CAVERNOMA SISTEM SARAF PUSAT

Cavernoma ataupun lebih dikenal dengan nama lain cavernous angioma adalah

sebuah malformasi dari sistem vaskular pada pembuluh darah yang membentuk

seperti buah mulberry atau raspberry yang memiliki dinding sinusoids yang tipis,

yang dilapisi oleh selapis tipis endotel, dan dikelilingi oleh deposit hemosiderin dan

glosis dan tidak memiliki jaringan neuronal di dalamnya (Longo, et al. 2012).

Secara makroskopik, lesi yang berwarna merah keunguan tersebut dapat memiliki

variasi dalam ukurannya, mulai dari 1 mm hingga beberapa sentimeter, dapat

multiple ataupun single, seringkali berkapsul dan multilobar. Malformasi kavernous

ini dapat terjadi pada seluruh bagian pada sistem saraf pusat dan brainstem, dapat

juga ditemukan pada spinal cord, nervus kranialis dan pada sistem ventrikel

(Raychauduri, Batjer and Awad 2005).

HISTOPATOLOGI

Secara histopatologi, (Longo, et al. 2012) pada sistem saraf pusat terlihat sebagai

sarang madu yang irregular dengan rongga-rongga yang terisi oleh darah di

dalamnya. Dindignnya tipis dan hanya terdiri dari selapis jaringan endotel. Apabila

dilihat dengan mikroskop elektron, maka dinding dari cavernoma hanya memiliki

sedikit ikatan subendothelial dan jaringan ikat di antara masing-masing sel

endotelnya. Sehingga memungkinkan terjadinya perdarahan mikro pada cavernoma

sistem saraf pusat, perdarahan mikro tersebut yang memberikan gambaran makrofag

dengan hemosiderin di dalamnya (Kivelev 2010).

Rongga vaskular yang terletak di dalam cavernoma dipisahkan oleh matriks kolagen,

dan deposit kalsium sering ditemukan pada cavernoma terutama pada dinding

vaskularnya. Pada cavernoma, tidak ditemukan adanya jaringan saraf, dan ini

merupakan salah satu kriteria diagnosis dan tanda kardinal klasik yang dimiliki oleh

cavernoma sistem saraf pusat (Poeata and Iencean 2008).

Ada beberapa subtype pada cavernoma sistem saraf yang telah berhasil diidentifikasi,

antara laint terdapat tiga tipe, 1) Bentuk kistik, yang mana sangat mudah untuk terjadi

perdarahan dan tumbuh serta paling sering muncul pada fossa posterior, bentuk ini

sangat jarang dan mekanisme pembentukan kista juga belum jelas, beberapa teori

mengatakan, mungkin terjadi transportasi cairan secara osmotik, ke dalam kista yang

ditambah dengan perdarahan mikro sehingga terjadi pembesaran dari kista. 2) Bentuk

dural (dural-based form) sering ditemukan pada fossa bagian tengah seringkali dekat

dengan sinus cavernous atau malah tumbuh di dalamnya. Selain itu dapat pula

tumbuh dekat dengan sudut serebropontin, dan tentorium. Pada tempat ini

vaskularisasinya sangat tinggi, sehingga dapat terjadi perdarahan hebat saat dilakukan

eksisi. 3) Hemangioma terklasifikasi sering ditemukan pada lobus temporalis, dan

sangat terklasifikasi sehingga jarang terjadi perdarahan, tetapi memiliki sifat

epileptogenic (Kivelev 2010).

EPIDEMIOLOGI

Cavernoma pada susunan sistem saraf pusat merupakan kondisi yang langka, pada

satu tingkat populasi, cavernoma sistem saraf pusat hanya terjadi pada 0.1% hingga

0.9% orang. Sedangkan dari seluruh kasus malformasi vaskular, kurang lebih 5-13%

kasus merupakan cavernoma sistem saraf pusat, dan hampir 35% diantaranya,

cavernoma tumbuh pada daerah batang otak, dan tempat predileksi yang paling sering

terjadi adalah daerah pons. Cavernoma biasa ditemukan secara tidak sengaja terutama

saat pemeriksaan MRI. Kemajuan teknologi pencitraan terutama MRI telah

meningkatkan penemuan diagnosis dari cavernoma (Haque, Kellner and Solomon

2008).

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Penyebab utama dari cavernoma sesungguhnya masih belum dapat dijelaskan.

Beberapa laporan kasus menyatakan radiasi, malformasi vascular yang koeksis,

faktor hormonal, hingga pembentukan cavernoma pada kondisi immunosupresi telah

dilaporkan, tetapi penelitian telah menunjukan bahwa keterlibatan herediter atau

genetika merupakan salah satu faktor penting dalam pembentukan cavernoma

(Hakan, et al. 2004). Pada awal tahun 1980-an, telah ditemukan beberapa bukti

bahwa pembentukan cavernoma terjadi dikarenakan faktor genetika. Beberapa

peneliti telah mendeteksi keluarga keturunan hispanik yang mengalami cavernoma.

Penelitian tersebut telah berhasil menunjukan keterlibatan genetika pada kasus ini,

cavernoma dapat muncul dalam bentuk familial dengan pola keturunan autosomal

dominan dan diperkirakan terjadi akibat “two-hit model” seperti yang terjadi pada

retinoblastoma. Penelitian laboratorium selanjutnya menunjukan beberapa gen yang

memiliki keterlibatan dengan pembentukan cavernoma yaitu CCM1, CCM2 dan

CCM3. Ketiga gen ini terlibat bersama-sama dan saling mempengaruhi neuron dan

glia terhadap endothelium dari sistem saraf pusat (Haque, Kellner and Solomon

2008).

CCM1 atau disebut juga dengan KRIT1 terletak pada kromosom 7q dan

menstabilisasi persimpangan intraendothelial bersama-sama dengan fiber aktin.

CCM1 juga dapat memediasikan kontak antara matriks ekstraselular dengan

sitoskeleton melalui signal integrin yang diekspresikan melalui arteri dan vaskular

endotel yang terletak pada susunan saraf pusat. CCM2 atau malcaverin terletak pada

kromosom 7p memiliki fungsi untuk menentukan respon selular terhadap stress

osmotik. Pada studi yang dilakukan Plummer et al, ekspresi CCM2 pada otak terjadi

secara neuronal bukan endothelial, penemuan ini menunjukan bahwa cavernoma bisa

saja tumbuh dikarenakan abnormalitas yang terjadi antara sel neuron dan glia

ketimbang ketidakstabilan pada struktur endothelium vaskular. Sedangkan CCM3

terletak pada kromosom 3q, memiliki fungsi dalam menentukan proliferasi sel dan

trasnformasi sel serta signal apoptosis dan signal ekstraselular (Kivelev 2010).

Karier yang memiliki gen yang telah termutasi (CCM1, CCM2 dan CCM3), akan

memiliki resiko terkena cavernoma hingga 69%. Tetapi terkadang, mutasi diantara

gen tersebut tidak cukup untuk membentuk terjadinya cavernoma, sehingga Knudson

“two-hit mechanism” dapat menimbulkan pembentukan cavernoma, serangan

pertama (first hit) yang terjadi karena germline mutation dapat menyebabkan

hilangnya salah satu alel, serangan kedua selain dapat terjadi secara somatik pada

otak yang mana dapat dipengaruhi oleh faktor lingkungan, faktor angiogenesis, agen

inflamasi dan pecahnya sawar darah otak dapat meyebabkan terbentuknya cavernoma

(Cavalcanti, et al. 2012).

MANIFESTASI KLINIS

Sejak munculnya MRI pada awal tahun 1990-an, angka malformasi cavernoma

meningkat. Dari seluruh malformasi cavernoma, 40% diantaranya ditemukan secara

tidak sengaja dan tidak memiliki gejala saat ditemukan. Sebuah studi retrospektif dari

Robinson et al menunjukan dari 8000 pasein, gejala yang paling sering timbul dan

membawa pasien ke Rumah sakit adalah kejang (52%) yang disertai dengan defisit

neurologi fokal (46%) atau sakit kepala (30%), dan gejala insidensial (14%).

Malformasi cavernoma ini sendiri juga memiliki resiko yang tinggi untuk pecah

dikarenakan tipisnya dinding pembuluh darah yang membentuk cavernoma (Barrow

and Schuette 2011).

Malformasi cavernoma sering ditemukan pada saat umur mencapai dekade kedua dan

keempat dari kehidupan, pada sebuah studi yang dilakukan di Rumania, dari 71

cavernoma yang terdapat pada 61 pasien, cavernoma paling banyak terletak di

supratentorial sebanyak 83% dan subtentorial sebanyak 17%. Sedangkan sebuah

penelitian di Turki, dari 37 kasus cavernoma, 21 diantaranya (57%) terletak di

supratentorial, dan 16 sisanya (43%) terletak di infratentorial (Hakan, et al. 2004) &

(Neascu and Gorgan 2008)

Gejala kejang paling sering terjadi apabila cavernoma terletak di supratentorial adalah

kejang, dan seringkali kejang ini terjadi secara berulang, dan dapat kejang yang

timbul dapat bervariasi dari kejang sederhana hingga kejang umum (Raychauduri,

Batjer and Awad 2005). Gejala kejang terjadi dikarenakan rangsangan epilopgenik

yang muncul karena terjadi perubahan perifokal pada parenkim otak yang terkena.

Cavernoma terjadi pemecahan dari produk darah yang berkombinasi dengan

peradangan dan perubahan gliotik yang dapat menjadi pemicu utama kejang pada

pasien dengan cavernoma (Kivelev 2010).

Gejala sakit kepala juga terjadi secara kronis dan biasa hilang timbul serta mudah

hilang apabila diberikan analgesik, gejala ini timbul pada seluruh cavernoma yang

terjadi dilokasi manapun. Sedangkan apabila cavernoma muncul pada batang otak,

maka gejala klasik yang sering muncul adalah diplopia, atau ataxia atau gangguan

sensorik. Gejala kejang jarang sekali terjadi apabila lokasi cavernoma berada pada

batang otak. Sehingga seringkali cavernoma pada batang otak dapat dimisdiagnosis

sebagai multipel sclerosis. Hal ini dikarenakan terjadinya perburukan dari setiap

gejala dari defisit neurologis yang terjadi setiap pasien datang kembali ke rumah

sakit. Pada kondisi dimana cavernoma pecah, dapat terjadi perdarahan yang akan

menekan parenkim otak hingga terjadi kerusakan yang dapat menyebabkan defisit

neurologis. Gejala defisit neurologis yang fokal seperti defisit sensorimotor, afasia,

dan malfungsi dari nervus kranial dapat terjadi sesuai dengan letak cavernoma

tersebut. Karena ukuran cavernoma seringkali kecil dan tumbuh secara lambat,

cavernoma sangat jarang menyebabkan penurunan defisit neurologis fokal hingga

titik terendah. Seringkali pasien mengeluhkan fluktuasi dari gejala tersebut (Neascu

and Gorgan 2008) & (Victor and Ropper 2009) & (Kivelev 2010).

PEMERIKSAAN PENUNJANG

Cavernoma merupakan sebuah malformasi yang memiliki karateristik ukuran yang

kecil, perdarahan yang asimptomatis dan memiliki batas yang tegas, dan hanya

sesekali menyebabkan perdarahan yang hebat (Raychauduri, Batjer and Awad 2005).

Pemeriksaan penunjang yang pertama kali dapat mendeteksi lesi ini dengan baik

adalah MRI. Tetapi terdapat beberapa modalitas lain yang dapat digunakan untuk

mendeteksi atau mencurigai sebuah lesi ke arah cavernoma, yaitu CT-scan, yang

walaupun bukan pilihan pencitraan yang utama dikarenakan tidak spesifik, CT-scan

dapat membedakan antara kondisi low-grade tumor, hematoma, granuloma ataupun

kondisi inflamasi lainnya. Pada tipe cavernoma yang terklasifikasi, pada gambaran

CT-Scan dapat terlihat gambaran seperti meningioma. Pada CT-scan nonkontras,

cavernoma didemonstrasikan sebagaih lesi fokal yang berbentuk bulat atau lonjong,

dengan pengingkatan ringan-sedang pada densitasnya. Kondisi hiperdens ini

dipengaruhi oleh area yang terklasfikasi dan deposit hemosiderin pada dinding

cavernoma dan darah yang terletak di dalam lesi. Pada CT-scan dengan kontras, akan

terlihat gambaran yang lebih jelas, pada kondisi perdarahan, cavernoma hanya terlihat

sebagai gambaran hemotama intraserebral pada CT-scan non-kontras, dengan

penggunaan kontras, cavernoma yang rupture tersebut dapat diidentifikasi sebagai

sebuah nodul yang berbatas tegas dengan hematoma (Jacobsen and Naul 2011)

Dikarenakan tingkat spesifitas yang rendah dari CT-Scan, maka MRI merupakan

salah satu modalitas utama dalam mendeteksi dan menegakkan diagnosa dari

cavernoma, gambaran cavernoma yang terletak pada parenkim yang muncul pada

MRI adalah bentuk seperti popcorn, berbatas tegas, dimana pada intinya terlihat

gambaran multiple foki yang terdiri dari berbagai macam intensitas yang membentuk

seperti sebuah network dan dikelilingi oleh sebuah lingkaran hipointens yang

merepresentasikan hemosiderin dan yang menandakan terjadinya perdarahan dalam

berbagai level dan evolusi dari cavernoma itu sendiri (Poeata and Iencean 2008).

Menurut gambaran dari MRI yang disesuaikan dengan gambaran patologi dari lesi

cavernoma, cavernoma dapat diklasifikasikan dalam empat tipe yaitu (Kivelev

2010) :

DIAGNOSIS

Penegakkan diagnosa cavernoma dapat ditegakkan lewat anamnesa, pemeriksaan

fisik serta pemeriksaan penunjang yang adekuat. Secara anamnesa, dapat ditemukkan

bahwa penyakit ini akan memberikan gejala yang progresif dan perlahan, dimulai dari

sakit kepala yang dapat terkontrol dengan analgetik, ataupun kejang. Apabila ukuran

cavernoma semakin membesar ataupun terjadi rupture dari cavernoma tersebut, maka

dapat memberikan gambaran defisit neurologis yang fokal, derajat keparahannya pun

biasa terjadi secara progresif tergantung dari besar ukuran dan luas perdarahan.

Gejala yang ditimbulkan pun sangat bervariasi, tidak semua orang datang dengan

kejang, terkadang pasien dapat datang dengan kondisi defisit neurologis ataupun

penuruan kesadaran. Gejala cavernoma cenderung muncul pada dekade ketiga hingga

kelima, sehingga pada pasien yang datang dengan kejang ataupun sakit kepala hebat

yang disertai dengan defisit neurologis fokal harus curiga ke arah cavernoma

(Jacobsen and Naul 2011).

Pemeriksaan penunjang terbaik yang dapat memberikan diagnosa ke arah cavernoma

adalah pencitraan MRI. MRI memiliki tingkat sensitivitas dan spesifikasi yang tinggi

terhadap cavernoma. Gambaran seperti popcorn yang berbatas tegas berbentuk bulat

ataupun oval dengan intensitas yang berbeda-beda pada intinya dan memiliki dinding

dengan intensitas yang rendah karena kandungan hemosiderin merupakan karateristik

utama dari cavernoma. Selain dengan pencitraan pemeriksaan histopatologis terhadap

lesi dapat memberikan gambaran definitif dari cavernoma sistem saraf pusat.

(Zamora and Biller 2009)

PENATALAKSANAAN

Cavernoma pada dasarnya merupakan lesi yang tidak terlalu berbahaya walaupun

dapat menyebabkan kelumpuhan permanen. Tetapi bagaimanapun, beberapa pasien

memiliki resiko untuk terjadi sebuah penurunan kondisi yang disebabkan oleh

perdarahan ataupun epilepsy kronis. Dengan adanya perkembangan pencitraan seperti

CT-Scan dan MRI, maka pendekatan untuk membebaskan cavernoma semakin

berkembang. Indikasi operasi pada cavernoma adalah pada pasien dengan gejala

seperti kejang berulang, sakit kepala yang hebat dan perdarahan intraserebral dimana

tujuan akhir dari operasi ini adalah mengontrol seluruh gejala tersebut dan

mengeliminasi seluruh resiko untuk terjadinya perdarahan ulang. Kejang sebenarnya

dapat dikontrol dengan obat anti epilepsy, tetapi dapat terkontrol secara sempurna

apabila dilakukan pembedahan. Beberapa hal yang perlu diperhatikan saat melakukan

tindakan pembedahan adalah lokasi dari cavernoma itu sendiri, apakah dapat diakses

atau tidak (Kivelev 2010) & (Neascu and Gorgan 2008).

Sedangkan pada pasien yang asimptomatik, maka dapat dilakukan perawatan secara

konservatif dan dilakukan observasi ketat setiap 1 tahun atau 2 tahun dengan

pemeriksaan MRI. Karena natur dari lesi ini jinak dan perkembangannya lambat,

apabila tidak muncul gejala atau terjadi pertambahan dalam ukuran, maka tidak

diperlukan tindakan pembedahan, walaupun pada beberapa institusi kesehatan,

dilakukan metode radiosurgical dengan gamma knife untuk mereseksi cavernoma

(Raychauduri, Batjer and Awad 2005).

Radioterapi merupakan salah satu modalitas baru yang dapat digunakan pada

cavernoma, salah satunya dengan modalitas gamma knife, tetapi belum ada data yang

cukup untuk menunjang apakah modalitas dapat digunakan sebagai sebuah terapi

definitive, terutama pada cavernoma yang terletak sangat dalam dan tidak accessible

untuk dilakukan tindak pembedahan. Beberapa penelitian menunjukan tidak ada

perkembangan dari gejala yang dialami. Beberapa penelitian megenani tindakan ini

terutama adalah membandingkan pengontrolan gejala kejang terhadap pasien yang

dilakukan tindakan craniotomy dan gamma-knife. Hasilnya 4 dari 16 pasien yang

melaksanakan terapi radiosurgical terbebas dari kejang, sedangkan 11 dari 14 pasien

yang menjalani tindakan craniotomy terbebas seluruhnya dair kejang. Hal menarik

yang menjadi keunggulan dari penggunaan pembedahan radiologi ini terdapat

penurunan resiko perdarahan yang sangat signifikan. Sehingga resiko terjadinya

perdarahan ulang sangat kecil (Pollock 2008)

PROGNOSIS

Cavernoma dapat memiliki prognosis yang baik ataupun buruk tergantung letak dan

dan kerusakan yang telah terjadi terhadap parenkim otak. Cavernoma Batang Otak

memiliki tingkat morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi ketimbang cavernoma

supratentorial ataupun cerebellar. Begitu pula dengan letak lesi, lesi cavernoma

dibedakan intralesi ataupun ekstralesi, apabila intralesi cenderung di terapi secara

non-bedah. Cavernoma pada dasarnya adalah malformasi vascular yang cenderung

berkembang secara lambat, dan jarang menimbulkan gejala, pengontrolan gejala

dapat dilakukan secara konservatif ataupun secara pembedahan yang mana

mempunyai hasil yang lebih baik ketimbang secara konservatif. Cavernoma yang

terletak di batang otak seringkali menyebabkan kelumpuhan permanen (Haque,

Kellner and Solomon 2008).

ReferensiBarrow, Daniel L, and Albert J Schuette. "Cavernous Malformations: A Paradigm for Progress." Clinical Neurosurgery, 2011: 27-42.Cavalcanti, Daniel D, M Yasher S Kalani, Nikolay L Martirosyan, Justin Eales, Robert F Spetzler, and Mark C Preul. "Cerebral cavernous malformations: from genes to proteins to disease." J Neurosurg, 2012: 122-132.Hakan, Kayall, Sirin Salt, Kahraman Serdar, Oysul Kaan, Solmaz Ilker, and Timurkaynak Erdener. "Intracranial Cavernoma: Analysis of 37 Cases and Literature Review." Neurology India, 2004: 439-442.Haque, Raqeeb, Christoper P Kellner, and Robert A Solomon. "Cavernous Malformations of the Brainstem." Clinical Neurosurgery, 2008: 88-96.Jacobsen, James C, and L Gill Naul. Brain Imaging in Cavernous Angiomas. May 25, 2011. http://emedicine.medscape.com/article/337534-overview#showall (accessed October 6, 2012).Kivelev, uri. "Brain and Spinal Cavernoma - Helsinki Experience." University of Helsinki, 2010: 1-122.

Longo, Dan L, Anthony S Fauci, L Dennis Kasper, Stephen L Hauser, J Larry Jameson, and Joseph Loscalzo. Harrison's Principles of Internal Medicine. 18e. United States: McGraw Hill, 2012.Neascu, Angela, and Radu Mircea Gorgan. "Cerebral Cavernomas in the Adult. Review of the Literature and Analysis of 61 Surgically Treated Patients." Romanian Neurosurgery, 2008: 8-16.Poeata, I, and ST. M. Iencean. "Cerebral Cavernoma." Romanian Neurosurgery, 2008: 14-17.Pollock, Bruce E. "Radiosurgery for Cavernous Malformations: Theory and Practice." Clinical Neuorsurgery, 2008: 97-100.Raychauduri, Ratul, Huntington Batjer, and Issam A Awad. "Intracranial cavernous angioma: a practical review of clinical and biological aspects." Surgical Neurology (Elsevier), 2005: 319-328.Victor, Maurice, and Allan H Ropper. Adams and Victor's Principles of Neurology. 9e. United States: McGraw Hill, 2009.Zamora, Adolfo Ramirez, and Jose Biller. "Brainstem Cavernoma Malformations: A Review with Two Case Reports." Arq Neuropsiquiatr, 2009: 917-921.