SKRIPSI

ANNA FITRIA AMALIA

SINTESIS SENYAWA

4-HIDROKSIFENILBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS

ANALGETIK PADA MENCIT (Mus musculus)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2014

i

SKRIPSI

ANNA FITRIA AMALIA

SINTESIS SENYAWA

4-HIDROKSIFENILBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS

ANALGETIK PADA MENCIT (Mus musculus)

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2014

ii

iii

iv

KATA PENGANTAR

Bismillahirrahmannirrohim

Assalamualaikum Warahmatullahi wabarakatuh

Syukur Alhamdulillah kepada Allah SWT yang telah memberikan nikmat dan

karunianya serta limpahan rahmatnya, sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi

yang berjudul SINTESIS SENYAWA 4-HIDROKSIFENILBENZAMIDA DAN UJI

AKTIVITAS ANALGESIK PADA MENCIT (Mus musculus) guna memenuhi syarat

mencapai gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu

Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang.

Perkenankanlah saya mengucapkan terimakasih dan penghargaanyang

sebesar-besarnya kepada :

1. Allah SWT, tuhan seluruh alam yang telah melimpahkan nikmat dan

rahmatnya kepada penulis sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi ini,

tidak lupa sholawat kepada Rosulullah SAW yang telah membimbing kita

menuju jalan yang lurus.

2. Bapak Yoyok Bekti Prasetyo, M.Kep.,Sp.Kom selaku Dekan Fakultas Ilmu

Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan

kesempatan kepada penulis untuk belajar di Fakultas Ilmu Kesehatan

Universitas Muhammadiyah Malang

3. Ibu Nailis Syifa’ S.Farm., M.Sc., Apt selaku Ketua Program Studi Farmasi

Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang telah

memberikan fasilitas dan dukungan serta kesempatan untuk dapat belajar dan

menyelesaikan tugas akhir skripsi ini.

4. Bapak Dr. Bambang Tri Purwanto, M.S., Apt selaku pembimbing utama yang

telah meluangkan waktu dengan tulus dan penuh kesabaran untuk

memberikan bimbingan, petunjuk serta saran yang sangat berharga dalam

penyusunan skripsi ini.

5. Ibu Sovia Aprina Basuki, S.Farm., M.Si., Apt selaku pembimbing kedua yang

telah sabar membimbing dan memberikan dukungan sehingga penyususnan

skripsi ini dapat terselesaikan dengan baik.

v

6. Bapak Drs. H. Achmad Inoni., Apt dan Dra. Uswatun Chasanah M.Kes., Apt

selaku dosen penguji yang telah memberikan saran dan masukan untuk

perbaikan skripsi.

7. Bapak dan Ibu Dosen Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah

memberikan bekal ilmu dan pengetahuan selama kuliah.

8. Laboran laboratorium kimia medisinal Universitas Airlangga Bapak Tukijo

dan Mas Tanto yang telah banyak memberikan bantuan untuk penyelesaian

skripsi ini.

9. Kedua Orang tuaku Ibu Anni Rahmawati dan Bapak Soleh Toha yang paling

saya hormati dan sayangi, serta kedua adik saya Fina Nur Fatimah dan

Najmah Zahirah yang selalu memberikan do’a, cinta, kasih sayang,

pengorbanan, perhatian, dorongan dan semangat yang begitu ikhlas dan tulus.

10. Teman-teman skripsi kimia medisinal Eva Budiarti, Preti Mulya U dan Novi

RS, dan Puput Ardianti yang telah bekerja sama berjuang untuk selesainya

skripsi ini.

11. Sahabat-sahabat saya jei-jei, intan, dian dan mbak dep yang telah berbagi

kebahagiaan dan pengetahuan selama ini.

12. Segenap teman-teman Farmasi angkatan 2010, terima kasih atas kebersamaan

yang kita jalani bersama, dan juga telah memberikan motivasi baik secara

langsung maupun tidak langsung

13. Semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu, terimakasih atas

do’a dan dukungannya.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini masih jauh dari sempurna, karena

kesempurnaan yang abadi hanya milik Allah SWT dan kebenaran itupun dating dari-

Nya, oleh karena itu kritik dan saran sangat penulis harapkan demi kesempurnaan

skripsi ini. Semoga skripsi ini bermanfaat bagi penulis khususnya dan pembaca pada

umumnya.

Malang, 2014

Penulis

vi

RINGKASAN

SINTESIS SENYAWA

4-HIDROKSIFENILBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGETIK

PADA MENCIT (Mus musculus)

Dalam rangka mengembangkan calon senyawa baru turunan p-aminofenol

yang digunakan untuk calon obat analgesik baru, maka dilakukan sintesis senyawa 4-

hidroksifenilbenzamida. Pengembangan ini dilakukan untuk mendapatkan calon

senyawa baru yang memiliki aktivitas analgesik yang lebih besar dibandingkan

asetaminofen. Sintesis 4-hidroksifenilbenzamida ini dilakukan dengan menggunakan

metode Schotten-Baumann yang dimodifikasi, dengan mereaksikan senyawa p-

aminofenol dan benzoil klorida melalui reaksi asilasi gugus amina (NH2) dari p-

aminofenol dengan gugus karbonil senyawa benzoil klorida.

Senyawa 4-hidroksifenilbenzamida ini memperoleh presentase hasil yaitu sebesar

41.4% . Hasil pemeriksaan organoleptis senyawa hasil sintesis berupa kristal,

berwarna ungu kecoklatan, tidak berbau. Berdasarkan pemeriksaan titik lebur

diperoleh titik lebur senyawa tersebut yaitu 215.6-216.6C yang berbeda dari

senyawa awal yang memiliki titik lebur sebesar 104-105C. Senyawa hasil sintesis

mempunyai satu noda pada uji dengan menggunakan kromatografi lapis tipis dan ada

perbedaan pada nilai Rf dengan p-aminofenol, hal ini dilihat dari 3 fase gerak yang

digunakan yaitu Etil Asetat : Kloroform (4 : 6), Etil Asetat : Kloroform : Metanol

(3:6:1), n-Heksan : Etil Asetat : Metanol (4:5:1).

Identifikasi struktur dilakukan dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis

dengan pelarut etanol, terjadi pergeseran puncak serapan maksimum () senyawa p-

aminofenol yaitu 206, 236 dan 302 nm sedangkan senyawa hasil yaitu 206, 226 dan

282 nm. Identifikasi struktur selanjutnya menggunakan spektrofotometer inframerah,

terjadi perubahan pada senyawa sintesis dengan adanya tambahan gugus fungsi C=O

amida dengan bilangan gelombang 1650.16 cm-1

. Berdasarkan identifikasi

menggunakan spektrometer resonansi magnetik nuklir (1H-NMR), atom H senyawa

hasil sintesis menunjukkan jumlah atom H keseluruhan yaitu berjumlah 11yang

memiliki perbedaan dengan senyawa induk p-aminofenol yang memiliki jumlah atom

H sebesar 7. Dari analisis data dapat disimpulakan bahwa senyawa hasil sintesis

adalah senyawa 4-hidroksifenilbenzamida.

Uji aktivitas analgesik menggunakan metode respon geliat pada mencit dengan

asam asetat glacial 0.6% sebagai penginduksi nyeri. Hasil dari uji aktivitas analgesik

pada senyawa 4-hidroksifenilbenzamida memiliki % hambatan nyeri yang lebih besar

dibandingkan senyawa asetaminofen dan memiliki ED50 68.34 mg/Kg dan

asetaminofen memiliki ED50 154.88 mg/Kg. secara statistik, senyawa 4-

hidroksifenilbenzamida ini lebih potensial dibandingkan asetaminofen.

vii

ABSTRAK

SINTESIS SENYAWA

4-HIDROKSIFENILBENZAMIDA DAN UJI AKTIVITAS ANALGETIK

PADA MENCIT (Mus musculus)

Penelitian ini bertujuan untuk mensintesis senyawa baru turunan p-aminofenol

yang memiliki efek analgesik lebih besar dibandingkan senyawa turunan yang

sebelumnya. Senyawa ini didapat dengan mensintesis senyawa p-aminofenol dengan

benzoil klorida menggunakan metode Schotten-Baumann yang telah dimodifikasi.

Presentase hasil senyawa sintesis ini yaitu 52.77%, kemurnian senyawa ini

dibuktikan dengan menggunakan KLT dan titik lebur. Titik lebur senyawa tersebut

yaitu 215.6-216.6C dan terdapat satu noda pada kromatografi lapis tipis yang

menggunakan tiga eluen berbeda ini menunjukkan senyawa tersebut sudah terbentuk

terlihat dari adanya 1 noda, sehingga dikatakan senyawa tersebut murni secara KLT.

Identifikasi struktur senyawa dianalisis melalui spektrofotometer UV-Vis,

spektrofotometer IR, dan spektrometer 1H-NMR. Dengan spektrofotometer UV-Vis

senyawa hasil sintesis diperoleh panjang gelombang 226nm dan 282nm yang berbeda

dengan hasil senyawa induk p-aminofenol yaitu sebesar 236nm dan 302nm. Untuk

hasil identifikasi dengan spektrofotometer IR senyawa hasil sintesis memiliki

tambahan gugus C=O amida pada bilangan gelombang (1650.16 cm-1

) yang sudah

berbeda dengan senyawa asal atau induk (p-aminofenol). Sedangkan hasil identifikasi

dengan spektrometer 1H-NMR atom H senyawa hasil sintesis sebanyak 11 yang

terdiri dari H dari gugus NH2 (9.01 - 9.31), H dari OH (9.71 - 10.01), H dari benzene

no. a,b (7.41 - 7.55), H dari benzene no.c (7.85 - 8.01) dan H dari benzene no.d (6.66

- 6.75). Hasil indikasi struktur senyawa yang disintesis ini adalah 4-

hidroksifenilbenzamida. Uji aktivitas analgesik menggunakan metode respon geliat

pada mencit dengan asam asetat glacial 0.6% sebagai penginduksi nyeri. Hasil dari

uji aktivitas analgesik pada senyawa 4-hidroksifenilbenzamida memiliki ED50 68.34

mg/Kg dan asetaminofen memiliki ED50 154.88 mg/Kg. secara statistik, aktivitas

analgesik senyawa 4-hidroksifenilbenzamida ini lebih potensial dibandingkan

asetaminofen.

Kata kunci: sintesis. 4-hidroksifenilbenzamida, asetaminofen, aktivitas analgesik,

mencit

ABSTRACT

viii

SYNTHESIS OF

4-HYDROXYPHENYLBENZAMIDE AND ANALGESIC ACTIVITIY TEST

IN MICE (Mus musculus)

This study aim to synthesize new derivative compounds of p-aminophenol

which has analgesic effect have greater than that previously derived compounds. The

compounds was synthesized by reacting p-aminophenol compound with benzoyl

chloride using Schotten-Baumann method which has been modified. Percentage

results of the synthesis of compounds is 52.77%. The purity of compound proved by

using TLC and melting point. The melting point of the compound that is 215.6-

216.6C and was different with the p-aminophenol and on thin layer chromatography

(TLC) have a single spot with three different eluens it showed that compound is

formed evident from the first stain, so that the compound are be pure in TLC.

Identification of the structure of the compounds were analyzed by UV-Vis

spectrophotometer, IR spectrophotometer, and 1H-NMR spectrometer. With a UV-

Vis spectrophotometer compounds synthesized has wavelength 226nm and 282nm

that is different from the results of the main compound p-aminophenol in the amount

of 236nm and 302nm. For the identification of the compounds synthesized with IR

spectrophotometer has an additional C=O amide at wave number (1650.16 cm-1)

which was different to the origin compound (p-aminophenol). While the results of

identification by 1H-NMR spectrometer H atom compounds synthesized a total of 11

consisting of H of the NH2 (9:01- 9:31), the H of the OH (9.71 - 10:01), H of benzene

no. a, b (7:41 to 7:55), H of benzene No. C (7.85 - 8:01) and H of benzene no.d (6.66

- 6.75). The result of structural analysis indicated that the synthesized compounds are

4-hydroxyphenilbenzamide. The analgesic activity test use writhing test response

method in mice with glacial acetic acid 0.6% as an inducer of pain. The results of

analgesic activity of 4-hidroksifenilbenzamida has ED50 68.34 mg / kg and

acetaminophen have ED50 154.88 mg / Kg. statistically, the analgesic activity 4-

hidroksifenilbenzamida compound is greater than acetaminophen.

Keywords: synthesis. 4-hydroxyphenilbenzamide, acetaminophen, analgesic

activity, mice

ix

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ............................................................................................. i

LEMBAR PENGESAHAN .................................................................................. ii

LEMBAR PENGUJIAN ....................................................................................... iii

KATA PENGANTAR .......................................................................................... iv

RINGKASAN ....................................................................................................... vi

ABSTRAK ............................................................................................................ vii

DAFTAR ISI ......................................................................................................... ix

DAFTAR TABEL ................................................................................................. xii

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ xiii

DAFTAR LAMPIRAN ......................................................................................... xiv

BAB I PENDAHULUAN ..................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ................................................................................................ 1

1.2 Rumusan Masalah ........................................................................................... 5

1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................................ 5

1.4 Hipotesis .......................................................................................................... 6

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................... 7

2.1 Tinjauan Tentang Nyeri .................................................................................. 7

2.1.1 Klasifikasi Nyeri .................................................................................... 8

2.1.2 Reseptor dan Jalur Nyeri ........................................................................ 10

2.1.3 Mediator Nyeri ....................................................................................... 10

2.1.4 Mekanisme Nyeri ................................................................................... 11

2.2 Tinjauan Analgetika ........................................................................................ 13

2.2.1 Analgesik Narkotik ................................................................................ 13

2.2.2 Analgesik Non Narkotik ........................................................................ 14

2.3 Tinjauan Tentang Bahan Sintesis .................................................................... 15

2.3.1 p-aminofenol ......................................................................................... 15

2.3.2 Benzoil Klorida ...................................................................................... 15

x

2.4 Tinjauan Tentang Asilasi ................................................................................ 16

2.5 Tinjauan Tentang Uji Kemurnian dan Identifikasi Struktur ........................... 18

2.5.1 Tinjauan Tentang Jarak Lebur ............................................................... 18

2.5.2 Tinjauan Tentang Kromatografi Lapis Tipis ......................................... 18

2.5.3 Tinjauan Tentang Spektrofotometer Ultraviolet (UV-Vis) .................... 18

2.5.4 Tinjauan Tentang Spektrofotometer Inframerah .................................... 19

2.3.3 Tinjauan Tentang Spektrometer Resonansi Magnetik Nuklir (1H-

NMR) .............................................................................................................. 19

2.6 Tinjauan Tentang Metode Pengujian Aktivitas Analgetika ............................ 20

2.6.1 Metode Stimulasi Panas ......................................................................... 20

2.6.2 Metode Stimulasi Listrik ........................................................................ 21

2.6.3 Metode Stimulasi Tekanan ..................................................................... 21

2.6.4 Metode Stimulasi Kimiawi .................................................................... 21

2.7 Tinjauan Tentang ED50 .................................................................................. 22

BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ............................................................... 23

3.1 Kerangka konseptual penelitian ...................................................................... 23

3.2 Skema Kerangka Konseptual .......................................................................... 25

BAB IV BAHAN, ALAT DAN METODE PENELITIAN .................................. 26

4.1 Bahan Penelitian .............................................................................................. 26

4.1.1 Bahan Kimia .......................................................................................... 26

4.1.2 Hewan Coba ........................................................................................... 26

4.2 Alat penelitian ................................................................................................. 27

4.3 Tempat dan Waktu Penelitian ......................................................................... 28

4.4 Metode Penelitian ............................................................................................ 28

4.4.1 Prosedur Preparasi Senyawa 4-hidroksifenilbenzamida ........................ 28

4.5 Analisis hasil Senyawa Preparasi .................................................................... 29

4.5.1 Pemeriksaan Organoleptis ...................................................................... 29

4.5.2 Pemeriksaan Jarak Lebur ....................................................................... 29

4.5.3 Identifikasi dengan Kromatografi Lapis Tipis ....................................... 30

xi

4.6 Identifikasi Struktur Senyawa 4-hidroksifenilbenzamida ............................... 30

4.6.1 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer UV-Vis ........................ 30

4.6.2 Identifikasi Struktur dengan Spektrofotometer IR ................................. 30

4.6.3 Identifikasi Struktur dengan Spektrometer Resonansi Magnetik Nuklir (1H-

NMR) .................................................................................................................... 31

4.7 Uji Aktivitas Analgesika ................................................................................. 31

4.7.1 Persiapan Hewan Coba .......................................................................... 31

4.7.2 Pembuatan Larutan Asam Asetat 0.6% v/v dan CMC Na 0,5% b/v ...... 32

4.7.2.1 Pembuatan Larutan Asam Asetat 0.6% v/v ............................... 32

4.7.2.2 Pembuatan Larutan CMC Na 0,5% b/v ..................................... 32

4.7.3 Pengaturan Dosis .................................................................................... 32

4.7.4 Pembuatan sediaan Uji ........................................................................... 33

4.7.5 Pemberian Sediaan Uji pada Mencit ...................................................... 33

4.7.6 Pelaksanaan Uji Aktifitas ....................................................................... 33

4.8 Analisis Data .................................................................................................. 34

4.8.1 Analisis Statistik ANOVA ..................................................................... 34

4.8.2 Penentuan Hambatan Nyeri .................................................................... 34

4.8.3 Kerangka Operasional ............................................................................ 36

BAB V HASIL PENELITIAN............................................................................... 37

5.1 Senyawa Hasil Sintesis ................................................................................... 37

5.2 Analisis Kualitatif Senyawa Hasil Sintesis ..................................................... 37

5.2.1 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Organoleptis ........................... 37

5.2.2 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Jarak Lebur ............................ 37

5.2.3 Analisis Kualitatif dengan Pemeriksaan Kromatografi

Lapis Tipis (KLT) .................................................................................. 38

5.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis .................................................. 39

5.3.1 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrofotometer

UV-Vis ................................................................................................... 39

5.3.2 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrofotometer

Inframerah (IR) ..................................................................................... 41

5.3.3 Identifikasi Struktur Senyawa Hasil Sintesis dengan Spektrometer

xii

Resonansi Magnetik Inti (1H-NMR) ...................................................... 43

5.4 Hasil Uji Aktivitas Analgesik ........................................................................ 46

5.4.1 Penentuan Frekuensi Respon Nyeri dan Presentasi Hambatan Nyeri .... 46

5.4.2 Analisis Data .......................................................................................... 47

5.4.3 Penentuan ED50 ...................................................................................... 48

BAB VI PEMBAHASAN ..................................................................................... 51

BAB VI KESIMPULAN dan SARAN ................................................................. 59

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 60

LAMPIRAN .......................................................................................................... 64

DAFTAR TABEL

xiii

Tabel Halaman

V.1 Hasil pemeriksaan organoleptis senyawa hasil sintesis ................................... 37

V.2 Hasil pemeriksaan jarak lebur .......................................................................... 37

V.3 Harga Rf senyawa p-aminofenol dan senyawa hasil sintesis ........................... 38

V.4 Panjang gelombang p-aminofenol dan sintesis senyawa hasil sintesis ............ 41

V.5 Karakteristik spektra inframerah senyawa p-aminofenol dan senyawa

hasil sintesis ..................................................................................................... 43

V.6 Karakteristik spektrs 1H-NMR senyawa p-aminofenol .................................... 44

V.7 Karakteristik spektra 1H-NMR senyawa hasil sintesis ..................................... 45

V.8 Frekuensi geliat hewan coba ............................................................................ 47

V.9 Perhitungan % Hambatan Nyeri Hewan Coba .................................................. 47

V.10 Nilai ED50 senyawa asetaminofen dan senyawa hasil sintesis ........................ 50

DAFTAR GAMBAR

xiv

Gambar Halaman

1.2 Sintesis 4-hidroksifenilbenzamida .................................................................. 4

2.1 Skema hantaran nyeri nociceptis ..................................................................... 12

2.2 Struktur p-aminofenol ..................................................................................... 15

2.3 Struktur Benzoil klorida .................................................................................. 15

2.4 Mekanisme Reaksi Asilasi Secara Umum ...................................................... 16

2.5 Mekanisme Reaksi Asilasi Senyawa 4-hidroksifenilbenzamida ..................... 17

3.1 Skema Kerangka Konseptual .......................................................................... 25

4.1 Sintesis 4-hidroksifenilbenzamida .................................................................. 28

4.2 Skema Uji Sintesis Senyawa ........................................................................... 36

4.3 Skema Uji Aktivitas ........................................................................................ 37

5.1 Spektra Ultraviolet Senyawa p-aminofenol dengan pelarut etanol ................. 40

5.2 Spektra Ultraviolet Senyawa Hasil Sintesis dengan pelarut etanol ................ 40

5.3 Spektra Inframerah p-aminofenol dalam Pellet KBr ...................................... 42

5.4 Spektra Inframerah Senyawa Hasil Sintesis dalam Pellet KBr ....................... 42

5.5 Spektra 1H-NMR Senyawa p-aminofenol dengan pelarut DMSO-D6 ............ 44

5.6 Spektra 1H-NMR Senyawa Hasil Sintesis dengan pelarut DMSO-D6 ............ 45

5.7 Perbandingan Jumlah Geliat Kelompok Kontrol, Kelompok Asetaminofen dan

Kelompok Senyawa Hasil Sintesis ................................................................. 48

5.8 Kurva Hubungan Antara Log Dosis dengan Senyawa Asetaminofen ............ 49

5.9 Kurva Hubungan Antara Log Dosis dengan Senyawa Hasil Sintesis ............. 49

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

xv

1.Surat Pernyataan .............................................................................................. 64

2. Persentase Bahan ............................................................................................ 65

3. Daftar Riwayat Hidup .................................................................................... 66

4. Data Anova ..................................................................................................... 67

5. Perhitungan % Hambatan Nyeri ..................................................................... 70

6. Perhitungan ED50 Aktivitas Analgesik .......................................................... 71

7. Tabel r Produk ................................................................................................ 72

8. Tabel F ........................................................................................................... 73

9. Gambar Proses sintesis dan Uji Aktivitas ...................................................... 74

xvi

DAFTAR PUSTAKA

Adeyemi. 2001. Analgesic and Anti-inflammatory Effects of The Aqueous

Extract of Leaves of Persea americana Mill. (Lauraceae). Italy: J.

Fitoterapia.

Anonim, 1998. SIDS initial assessment report. France: UNEP Publication

Anonim, 2011. Kebutuhan Analgesik di Indonesia.

http://www.slideshare.net/ErwinEAnanto/media-pharma-indonesia-2011,

diakses pada tanggal 3-maret-2014

Baumann, T.J, 2002. Pain Mangement. in: Dipiro,T.J., Talber, R.L., Yee, G.C.,

Matzke, G.R., Wells, B.G., Posey, L.M., Pharmacotherapy A

Pathophysiologic Approach. Edisi ke-6. New York: Mc Graw Hill

Companies, Inc.

Bial, Erica MS., and Cope , Doris K. 2011. Pain management. in: Vadivelu, N.,

Urman, RD. Hines, RL (Eds). Essentials of Pain Management, New York:

Springer New York Dordrecht Heidelberg London.

Bresnick, S, 1996. High-Yield Organic Chemistry. Philadelphia: Lippincott

Williams & Wilkins.

Corwin, Elizabet. 2000. Keadaan Penyakit atau Cedera. in: Buku Saku

Patofisiologi. Jakarta: EGC.

Fessenden, R.J dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Terjemahan A.H

Pudjaatmaka.Jilid I, Edisi ke-3, Jakarta : Penerbit Erlangga.

Fessenden, R.J dan Fessenden, J.S., 1999. Kimia Organik. Terjemahan A.H

Pudjaatmaka.Jilid II, Edisi ke-3, Jakarta : Penerbit Erlangga.

Finkel, R, Clark, M, Cubeddu, L, 2009. Antiinflamatori Drug. in: Richad A.

Harvey, Pamela C. Champe (Eds). Pharmacology, Ed. 4, Philadelphia:

Lippincott Williams & Wilkins.

Gandjar,G dan Rohman, 2012. Analisis Obat Secara Spektrofotometri dan

Kromatografi. Yogyakarta: Penerbit Pustaka Pelajar.

xvii

Goodman and Gilman, 2008. Godman & Gilman Dasar Farmakologi Terapi. Edisi

ke-10, Jakarta: EGC

Grenee, R.J., Harris, N.D, 2008. Pathology and Therapeutics for Pharmacist. Edisi

ke-3, USA: The Pharmaceutical Press.

Gupta, M., . Mazumder, U.K., Kumar, R.S. dan Kumar, T.S., 2003. Studies on Anti-

inflammatory, Analgesic and Antipyretic Properties of Methanol Extract

of Caesalpinia bonducella leaves in Experimental Animal Models, India:

Razi Institute for Drug Research.

Gupta, S., khadivar, PV. Mathur, KC. 2003. Topological Modelling of Analgesia.

in: Janda, KD. Bioorganik & Medical Chemistry. Oxford : Elsivier

Guyton, A.C dan Hall, J.E., 2007. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, Terjemahan:

Irawati Setiawan, edisi 9. Jakarta: EGC.

Hardjono, S., Purwanto, 2000. Hubungan Struktur dan Pengembangan Senyawa

Agonis dan Antagonis . in: Siswandono., Soekardjo, B (Eds). Kimia

Medisinal. Edisi ke-1. Surabaya: Airlangga University Press.

Katzung, B, 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik. Edisi ke-6, Jakarta: EGC

Manihuruk, E, 2000. Aktivitas Analgesik Daun Dewa (Gynura procumbens

(Lour.) Merr. dan Gynura pseudochina (L.) DC.) pada Mencit Dengan

Metode Geliat. Artikel Ilmiah. Jurusan Farmasi, FMIPA, Jatinangor:

Universitas Padjadjaran

Marline, R, 2012. Uji Efek Analgesik Ekstrak Etanol 70% Bunga Mawar (Rosa

chinensis Jacq) Pada Mencit yang Diinduksi Asam Asetat. Skripsi. Fakultas

Farmasi. Depok: Universitas Indonesia

Mulya, M., Suherman, 1995. Analisis Instrumental. Surabaya: Airlangga University

Press.

Pebiansah, A, Ruswanto, Priatna, EM, 2009. Sintesis Senyawa 3-(4-Metilbenzoil)-1-

Feniltiourea Sebagai Kandidat Antikanker. Artikel Ilmiah. Sekolah Tinggi

Ilmu Kesehatan Bakti Tunas Husada Tasikmalaya.

Priyanto, 2008. Farmakologi Dasar: Untuk Mahasiswa Keperawatan dan Farmasi.

Depok: Lembaga Studi dan Konsultasi Farmakologi.

xviii

Pudjono., Joyce, Jung, C 2002. Sintesis Dibenzoil Resolsinol dari Benzoil Klorida

dan Resorsinol melalui Modifikasi Metode Schotten-Baumann. Vol: 5.

Yogyakarta: SIGMA

Purwanto., Susilowati, R, 2000. Hubungan Struktur-Aktivitas Obat Analgetika.

in: Siswandono., Soekardjo, B (Eds). Kimia Medisinal. Edisi ke-2. Surabaya:

Airlangga University Press.

Saepudin., Wiranti, W, 2006. Kualitas Peresepan Obat Golongan Antiinflamasi

Non steroid di Salah satu Rumah Sakit Swasta di Yogyakarta. Artikel

Ilmiah. Fakultas Farmasi. Yogyakarta: Universitas Islam Yogyakarta.

Sari, Putri, 2007. Pengaruh Pemberian Asetaminofen Berbagai Dosis Peroral

terhadap Gambaran Hispatologi Tubulus Proksimal Ginjal Tikus Wistar.

Artikel Ilmiah. Semarang: Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro.

Satiadarma, K. Mulya, M., Tjahjono, D.H., Kartasasmita, R.E., 2004. Asas

Pengembangan Prosedur Analisis, Edisi ke-1, Surabaya: Airlangga

University Press.

Setiawan, E., Trisnowati., Hermawan, D, 2006. Sintesis Natrium

Pentagamavunonat dan Uji Stabilitasnya Menggunakan Spektrofotometer

UV-V. Artikel Ilmiah. Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam,

Purwokerto: Universitas Unsoed Purwokerto.

Siswandono dan Soekadjo, B., 2008, Kimia Medisinal, Edisi ke-1. Surabaya:

Airlangga University Press.

Siswandono dan Soekadjo, B., 2008, Kimia Medisinal, Edisi ke-2. Surabaya:

Airlangga University Press.

Smith, J.G, 2008. Organic Chemistry, Edisi ke-2, New York: The McGraw-Hill

Companies, Inc.

Susilowati, S.S dan Handayani S.H., 2006. Sintesis dan Uji Aktivitas Analgetik-

Antinflamasi Senyawa N-(4t-Butilbenzoil)-p-aminofenol. Skripsi. Fakultas

Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam. Purwokerto: Universitas Unsoed

Purwokerto.

xix

Tjay, T.H dan Rahardja., 2007. Obat-obat Penting. Jakarta: Departemen Kesehatan

Republik Indonesia.

Vogel, A.I., 1989 A Text Book Of Practical Chemistry Including Qualitative

Organic Analysis. 5th

Ed. English Language Book Society and Longmans

Green & Co Ltd. Pp. 236-238

Vogel, A.L, 1994. A Text Book of Quantitative Inorganik Analysis Including

Elementary Instrumental Analisis. Edisi ke-4. London: Longman Grup UK

Limited.

Vohora, S.B. and P.C. Dandiya. 1992. Herbal Analgesic Drugs. Italy: J. Fitoterapia,

LXIII

Watson. D.G., 2009. Analisis Farmasi. Edisi ke-2, Jakarta: Kedokteran Jakarta.

Welch, Sandra P and Martin, Billy R, 2004. Opioid and non opioid analgetics. in:

Charles R. Craig, Robert E. Stitzel (Eds). Modern Pharmacology With

Clinical Applications, Ed. 6, USA: Universitas Michigan.

Widjajanti, VN, 2006. Obat-obatan. Edisi ke-14, Yogyakarta: Kanisius Press

(Anggota IKAPI).