri tegak. keesokan harinya yang dapat berupa mual, hampir dosis tinggi, maka perlu hati-hati

butek pikiran. Hal ini disebabkan oleh

Bentuk Saditifa Beberapa metode untuk mengukur efek sedasi : Mengukur tingkat sedasi dengan memberi angka pada berkurangnya aktivitas dalam sikap dan lamanya pemicingan mata. 6

-

Memakai suatu kandang aktivitas, yang mencatat setiap gerakan hewan secara .......... perbedaan gerakan sekelompok mencit yang sedasi dibandingkan dengan mencit pembanding merupakan ukuran tingkat sedasi.

-

Memakai kandang temoat hewan itu diasingkan dari rangsangan luar. Jika obat menurunkan waktu yang diperlukan untuk menimbulkan tidur, berarti zat tersebut mempunyai efek sedasi. Tingkat sedasi diukur dengan waktu yang diperlukan untuk menyebabkan tidur.

-

Berdasarkan kenyataan bahwa deresan sistem saraf pusat memperkuat dosis hipnotik eksobarbital menjadi dosis hipnotik.

Bentuk Hipnotika ...........senyawa adalah hipnotik, jika mennyebabkan tidur pada hewan. Waktu menyatakan sebagai periode waktu hewan kehilangan refleks tegaknya, yaitu tidak mempunyai kemampuan untuk permukaan dengan seluruh dan dapat diletakkan miring atau terlentang tanpa segera tegak kembali. Periode tidur adalah saat hewan itu tidak lagi rebah pada sisinya atau sampingnya, tetapi kembali dengan sendirinya komposisi tegak yang normal. Induksi dan lama tidur dicata. Dosis hipnotik adalah jumlah yang dapat menghilangkan refleks tegak pada hewan. F. Penggolangan obat hipnotika 1. Penggolongan berdasarkan struktur kimianya : Golongan Barbiturat : fenobarbital, butobarbital, siklobarbital, heksobarbital. Golongan Benzodiazepin : Klordiazepoksid, Diazepam, nitrazepam,flunitrazepam, Alprazolam dan triazolam. Golongan Alkohol : Kloralhidrat, trikofos, dikolralfenazon. Golongan Bromida : Kalium Bromida, Natrium Bromida, Amonium Bromida. 2. Penggolonganberdasarkan lama kerjanya : a. Ultra-shot-acting ; adalah hipnotika yang cepat timbul efek dan cepat pula hilangnya. Golongan obat ini sering digunakan sebagai anestetika umum secara i.v. Contohnya ;tiopental, tialbarbital, heksobarbital. b. Shot-acting ; adalah hipnotika yang kecepatan timbulnya efek sedang ( sekitar 15 menit) dan bertahan agak singkat ( 2 3 jam). Golongan obat ini sering digunakan sebagai obat tidur. Contohnya : siklobarbital dan sekobarbital. c. Intermedieate-acting ; adalah hipnotika yang mulai efeknya setelah 30 menit dan diperkirakan dapat bertahan selama 5 jam. Contohnya ; butobarbital, alobarbital, dan heptabarbital. d. Long-acting ; adalah hipnotika yang mulai kerjanya setelah 8 jam dan dapat bertahan sekitar 6-10 jam..Dapat digunakan sebagai obat tidur lama. 7 Contohnya : barbital, fenobarbital, dan metilfenobarbital. GOLONGAN BARBITURAT

Barbiturat

Barbiturat yang efektif

adalah

obat

golongan

sedatif-hipnotik. rasa cemas dan

Bahan

sedatif

harus

dapat

mengurangi

menenangkan

dengan efek terhadap fungsi mental dan motoris yang minimal. Sedangkan obat hipnotik adalah obat yang dapat menyebabkan rasa kantuk sehingga dapat mempercepat onset tidur dan mempertahankan keadaan tidur. Efek hipnotik adalah kondisi depresi susunan saraf pusat yang lebih kuat daripada sedasi. Hal ini dapat dicapai dengan meningkatkan dosis Barbiturat. Akan tetapi kini Barbiturat sudah jarang digunakan untuk mengobati insomnia dikarenakan kuatnya efek depresi SSP yang ditimbulkan. Selain itu Barbiturat menyebabkan ketergantungan psikologis dan fisiologis. a. Struktur barbiturat dan ciri-cirinya juga

Gambar 2. Struktur Kimia Barbiturat Ciri-ciri barbiturat a. Untuk aktivitas hipnotik yang optimum, pada karbon 6, jumlah atom karbon, kedua substituent harus antara 6 dan 10 b. Dalam deret yang sama, isomer dengan rantai bercabang mempunyai aktivitas yang lebih besar dan masa kerja yang lebih pendek. Makin besar percabangan, makin kuat obat itu. c. Stereoisomer kira-kira mempunyai potensi yang sama. d. Dalam deret yang sama, analog alil tak jenuh, alkenil, dan sikloalkenil mempunyai potensi yang lebih besar darpada analog jenuh dengan jumlah atom karbon yang sama. e. Substituent alisiklik dan aromatic memberikan potensi yang lebih 8 besar dibandingkan substituen alifatik dengan jumlah atom karbon

yang sama f. Kemasukan atom halogen ke dalam substituen 5-alkil

meningkatkan potensi g. Pemasukan gugus polar (OH 2, NH2, RNH, CO, COOH, SO 3H) ke dalam substituen 5-alkil meniadakan potensi. h. Metilasi salah satu hydrogen imida ( perubahan dari asam barbiturat 5,5-disubstitusi ke asam barbiturate 1,5,5-trisubstitusi) mempercepat awal kerja dan mengurangi masa kerja i. Penggantian oksigen karbonil dengan belerang pada karbon 2 menghasilkan tiobarbiturat dengan awal-kerja cepat dan masa kerja pendek j. Pemasukan lebih banyak atom belerang(2,4-ditio) menurunkan potensi 2,4,6-tritio, 2-imino, 4-imino, 2,4-diimino, dan 2,4,6triimino asam barbiturat tidak mempunyai aktivitas. Keasaman barbiturat sehubungan dengan bentuk tautometri Ke empat hidrogen pada asam barbiturat ddapat ditukar dengan deuterium. Sifat asam hidrogen dianggap beraal dari tautorisme laktam laktim. Keasaman barbiturat dalam air tergantung pada jumlah substituen yang terikat pada asam barbiturat. Tetapan diasosiasi (pKa) asam barbiturat tak tersubstitusi adalah 4,12 harga pKa asam barbiturat 5,5-disubstitusi mempunyai rentang 7,1-8,1. Asam barbiturat tak tersubstitusi, 1-substitusi, 5-substitusi, 1,3-disubstitusi dan 1,5disubstitusi bersifat asam kuat karena, senyawa ini dalam bentuk tautomeri disosiasi 1 hidogen (pada C-5) mudah terjadi. Garam asam barbiturat mudah terbentuk bila direaksikan dengan basa. Asam barbiturat 5,5-disubstitusi dan asam tiobarbiturat 5,5-disubsitusi dan asam barbiturat 1,5,5-trisubstitusi bersifat asam lemah karena senyawa ini pada umumnya berada dalam bentuk tautomeri triokso. Meskipun senyawa ini relatif asam lemah seperti terlihat pada tetapan disosiasinya dalam rentang 7,1-8,1. Garam asam barbiturat mudah terbentuk bila direaksikan dengan basa. Asam barbiturat 5,5-disubstitusi dapat pula mengalami ionisasi kedua. Harga pKa terletak pada rentang 11,7-12,7. Karena itu dapat diterima bahwa asam barbiturat asam barbiturat 5,5-disubstitusi dapat dibuat asal menggunakan basa yang 9 kuat. Kedua garam mono basa dan dwi basa menghasilkan N-substitusi dan bukan O-

substitusi jika direaksikan dengan elektrofil.

Penonaktifan metabolik Barbiturat hilang aktivitasnya melalui transformasi metabolik yang terutama terjadi di hati. Selama metabolisme, sifat lipofil barbiturat menurun. Hilangnya kelarutan dalam lemak mengurangi kadar barbiturat dalm jaringan selebral bersamaan dengan hilangnya aktivitas mendepresi. Hilangnya sifat lipofil disebabkan oleh perubahan metabolik berikut : 1. Oksidasi substituen pada karbon 5 terjadi, hasilnya adalah alkohol, fenol, keton atau asam karboksilat yang tidak larut dalam lipid sel karena sifat hidrolisnya. 2. Pemecahan hidrolitik cincin barbiturat menyebabkan pembentukan asetamida dan turunan asetil urea yang bersifat lipofob atau hidrofil. 3. Tersulfurasi 2-tiobarbiturat mudah terjadi dan menghasilkan barbiturat yang lebih hidrofil. 4. Dealkilasi pada nitrogen tidak berlangsung cepat namun hasil dealkilasi mungkin dikeluarkan lebih lambat dan karena itu selama pengobatan barbiturat N-alkilasi akan terakumulasi. Kadar fenobarbital yang nyata dalam darah terjadi selama terapi dengan mefobarbital. N-dealkilasi menurunkan sifat lipofil.

b. Farmakokinetik Barbiturat diabsorpsi secara cepat dan sempurna secara oral, akan tetapi dihambat dengan adanya makanan di lambung. Secara intravena Barbiturat digunakan untuk mengatasi status epileptikus dan induksi anestesi. Kelarutan dalam lemak memegang peranan penting mengingat kerja Barbiturat di

susunan saraf pusat. Penurunan kadar obat dalam plasma dan otak terjadi secara cepat pada Barbiturat yang diberikan melalui intravena. Selanjutnya obat ini akan ditimbun di jaringan lemak dan otot. Barbiturat dimetabolisme di hati melalui proses oksidasi oleh enzim- enzim hati. Kemudian metabolitnya diekskresi lewat ginjal. 10

c.

Mekanisme Kerja

GABA sebagian GABA, besar dalam

berperan obat hal

penting

dalam proses

tidur.

Itulah

sebabnya reseptor juga

sedatif-hipnotik

bekerja mempengaruhi

ini reseptor GABA.

subtipe A (GABAA).Barbiturat

memfasilitasi

kerja

Barbiturat

meningkatkan lama pembukaan

kanal ion klorida. Selanjutnya ion-ion klorida akan masuk melewati membran sel sehingga membuat sel dalam keadaan hiperpolarisasi dan mengurangi

eksitabilitas neural. Dalam konsentrasi tinggi, Barbiturat bersifat GABA-mimetik.

Tanpa adanya molekul GABA, Barbiturat dapat mengaktifkan reseptor dan kanal-kanal ion klorida secara langsung. Barbiturat bekerja secara tidak selektif. Selain mengaktifkan reseptor GABA, Barbiturat juga mendepresi neurotransmiter eksitatorik. Ketidakselektifan berfungsi ini sebagai mungkin anestesi mendasari total dan

kemampuan Barbiturat yang dapat

kuatnya efek depresi saraf pusat. Barbiturat mempunyai efek minimal dalam mempengaruhi tidur NREM, tetapi secara potensial menurunkan tidur REM.

d. Klasifikasi Barbiturat Barbiturat diklasifikasikan berdasarkan lama kerjanya. Barbiturat dengan kerja panjang adalah Fenobarbital yang mempunyai waktu kerja 1-2 Pentobarbital,

hari. Sedangkan Barbiturat dengan kerja singkat antara lain:

Sekobarbital, dan Amobarbital. Ketiganya mempunyai lama kerja 3-8 jam. Tiopental adalah contoh Barbiturat dengan kerja sangat singkat yaitu 20 menit. Turunan barbiturat merupakan turunan sedatif yang banyak Turunan digunakan barbiturat

sebelum diketemukannya

benzodiazepin.

bekerja sebagai penekan pada aksis serebrospinal dan menekan aktivitas saraf, otot rangka, otot polos dan otot jantung. Turunan barbiturat dapat

menghasilkan derajat depresi yang berbeda ya itu anestesi, tergantung pada

sedasi, hipnotik atau pemberian.

struktur senyawa, dosis dan cara

Struktur kimia barbiturat dapat dilihat pada Gambar 1 dan contoh turunan 11 barbiturat dapat dilihat pada Tabel 1.

Mekanisme kerja turunan barbiturat yaitu bekerja menekan transmisi sinaptik pada sistem pengaktifan retikula di otak dengan cara mengubah permeabilitas membran sel sehingga mengurangi rangsangan sel postsinaptik dan menyebabkan deaktivasi korteks serebal Tabel 1. Contoh Turunan BarbituratNama Obat Barbital Asam barbiturat Fenobarbital Butabarbital R1 -C - C H -C - C -C - C R2 -C- C H - C6H5 -C - C - C|

C

1. Tiopental

Karena kelarutan dalam lipid yang tinggi serta waktu kerja yang sangat singkat, Tiopental digunakan sebagai obat induksi anestetika umum intravena. Setelah diinjeksikan intravena, hanya dalam waktu 30-45 detik,

Tiopental mencapai otak dan mampu menyebabkan anestesi. Bahkan bila diberikan dalam dosis yang cukup dapat menyebabkan hipnosis dalam satu waktu sirkulasi. Setelah itu dalam 5-10 menit Tiopental mengalami

redistribusi ke otot dan jaringan lemak sehingga konsentrasi obat dalam otak berkurang dan menyebabkan kesadaran pulih. Dosis yang lazim dipakai untuk induksi anestesi bekisar antara 3-7 mg/kg BB.

2. Fenobarbital. Fenobarbital merupakan obat sedatif-hipnotik dari golongan barbiturat. Golongan barbiturat digunakan secara luas sebagai obat sedatif-hipnotik pada pertengahan awal abad ke 20. Banyak masalah yang berhubungan dengan obat golongan ini, antara lain tingginya penyalahgunaan obat, indeks terapi 12 yang sempit, dan efek samping yang tidak menyenangkan. Fenobarbital saat

ini digunakan sebagai lini pertama untuk mengatasi gejala bangkitan kejang, status epilepsi, dan sebagai obat sedasi pada siang hari. Fenobarbital dikenal dengan nama dagang luminal dan digunakan sebagai obat anti kejang. Obat ini diindikasikan untuk semua tipe seizure kecuali absence seizure. Fenobarbital adalah obat lini pertama untuk kejang pada neonatus. Bioavailabilitas Fenobarbital per oral mencapai 90%. Puncak konsentrasi plasma tercapai setelah 8-12 jam. Dosis fenobarbital yang lazim digunakan untuk sedasi dan hipnosis adalah 15-30 mg 2-3 kali sehari

a. Kimia dan Farmakokinetika Fenobarbital merupakan derifat asam barbiturat dengan ikatan gugus etil pada rantai karbon 5a dan phenyl pada rantai karbon 5b. Fenobarbital ini bila digunakan sebagai obat hipnotik-sedatif, diberikan secra oral. Obat ini diabsorbsi cepat dan beredar luas di seluruh tubuh. Ikatan fenobarbital pada protein plasma tinggi tetapi tingkat kelarutan lemak

tidak begitu tinggi. Fenobarbital mencapai kadar puncak dalam 60 menit dengan durasi kerja 10 hingga 12 jam.waktu paruh dari fenobarbital

adalah 80 hingga 120 jam. Fenobarbital dimetabolisme di hati dan diekskresikan ke urin. Kira-kira 25% fenobarbital diekskresi di urin dalam bentuk utuh. b. Efek Farmakologis Efek utama fenobarbital adalah depresi pada sistem saraf pusat. Efek ini dicapai dengan cara berikatan dengan komponen-komponen molekuler reseptor GABAA pada membran neuron sistem saraf pusat. Ikatan ini akan 13 meningkatkan lama pembukaan kanal ion klorida yang diaktivasi oleh GABA.

Pada konsentrasi tinggi, fenobarbital juga bersifat sebagai GABA-mimetik dimana akan mengaktifkan kanal klorida secara langsung. Peristiwa ini

menyebabkan masuknya ion klorida pada badan neuron sehingga potensial intramembran neuron menjadi lebih negatif.

c. Efek Non Terapi Pada beberapa individu, pemakaian ulang fenobarbital lebih

menimbulkan eksitasi daripada depresi. Fenobarbital sesekali menimbulkan mialgia, neuralgia, atralgia, menderita insomnia. terutama pada pasien psikoneuritik dalam keadaan nyeri yang dapat

Bila diberikan

menimbulkan gelisah, eksitasi, bahkan delirium.Dapat pula terjadi reaksi alergi berupa dermatosis, erupsi pada kulit, dan kerusakan degenerasi hati. d. Indikasi dan Kontraindikasi Fenobarbital digunakan pada terapi darurat kejang, seperti

tetanus, eklamsia, status epilepsi, keracunan konvulsan. Fenobarbital juga digunakan sebagai obat sedasi pada hiperbilirubinemia meningkatkan dan kern siang hari. Fenobarbital digunakan untuk ikterus dan pada neonatus bilirubin karena Y dapat protein.

glukoroniltransferase

ikatan

Fenobarbital tidak boleh pada pasien yang alergi pada fenobarbital, penyakit hati atau ginjal, dan penyakit Parkinson. GOLONGAN TURUNAN BENZODIAZEPIN Turunan benzodiazepin adalah obat pilihan yang banyak digunakan efikasi dan batas keamanan lain, yang antara lain 14 ketergantungan

sebagai sedatif- hipnotik karena mempunyai lebih besar dibanding menyangkut

turunan sedatif - hipnotika pengembangan

efek samping,

toleransi,

obat,

interaksi

obat

dan kematian akibat kelebihan dosis. Selain efek efek menghilangkan

sedatif- hipnotik, benzodiazepin juga mempunyai

ketegangan (anxiolitik, tranquilizer minor), relaksasi otot antikejang. Di klinik turunan ini terutama digunakan untuk menghilangkan ketegangan, kegelisahan dan insomnia. Efek kadang dapat terjadi amnesia, hipotensi,

penglihatan kabur dan konstipasi. Penggunaan jangka panjang, terutama dalam dosis tinggi, dapat menimbulkan ketergantungan fis ik dan mental (Siswandono dan Soekardjo, 2002). Struktur kimia benzodiazepin dapat dilihat pada Gambar 2 dan contoh turunan benzodiazepin dapat dilihat pada Tabel 2. Mekanisme transmisi sinaptik kerja turunan benzodiazepin adalah dengan menekan pada sistem pengaktifan retikula di otak dengan

cara mengubah permeabilitas membran sel sehingga mengurangi rangsangan sel postinaptik dan terjadi deaktivasi korteks serebral. Turunan benzodiazepin mengikat reseptor khas di otak dan meningkatkan transmisi sinaptik GABA (gama-aminobutyric acid) dengan cara meningkatkan membran postsinaptik dan menurunkan pengaliran klorida norepinefrin,

pergantian

katekolamin, serotonin dan lain- lain amin biogenik dalam otak, dan hal ini kemungkinan bertanggungjawab pada beberapa efek farmakologisnya

15

Gambar

3.

Struktur Kimia benzodiazepin)R1 CH 3 CH 3 H H

Benzodiazepin

(1,4-

Tabel 2. Contoh Turunan BenzodiazepinNama Obat Diazepam Temazepam Lorazepam Oksazepam 1. Farmakokinetik Resorpsinya dari usus pada penggunaan oral balik (80-90%) dan umumnya cepat, karena sifat lipofilnya. Kadar plasma maximal dicapai 0,5 2 jam. Oksazepam, lorazepam dan klordiazepoksida bersifat kurang lipofil dan baru mencapai puncaknya setelah 1-4 jam. Distribusinya baik terutama di otak, hati, otot jantung dan lemak. Pengikatan pada proteinnya tinggi (80-90%) dan beberapa diantaranya mengalami siklus enterohepatik, misalnya diazepam,nitrazepam dan bromazepam. 2. Biotransformasi Berdasarkan metabolismenya dapat dibedakan: a. Derivat long-acting, antara lain : diazepam, khlordiazepoksia. Diazepam mempunyai plasma t1/2 antara 20-40 jam, sedangkan t1/2 derivat desmetilnya adalah sampai 96 jam, sehingga efeknya sangat diperpanjang. Semua derivate dismetil, khususnya berdaya anaksiolitik. b. Derivat short acting, antara lain : oksazepam, lorazepam, lorametazepam, temazepam, triazolam, estazolam. Memiliki plasma t1/2 dibawah 12 jam. Obat-obat ini R2 H OH OH OH R3 H H Cl H

dimetabolisasi tanpa mengahasilkan metabolit-metabolit aktif atau kerja panjang.

16Ekskresinya berlangsung sebagai gluakoronida.

B. Efek Benzodiasepin terhadap tidur dan ku tietergantungan. Dibandingkan dengan barbiturat atau obat-obat tidur lainnya, benzodiasepin tidak atau hampir tidak merintangi tidur-REM dan setelah beberapa minggu tidak kehilanganefektivitasnya dalam hal cepatnya menidurkan, memperpanjang dan memperdalam tidur. Lagipula toksisitasnya rendah sekali ( dosis letal sangat tinggi). HIngga sukar sekali disalah gunakan untuk bunuh diri. Meskipun pada penggunaan lama terdapat pula bahaya ketergantungan pisik dan psikis, mnamun jauh lebih ringan daripada obat-obat tidur lainnya. Karena sifat-sifat baik ini, maka benzodiasepin-benzodiasepin kini dianggap sebagai obat tidur pilihan pertama. Efek-efek samping dapat terjadi pada permulaan terapi, tetapi biasanya hilang dengan senidirinya setelah beberapa waktu. Yang sering terjadi adalah pusing-pusing dan nyeri kepala, mulut kering, rasa lelah dan kelemahan otot (ataksia dan penglihatan berganda karena otot, mata mengendor). Ada kalanya berat badan bertambah, karena meningkatnya selera makan, juga hilangnya libido. Efek samping lainnya yang penting : a. Efek bang-over yang disebabkan oleh sisa-sisa obat dalam darah, dan berupa perasaan suf(drowsiness) dan berkurangnya daya konsentrasi, daya reaksi, kewaspadaan, dan koordinasi antara mata dan tangan, lebih-lebih pada orang lanjut usia. Pengemudipengemudi kendaraan yang menelan benzodiasepin, terutama yang bersifat long acting, ternyata mempunyai resiko 5 kali lebih besaruntuk mengalami kecelakaan. b. Efek amnesik, adalah hilangnya untuk sementara ingatan akan hal-0hal yang baru terjadi dan serta berkurangnya fungsi belajar, khususnya pada orang-orang lanjut usia. c. Efek paradoksal, adalah efek-efek yang berlainan sekali dengan yang diinginkan. Gejalanya adalah eksitasi, gelisah, serangan-serangan marah, mudah terangsang dan kejang-kejang.

d. Absitensi, berupa gejala-gejala seperti pada pemberian awal, tetapi bersifat lebih

17

keras, misalnya seperti tidur dengan impian-impian tidak enak, nightmare, rasa takut

dan ketegangan yang hebat, sedangkan tidur-REM dapat bertambah. Disamping rebound insomania ini dapat terjadi gejala-gejala somatic ringan dan sementara misalnya berkeringat, gemetar dan jantung berdebar-debar. Karena efek-0efek inil;ah pasien condong untuk meneruskan medikasinya, ia tidak bisa berhenti dengan akibat terjadinya ketergantungan. BENZODIASEPIN DIBANDINGKAN DENGAN BARBITURAT Efek benzodiasepin terhadap pola tidur mirip dengan barbiturate. Baik benzodiasepin maupun barbiturate mengurangi gerak tubuh, jumlah kali terjaga, tidur semu (waktu yang diperlukan untuk sampai tertidur), tidur-REM total, an jumlah perubahan dalam tahap-tahap tidur. Kedua-duanya meningkatkan jumlah tidur, tahap tidur 2 dan aktivitas cepat pada EEG. Benzodiasetin bila dibandingkan dengan barbiturat dan hipnotika lain dalam telaah jangka pendek, sama efeknya dan juga sama-sama mungkin menyebabkan efek pasca dan kerusakan psikomotor menetap. Keuntungan utama benzodiasepin adlah relatif aman. Kematian yang disebabkan oleh lewat dosis benzodiasepin jarang terjadi. Bila dimakan bersama-sama obat lain, keracunan mungkin terutama tergantung pada jenis dan jumlah zat non benzodiasepin. Benzodiasepin tida menyebabkan induksi enzim yang berarti pada manusia, dan karena itu kecenderungan untuk berinteraksi dengan obat lain lebih kecil dibandingkan barbiturate. MODIFIKASI BENZODIAESPIN Terdapat 14 benzodiasetin yang dipasarkan khusus sebagai hipnotik atau secara luas dipakai sebagai penyebab tidur disamping pemakainannya sebagai zat anti resah. 1. Turunan 1,4-benzodiasepin-4-oksida Hubungan struktur dan akifiitas turunan 1,4-benzodiasepin-4-oksida adalah sebagai STRUKTUR TERHADAP AKTIFITAS BIOLOGI

berikut :

18a. Peningkatan ukuran subtituen pada karbon 2 menurunkan potensi.

b. Penggantian gugus fenil pada karbon 5 dengan substituent lain, menurunkan potensi. Senyawa yang aktif pada turunan ini adalah klordiazepoksida. 2. Turunan 1,4 benzodiasepin-2-on Hubungan struktur dan aktifitas turunan 1,4 benzodiasepin-2-on sebagai berikut : a. Substituent penarik elektron, seperti kloro, bromo, nitro, triflurometil, dan siano pada karbon 7 memberikan aktifitas tinggi. Gugus yang lebih besar atau pemberi elektron menurunkan potensi. b. Substitusi pada nitrogen 1 (metil) dan karbon 3 (hidroksi) diperbolehkan. c. Penggantian oksigen dengan belerang pada karbon 2 menurunkan potensi. d. Hidrogenasi ikatan rangkap pada posisi ke 4 dan ke 5 mengurangi aktifitas. e. Penggantian gugus fenil pada karbon 5 dengan substituent lain menurukan potensi. f. Substituent lain pada karbon 2, 3 dan 4 menurukan potensi.

Contoh Turunan Benzodiazepin a. Diazepam

Gambar 3. Struktur Kimia Diazepam Diazepam digunakan sebagai sedatif dan hipnotik untuk mengontrol kecemasan dan ketegangan, antikejang untuk mengontrol epilepsi dan antispastik untuk mengontrol spasma otot, misal pada tetanus. Absobrsi obat dalam saluran cerna cepat dan hidroksilasi

sempurna. Di hati senyawa mengalami metabolisme N- dealkilasi dan menghasilkan metabolit aktif nordazepam, oksazepam

dan temazepan. Kadar 19

plasma tertinggi obat dicapai setelah pemberian oral, waktu paro metabolit aktif nordazepam 27- 37 jam. Dosis oral : 4 40 mg/hari, dalam dosis terbagi 2- 4 kali atau dosis tunggal 2,5-10 mg, sebelum tidur. Dosis I.V. Atau I.M. :5-10 mg

20