sindrom ovarium polikistik (PCOS) merupakan gangguan yang umum tetapi memiliki variabilitas fenotipik yang cukup dan ini telah menimbulkan kontroversi atas definisi yang tepat dan diagnosa. Tujuan penelitian ini adalah untuk meninjau kriteria diagnostik baru-baru ini diusulkan untuk menentukan apakah mereka cukup kuat untuk praktek klinis dan penelitian. Kami telah meninjau literatur yang berkaitan dengan pengukuran klinis dan kualitas laboratorium analisis dalam kaitannya dengan klinis dan biokimia hiperandrogenisme. Laporan baru-baru ini diterbitkan mengenai diagnosis PCOS menganggap bahwa klinis, laboratorium dan pencitraan adalah variabel dikotomis, tanpa mempertimbangkan efek subjektivitas pengamat atau variabilitas pengukuran pada hasil. Data menunjukkan bahwa terdapat ketidakpastian yang cukup dari semua pengukuran dan tidak adanya kejelasan definisi istilah 'hyperandrogenaemia' yang dapat menyebabkan mendiagnosis. Strategi diagnostik terkini untuk PCOS didefinisikan terlalu samar-samar untuk memastikan bahwa individu-individu sesuai dengan definisi sindroma. Suatu pendekatan pragmatis dapat diambil dalam pengelolaan suatu individu tergantung pada gejala tertentu dan kebutuhan. Namun, penelitian epidemiologi, patofisiologi dan pengobatan SOPK akan memerlukan definisi yang kuat produksi kriteria diagnostik. Kami mengusulkan kriteria khusus yang akan menjawab kritik bahwa kita telah dibangkitkan.

Pengenalan

Evolusi sindrom ovarium polikistik (PCOS) telah mengikuti karir khas dalam cerita rakyat medis. Awalnya ada laporan kasus, kemudian serangkaian kasus singkat dan setelah kehamilan yang tepat datang rekomendasi, pedoman dan pernyataan konsensus. Namun, sebagai spektrum dan implikasi dari sindrom tersebut telah menjadi lebih mengerti, sehingga margin didefinisikan kurang sindrom tersebut telah menyebabkan tingkat penguraian konsensus, bukan lagi kebingungan antara ginekolog dan ahli endokrin. [1]

Seri asli kasus Stein dan Leventhal dijelaskan tujuh perempuan dengan dua fenotipe jelas, yang semuanya telah ovarium polikistik diperbesar dan amenorea. [2] Selama bertahun-tahun, ini telah disuling ke definisi yang meliputi anovulasi kronis dan hiperandrogenisme setelah semua lainnya penyebab mens tidak teratur telah dikeluarkan. Definisi ini mencapai konsensus yang didukung oleh Institut Kesehatan Nasional (NIH) pada tahun 1990 meskipun di Eropa dan Australasia pencitraan ovarium telah menjadi komponen penting dalam diagnosis, terutama karena morfologi ovarium merupakan bagian dari deskripsi penyakit asli. Meskipun tingkat tinggi konkordansi antara konsensus NIH dan penambahan pencitraan ovarium Eropa, menjadi perlu untuk mencoba untuk mendapatkan harmoni transatlantik dengan suatu konsensus baru diselenggarakan di bawah naungan Masyarakat Eropa untuk Reproduksi Manusia dan Embriologi dan American Society for Reproduksi Kedokteran (ESHRE / ASRM) yang menghasilkan apa yang dikenal sebagai kriteria Rotterdam [3.]

Proposal setuju di Rotterdam adalah bahwa PCOS harus didiagnosis berdasarkan kehadiran dua dari tiga fitur berikut: oligo-atau anovulasi, klinis dan / atau hiperandrogenisme biokimia dan ovarium polikistik. Hal ini karena itu menciptakan kemungkinan beberapa fenotip dan pengenalan bahwa SOPK merupakan sindroma dengan heterogenitas dalam konstelasi yang fitur. Hal ini telah menyebabkan ketidaksepakatan beberapa [4,5] dan serangkaian studi mempertimbangkan fenotip SOPK yang telah ditambahkan ke sindrom yang memiliki efek meningkatkan dasar pasien dengan faktor sekitar 20% [6] dibandingkan dengan konsensus NIH dan lebih sesuai dengan data prevalensi Eropa [7] Sesungguhnya., ada pernyataan posisi berikutnya dari Androgen Excess Society mencoba ikatan NIH dan posisi Rotterdam. [8] Hal ini umumnya diakui bahwa konsensus Rotterdam kriteria sekarang termasuk wanita

dengan PCOS yang memiliki penyakit ringan dan juga lebih cenderung [kegemukan 6] (lihat Tabel 1).

Kami merasa bahwa aspek utama SOPK yang belum diberi penekanan yang memadai dalam metrik karakteristik diagnostik. Meskipun ini sangat terkenal, mereka cukup didefinisikan sehingga menjadi jangkar untuk diagnosis? Apakah mereka diulangi, kuat dan cukup handal untuk memungkinkan data dari satu studi yang akan dibandingkan dengan yang lain? Kami percaya mereka tidak.

Clinical Hyperandrogenism

Acne, hirsutism and androgenic alopecia are due to androgenic stimulation of the pilosebaceous unit and all occur in women with PCOS. The exact prevalence of These conditions in the wider population is not precisely Known. Acne occurs in Almost All Teenagers and a degree of physiological acne occurs in 54% of women over 25 years of age with 3% showing clinical acne. [9] A study of pregnant women reported That 26% complained of acne prior to pregnancy [10 ] and a study of PCOS reported That 58% of women Had acne on their control. [11] These proportions of unselected populations with acne make the link with PCOS unconvincing Until sufficiently powered studies or studies including appropriate acne grading are Performed.

Diagnosis hirsutisme dapat sangat subjektif dan harus itu didefinisikan oleh pasien atau dokternya? [15] Apakah seorang wanita dengan rambut di wajah tapi tidak ada tubuh dan rambut anggota tubuh lebih atau kurang berbulu dari seorang wanita dengan wajah berbulu tapi batang berbulu dan kaki? Sebuah studi yang sistematis pertumbuhan rambut pada wanita Skandinavia menunjukkan bahwa ada 18% tumpang tindih dalam skor pertumbuhan rambut antara perempuan mengeluh hirsutisme dan kelompok kontrol yang sama ukuran. [16] Dan tentu saja situasi yang sama terjadi dengan jerawat dan wanita yang mengalami obesitas lebih mungkin untuk menemukan rambut mereka dan jerawat lebih bermasalah. [13,17]

Ada beberapa sistem penilaian hirsutisme tetapi sebagian besar peneliti sekarang menggunakan sistem yang dibuat oleh Ferriman dan Gallwey di mana tubuh terbagi menjadi 11 zona, yang masing-masing 0-4 dinilai secara subjektif. Sembilan dari zona digunakan untuk menghitung skor hirsutisme. Tidak ada fleksibilitas dalam sistem ini untuk memungkinkan pola pertumbuhan rambut tidak standar. Ini adalah kekurangan serius sebagai perempuan pameran berbagai pola pertumbuhan rambut wajah dan tubuh dan lebih mungkin untuk menyajikan dengan hirsutisme jika mereka memiliki pertumbuhan rambut pada wajah, dada dan punggung bagian atas dari pada situs lain. [18] Skor tersebut kemungkinan akan meningkat dengan paha berbulu yang terjadi di 45% wanita Skandinavia premenopause [16] dan rambut di situs ini tampaknya tidak menanggapi terapi antiandrogen. [19]

Masalah besar ada di dalam standarisasi skor pertumbuhan rambut. Kami sebelumnya telah dijelaskan perbedaan dalam mean (dan varians) skor pertumbuhan rambut antara studi [20] Kerasnya hirsutisme harus cukup mirip antara studi sebagai subjek direkrut harus cukup berbulu untuk skor rambut yang memadai. Yang akan dilakukan sebelum dan sesudah pengobatan. Namun perbedaannya adalah besar, dan alasan kami untuk prasangka ini adalah bahwa hal ini terutama disebabkan oleh variasi skor pengamat; ini telah dikonfirmasi oleh Wild et al. yang melaporkan pasien di dalam perbedaan Ferriman dan skor rambut Gallwey 12 poin antara anggota kelompok penelitian yang berbeda sendiri, dan untuk yang nilai maksimum hanya 36. [21] Selain itu, hanya sebagian kecil dari penelitian laporan penyidik di variabilitas ini pengukuran klinis kunci dibandingkan dengan kualitas data yang ekstensif untuk pengukuran laboratorium.The position for hirsutism is complicated by the fact That the standard scoring system Designed by

Ferriman and Gallwey in London defined abnormal hair growth in mathematical terms, that is, two standard deviations That more above the mean or approximately 1.2% of the population. [12] DeUgarte et al. confirmed this finding but clarified That many women with hair Lesser scores using hair removal therapies Were indicating a mismatch Between patient and physician scores. [13] The UK Institute of Electrology Report That 80% of women have Some sort of unwanted hair. [14]

Seperti jerawat terjadi di sejumlah besar wanita setelah usia 25 tahun, bagaimana bisa dianggap sebagai fitur PCOS kecuali didefinisikan sebagai abnormal? Meskipun literatur dermatologis penuh dengan skoring sistem yang telah terbukti direproduksi dari gambar fotografi, [22] literatur PCOS hanya menunjukkan ada atau tidaknya jerawat.

Posisi untuk alopaecia androgenetic kurang jelas. Meskipun tak diragukan lagi proses androgen-mediated, ada kesulitan berkaitan jenis rambut rontok terhadap androgen yang beredar meningkat [23,24] dan link ke ovarium polikistik telah diusulkan [25]. Memang, mungkin terkait lebih dekat untuk defisiensi besi dari androgen. [24] Meskipun demikian ada dua pola yang diakui dengan baik kerugian rambut androgen dimediasi [26,27] dan kejadian botak pada wanita premenopause di Inggris adalah 13%. [28]

Biokimia hiperandrogenisme

Tak satu pun dari berbagai pedoman PCOS memberikan indikasi nyata dari definisi biokimia hyperandrogenaemia panjang, walaupun beberapa masalah dibesarkan di koran konsensus Rotterdam [3]. Ada ketidakjelasan yang androgen harus diukur, bagaimana sering harus itu / mereka diukur untuk menyingkirkan nilai-nilai normal, apa adalah androgen normal dan teknik analisis yang harus diterapkan. Aspek terakhir ini telah ditangani oleh Masyarakat Endokrin dalam kertas posisi baru-baru ini tetapi kekuatan dalam menyoroti masalah daripada solusi [29]. Namun, bahkan kertas ini gagal untuk menyebutkan bahwa salah satu yang melakukan tes lebih baik testosteron langsung dilanda sebuah reaktivitas silang yang signifikan dengan dehydroepiandrosterone sulfat (DHEAS). [30]

Pertama, yang harus diukur androgen? Ada implikasi testosteron itu, baik total dan bebas, DHEAS dan kemungkinan androstenedion harus diukur. Ada beberapa isu penting mengangkat atas kinerja analitis tes testosteron bebas dan oleh karena itu alternatif adalah indeks androgen bebas [(total testosteron / globulin pengikat hormon seks (SHBG)) × 100] tapi ini akan tergantung pada pengukuran lain - SHBG, sendiri dipengaruhi oleh tingkat hyperinsulinaemia. Tampaknya ada sebuah filosofi dasar dalam pedoman yang tujuannya harus untuk mengidentifikasi keadaan hiperandrogenisme biokimia dan ini adalah alasan untuk termasuk testosteron bebas karena lebih sering meningkat. Namun, ini adalah argumen melingkar sebagai androgen tinggi adalah kriteria diagnostik. Namun demikian, perlu dicatat bahwa sebagian besar laboratorium referensi mereka menentukan batas 95% interval kepercayaan dan karena itu 2,5% dari populasi normal akan berada di atas batas ini. Jika empat androgen diukur disebutkan di atas akan ada peluang 10% bahwa salah satu akan abnormal dan ini akan meningkat jika variabel dihitung dimasukkan. Jelas bahwa jika subjek yang diteliti berkali-kali, maka peluang hasil yang abnormal akan meningkat dengan kelipatan pada setiap kesempatan.

Kedua, apa yang merupakan nilai normal? Pernyataan posisi Endokrin Masyarakat menunjukkan bahwa masing-masing laboratorium harus berkolaborasi dengan ahli endokrin untuk menentukan batas referensi sendiri untuk testosteron. Ini adalah praktik yang baik namun batas referensi memerlukan populasi 120 subjek dan ketika seseorang mempertimbangkan berbagai faktor preanalytical yang mempengaruhi testosteron serum (lihat Tabel 2), jelas bahwa ini tidak praktis untuk apapun selain unit penelitian. Jumlah faktor yang berhubungan dengan variasi sehari-hari pengukuran testosteron total telah dipertimbangkan oleh penilaian variasi biologis dalam kedua wanita dengan dan tanpa PCOS. Sampel diambil pada pagi hari selama siklus menunjukkan indeks individual variasi 0,43% dan 0,69%, masing-masing. [31]

Selain itu, data dalam tabel tersebut telah didasarkan pada immunoassays, beberapa di antaranya sudah akan langsung, dan berpotensi perlu diulangi dengan teknik spektrometri massa seperti ini menjadi rutin tersedia [32]. Akhirnya, telah diusulkan bahwa bahkan mata pelajaran beredar dengan androgen normal pada pengujian berulang dapat menunjukkan bentuk okultisme hyperandrogenaemia yang ditemukan oleh stimulasi hCG pengujian. [33]

Konsensus Rotterdam telah membuang penggunaan rasio LH dan FSH sebagai kriteria diagnostik yang merupakan keputusan yang baik. Fauser et al. [34] menunjukkan bahwa hanya 50% pasien dengan ovarium polikistik (OPK) memiliki LH meningkat dan 43% pasien dengan LH yang tinggi memiliki PCO. Mengingat penduduk dari 99 mata pelajaran di antaranya 35 USG telah membuktikan PCO, LH pengukuran tunggal memiliki kekuatan prediktif positif (PPV) hanya 18%, jika kita mengurangi prevalensi menjadi 7% sebagaimana pada populasi yang dijelaskan oleh Escobar-Morreale et al [35] dan Knockenhauer et al.,. [36] PPV yang turun ke 3,6%.

Ada masalah inheren dalam mengembangkan definisi yang kuat dari hyperandrogenaemia karena merupakan salah satu ciri-ciri tertentu dari PCO. Oleh karena itu hanya mungkin untuk menentukan istilah dengan cara yang negatif. Selain itu, karena kejadian PCOS, yang bertentangan dengan keberadaan ovarium polikistik, baru-baru ini telah didirikan (lihat di atas), mayoritas penelitian sebelumnya kinerja diagnostik androgen sirkulasi cacat fatal, karena mereka tidak termasuk kontrol yang memadai untuk menyeimbangkan kejadian yang tepat dari PCOS.

Penilaian anovulasi

Anovulasi dinilai dengan mengukur progesteron serum pada fase luteal pertengahan. Nilai puncak progesteron hanya tetap untuk waktu yang singkat. Memang, alasan yang paling umum untuk nilai yang rendah adalah sampel tidak diambil pada waktu yang tepat. Nilai yang paling banyak digunakan di Inggris untuk menunjukkan ovulasi adalah 30 nmol / l pada hari 21. Perlu dicatat bahwa terdapat bias yang signifikan antara metode saat ini tersedia dan ini tidak tercermin oleh interpretasi yang diberikan pada formulir laporan laboratorium. [37] bias ini saat ini berkisar 12% sampai -14% antara terendah dan

tertinggi berarti metode yang berbeda dan ini jelas memperkenalkan kebingungan diagnostik lebih lanjut mengenai status ovulasi seorang individu. Ovarium Imaging

Definisi ovarium polikistik pada konsensus Rotterdam didasarkan pada penilaian dari data yang diterbitkan mengaitkan 'paling cocok' untuk morfologi USG dengan fitur-fitur endokrin dan klinis sindroma ini. [38] Sejak publikasi tersebut, telah ada surat mempertanyakan mendefinisikan karakteristik. Haruskah stroma disertakan? [6] Apakah volume ovarium benar [39]? Apakah itu cukup untuk mencakup hanya 12 folikel [40?] Namun, temuan baru-baru ini yang paling penting yang setuju dengan argumen di atas untuk pemeriksaan klinis dan pengukuran biokimia adalah bahwa pencitraan USG ciri tergantung pada operator. Amer dan kolega [41] tercatat 27 scan dan menunjukkan mereka secara acak dalam rangkap dua sampai empat imagers berpengalaman. Keempat imagers setuju dengan diri mereka sendiri dalam 63-74% kasus sedangkan pengamat setuju satu sama lain hanya 51% dari kasus, yang menunjukkan probabilitas tinggi ketidaksesuaian antara operator.

Proposal untuk Kriteria Baru

Kami menyarankan bahwa definisi formal dikembangkan dan mengusulkan kriteria sebagai berikut:

Klinik hiperandrogenisme. Semua studi menggunakan dan mengutip divalidasi baik sistem penilaian untuk jerawat, botak dan hirsutisme dan mencakup variabilitas dalam dan di antara penyidik.

Laboratorium hiperandrogenisme. Untuk mengurangi variabilitas, kami akan menunjukkan bahwa sampel darah tunggal untuk testosteron diambil pada pagi hari di Days 1-5 dari siklus haid. Kriteria khusus perlu ditujukan untuk wanita dengan amenorea. Pengukuran beberapa analit hanya berguna untuk menambah variasi dan tidak boleh digunakan dalam definisi. Metode dan ketepatan testosteron harus dikutip; dan rentang usia yang berhubungan dengan referensi untuk metode yang harus dikembangkan dari sebuah kohort setidaknya 120 subyek yang didefinisikan sebagai tidak memiliki PCOS dengan klinis dan teknik pencitraan saja sehingga diagnosis tidak dipengaruhi oleh Metode testosteron bias.

Diagnosis anovulasi. Metode progesteron dan presisi digunakan untuk mengkonfirmasi anovulasi harus dikutip dan bias analitik relatif terhadap persiapan referensi internasional harus dinyatakan, misalnya, Institut untuk Bahan Referensi dan Metode (http://www.irmm.jrc.be/).

USG. kriteria khusus untuk pencitraan USG telah dibahas. [38]

Sensitivitas insulin. Ada bunga yang cukup besar dalam sensitivitas insulin pada PCOS dan pertimbangan harus diberikan untuk variabel ini termasuk dalam strategi diagnostik. Namun, saat ini mungkin ada [terlalu banyak preanalytical 42] dan isu-isu analitis [43] untuk memungkinkan tes diagnostik untuk dimasukkan.

Kesimpulan

The PCOS adalah kondisi yang diakui dengan baik yang menyebabkan morbiditas cukup. Namun, strategi diagnostik terkini untuk PCOS didefinisikan terlalu samar-samar untuk memastikan bahwa individu-individu sesuai dengan definisi sindroma. Pemeriksaan klinis terhalang oleh sistem penilaian tidak tepat; laboratorium teknik analisis dan rentang referensi tidak memadai. Akhirnya terpenting diagnosis - imaging - tampaknya irreproducible. Pendekatan pragmatis mungkin harus diambil dalam pengelolaan individu tergantung pada gejala tertentu dan kebutuhan. Namun demikian, penelitian epidemiologi, patofisiologi dan pengobatan SOPK akan memerlukan definisi yang kuat produksi kriteria diagnostik.

References

1. Cussons, A.J., Stuckey, B.G.A., Walsh, J.P., Burke, V. & Norman, R.J. (2005) Polycystic ovarian syndrome: marked differences between endocrinologists and gynaecologists in diagnosis and management. Clinical Endocrinology, 62, 289-295.

2. Stein, I.F. & Leventhal, M.L. (1935) Amenorrhoea associated with bilateral polycystic ovaries. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 29, 181-191.

3. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS Consensus Workshop Group. (revised 2003) Consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Human Reproduction, 19, 41-47.

4. Azziz, R. (2006) Controversy in clinical endocrinology: diagnosis of polycystic ovarian syndrome: the Rotterdam criteria are premature. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 91, 781-785.

5. Franks, S. (2006) Controversy in clinical endocrinology: diagnosis of polycystic ovarian syndrome: in defense of the Rotterdam criteria. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 91, 786-789.

6. Belosi, C., Selvaggi, L., Apa, R., Guido, M., Romualdi, D., Fulghesu, A.M. & Lanzone, A. (2006) Is the PCOS diagnosis solved by ESHRE/ASRM 2003 consensus or could it include ultrasound examination of the ovarian stroma. Human Reproduction, 21, 3108-3115.

7. Balen, A.H. & Michelmore, K. (2002) What is polycystic ovary syndrome? Are national views important? Human Reproduction, 17, 2219-2227.

8. Azziz, R., Carmina, E., Dewailly, D., Diamanti-Kandarakis, E., Escobar-Morreale, H.F., Futterweit, W., Janssen, O.E., Legro, R.S., Norman, R.J., Taylor, A.E. & Witchel, S.F. (2006) Position statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 91, 4237-4245.

9. Goulden, V., Stables, G.I. & Cunliffe, W.J. (1999) Prevalence of facial acne in adults. Journal of the American Academy of Dermatology, 41, 577-580.

10. Rushton, H., Lyons, G.M., Firth, P.S., Abrahams, R. & James, K.C. (1986) Scalp hair, facial skin and pregnancy. Journal of Obstetrics and Gynaecology, 7, 51-52.

11. Welt, C.K., Gudmundsson, J.A., Arason, G., Adams, J., Palsdottir, H., Gudlaugsdottir, G. & Ingadottir, Crowley, W.F. (2006) Characterising discrete subsets of polycystic ovary

syndrome as defined by the Rotterdam criteria: the impact of weight on phenotype and metabolic features. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 91, 4842-4848.

12. Ferriman, D. & Gallwey, J.D. (1961) Clinical assessment of body hair growth in women. Journal of Clinical Endocrinology, 21, 1440-1447.

13. DeUgarte, C.M., Woods, K.S., Bartolucci, A.A. & Azziz, R. (2006) Degree of facial and body terminal hair growth in unselected black and white women: toward a population definition of hirsutism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 91, 1345-1350.

14. British Institute and Association of Electrolysis. http://www.electrolysis.co.uk/index.html (accessed 26 February 2007).

15. Barth, J.H. (1997) How hairy are hirsute women? Clinical Endocrinology, 47, 255-260.16. Lunde, O. & Grottum, P. (1984) Body hair growth in women: normal or hirsute.

American Journal of Physical Anthropology, 64, 307-313.17. Barth, J.H., Catalan, J., Cherry, C.A. & Day, A.E. (1993) Psychological morbidity in

women referred for treatment of hirsutism. Journal of Psychosomatic Research, 37, 615-619.

18. Shah, P.N. (1957) Human body hair - a quantitative study. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 73, 1255-1265.

19. Barth, J.H., Cherry, C.A., Wojnarowska, F. & Dawber, R.P.R. (1991) Cyproterone acetate for severe hirsutism: results of a double-blind dose-ranging study. Clinical Endocrinology, 35, 5-10.

20. Barth, J.H. (1996) How robust is the methodology for trials of therapy in hirsute women? Clinical Endocrinology, 45, 379-380.

21. Wild, R.A., Vesely, S., Beebe, L., Whitsett, T. & Owen, W. (2005) Ferriman Gallwey self-scoring 1: performance assessment in women with polycystic ovary syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 90, 4112-4114.

22. Gibson, J.R., Harvey, S.G., Barth, J.H., Darley, C.R., Reshad, H.R. & Burke, C.A. (1984) Assessing inflammatory acne vulgaris: correlation between clinical and photographic methods. British Journal of Dermatology, 111 (Suppl. 27), 168-170.

23. De Villez, R.L. & Dunn, J. (1986) Female androgenic alopecia: the 3 alpha,17 beta-androstanediol glucuronide/sex hormone binding globulin ratio as a possible marker for female pattern baldness. Archives of Dermatology, 122, 1011-1015.

24. Rushton, D.H., Ramsay, I.D., James, K.C., Norris, M.J. & Gilkes, J.J. (1990) Biochemical and trichological characterization of diffuse alopecia in women. British Journal of Dermatology, 123, 187-197.

25. Cela, E., Robertson, C., Rush, K., Kousta, E., White, D.M., Wilson, H., Lyons, G., Kingsley, P., McCarthy, M.I. & Franks, S. (2003) Prevalence of polycystic ovaries in women with androgenic alopecia. European Journal of Endocrinology, 149, 439-442.

26. Ludwig, E. (1977) Classification of the types of androgenic alopecia (common baldness) arising in the female sex. British Journal of Dermatology, 97, 247-254.

27. Norwood, O.T.T. (1975) Male pattern baldness: classification and incidence. Southern Medical Journal, 68, 1359-1365.

28. Venning, V.A. & Dawber, R.P.R. (1988) Patterned androgenic alopecia. Journal of the American Academy of Dermatology, 18, 1073-1078.

29. Rosner, W., Auchus, R.J., Azziz, R., Sluss, P.M. & Raff, H. (2007) Utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 92, 405-413.

30. Warner, M.H., Kane, J.W., Atkin, S.L. & Kilpatrick, E.S. (2006) Dehydroepiandrosterone sulphate interferes with the Abbott Architect direct immunoassay for testosterone. Annals of Clinical Biochemistry, 43, 196-199.

31. Jayagopal, V., Kilpatrick, E.S., Jennings, P.E., Hepburn, D.A. & Atkin, S.L. (2003) The biological variation of testosterone and sex hormone binding globulin (SHBG) in polycystic vary syndrome: implications for SHBG as a surrogate marker of insulin resistance. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 88, 1528-1533.

32. Cawood, M.L., Field, H.P., Ford, C.G., Gillingwater, S., Kicman, A., Cowan, D. & Barth, J.H. (2005) Testosterone measurement by isotope-dilution liquid chromatography-tandem mass spectrometry: validation of a method for routine clinical practise. Clinical Chemistry, 51, 1472-1479.

33. Gilling-Smith, C., Story, H., Rogers, V. & Franks, S. (1997) Evidence for a primary abnormality of thecal cell steroidogenesis in the polycystic ovary syndrome. Clinical Endocrinology, 47, 93-99.

34. Fauser, B.C.J.M., Pache, T.D., Hop, W.C.J., de Jong, F.H. & Dahl, K.D. (1992) The significance of a single serum LH measurement in women with cycle disturbances: discrepancies between immunoreactive and bioactive hormone estimates. Clinical Endocrinology, 37, 445-452.

35. Escobar-Morreale, H.F., Asuncion, M., Calvo, R.M., Sancho, J. & San Millan, J.L. (2001) Receiver operating characteristic analysis of the performance of basal serum hormone profiles for the diagnosis of polycystic ovary syndrome in epidemiological studies. European Journal of Endocrinology, 145, 619-624.

36. Knochenhauer, E.S., Key, T.J., Kahsar-Miller, M., Waggoner, W., Boots, L.R. & Azziz, R. (1988) Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 83, 3078-3082.

37. Middle, J.G. & UK NEQAS. (2006) Steroid Hormones Annual Review for Progesterone. (Available from the author at UK NEQAS, PO Box 3909, Birmingham B15 2UE, UK).

38. Balen, A.H., Laven, J.S.E., Tan, S.L. & Dewailly, D. (2003) Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions. Human Reproduction Update, 9, 505-514.

39. Jonard, S., Robert, Y. & Dewailly, D. (2005) Revisiting the ovarian volume as a diagnostic criterion for polycystic ovaries? Human Reproduction, 20, 2893-2898.

40. Allemand, M., Tummon, I.S., Phy, J.L., Foong, S.C., Dumesic, D.A. & Session, D.R. (2006) Diagnosis of polycystic ovaries by three dimensional transvaginal ultrasound. Fertility and Sterility, 85, 214-219.

41. Amer, S.A.K.S., Li, T.C., Bygrave, C., Sprigg, A., Sravelos, H. & Cooke, I.D. (2002) An evaluation of the inter-observer and intra-observer variability of the ultrasound diagnosis of polycystic ovaries. Human Reproduction, 17, 1616-1622.

42. Jayagopal, V., Kilpatrick, E.S., Holding, S., Jennings, P.E. & Atkin, S.L. (2002) The biological variation of insulin resistance in polycystic ovarian syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 87, 1560-1562.

43. Marcovina, S., Bowsher, R.R., Miller, W.G., Staten, M., Myers, G., Caudill, S.P., Campbell, S.E. & Steffes, M.W. for the Insulin Standardization Workgroup (2007) Standardization of insulin immunoassays: report of the American Diabetes Association workgroup. Clinical Chemistry, 53, 711-716.

44. Rickenlund, A., Thoren, M., Carlstrom, K., von Schoultz, B. & Hirschberg, A.L. (2004) Diurnal profiles of testosterone and pituitary hormones suggest different mechanisms for menstrual disturbances in endurance athletes. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89, 702-707.

45. Garde, A.H., Hansen, A.M., Skovgaard, L.T. & Christensen, J.M. (2000) Seasonal and biological variation of blood concentrations of total cholesterol, dehydroepiandrosterone sulfate, hemoglobin A (1c), IgA, prolactin, and free testosterone in healthy women. Clinical Chemistry, 46, 551-559.

46. Azziz, R., Bradley, E. Jr, Huth, J., Boots, L.R., Parker, C.R. Jr & Zacur, H.A. (1990) Acute adrenocorticotropin-(1-24) (ACTH) adrenal stimulation in eumenorrheic women: reproducibility and effect of ACTH dose, subject weight, and sampling time. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 70, 1273-1279.

47. Massafra, C., De Felice, C., Agnusdei, D.P., Gioia, D. & Bagnoli, F. (1999) Androgens and osteocalcin during the menstrual cycle. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 84, 971-974.

48. Maes, M., Mommen, K., Hendrickx, D., Peeters, D., D’Hondt, P., Ranjan, R., De Meyer, F. & Scharpe, S. (1997) Components of biological variation, including seasonality, in blood concentrations of TSH, TT3, FT4, PRL, cortisol and testosterone in healthy volunteers. Clinical Endocrinology, 46, 587-598.

49. Winters, S.J., Talbott, E., Guzick, D.S., Zborowski, J. & McHugh, K.P. (2000) Serum testosterone levels decrease in middle age in women with the polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility, 73, 724-729.

50. Zumoff, B., Strain, G.W., Miller, L.K. & Rosner, W. (1995) Twenty-four-hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 80, 1429-1430.

51. Torjesen, P.A. & Bjoro, T. (1996) Antibodies against [125I] testosterone in patient's serum: a problem for the laboratory and the patient. Clinical Chemistry, 42, 2047-2048.