Jakarta, 10 - 11 Oktober 2018

ROSALINA HARYADI

TUJUAN VALIDASI PROSESMemastikan bahwa :

disain proses dievaluasi untuk menunjukkan

bahwa proses reproducible, reliable dan robust;

proses produksi komersial didefinisikan,dimonitor

dan dikontrol

jaminan bahwa proses senantiasa tetap dalam

keadaan terkontrol

Membuktikan kehandalan proses dan memastikan mutu produk yang

konsisten sebelum produk diluluskan ke pasar

Mengumpulkan dan mengevaluasi data mulai dari tahap disain proses

sampai produksi komersial, yang membuktikan secara ilmiah bahwa

proses mampu menghasilkan produk pharma yang memenuhi

spesifikasi dan atribut mutu yang sudah ditentukan.

MEMBERIKAN KEPERCAYAAN

YANG TINGGI BAHWA PROSES AKAN MENGHASILKAN PRODUK YANG

MEMENUHI PERSYARATAN MUTU YANG DITETAPKAN

TUJUAN VALIDASI PROSES

SPESIFIKASI AKHIR PRODUK

KRITERIA PENERIMAAN YANG TEPAT PENDEKATAN STATISTIK

PERENCANAAN / POLA PENGAMBILAN CONTOH YANG MENDUKUNG

METODE ANALISIS YANG DIVALIDASI

PROTOKOL VALIDASI

Beberapa hal yang perlu diperhatikan :

Hampir setiap pengujian dimulai dengan pengambilan sampel

Sampling yang tidak tepat tidak dapat memberikan hasil pengujian

yang baik, oleh karena itu, penting bahwa setiap sampel yang akan

diambil sebagai bagian dari proyek validasi dijelaskan secara rinci

dalam rencana pengambilan sampel yang merupakan bagian dari

protokol validasi

Sampling sering kali tidak terlalu diperhatikan selama

tahap perencanaan, tetapi sampling yang tidak memadai

dengan cepat disalahkan ketika hasil yang tidak

diharapkan diperoleh.

Penting untuk merencanakan sampel untuk

tujuan validasi selain sampel kontrol proses biasa yang

ditentukan dalam instruksi pembuatan misalnya secara

teratur selama operasi manufaktur atau dari berbagai titik

dalam sebuah wadah. Ini sangat penting untuk tahap

produksi kritis.

Penggunaan yang dimaksudkan harus diketahui

untuk semua sampel. Sampel tidak boleh diambil

"berjaga-jaga". Sebaliknya, jadwal pengujian dapat

memungkinkan untuk pengujian khusus (misalnya

keseragaman konten), mis. 40 sampel yang harus

sesuai dengan rencana, hanya 20 yang harus diuji

awalnya dan sampel lain hanya untuk dianalisis

dalam kasus yang telah ditentukan (misalnya standar

deviasi melebihi xyz)..

Personel yang melakukan sampling harus

mendapat pelatihan khusus dan

terdokumentasi

8

Data historis hendaklah digunakan untuk menentukan jumlah pengambilan sampel yang dapat mencakup data yang ada variabilitas sehingga dapat memenuhi kriteria penerimaan.

Proses yang mengakibatkan variabilitas tinggi membutuhkan jumlah pengambilan sampel yang lebih banyak.

Siapkan juga sampel duplo sebagai tambahan untuk kebutuhan analisis.

Lokasi sampling di mana ? Atas – tengah – bawah ?

Waktu kapan ? Waktu, frekuensi atau awal – tengah – akhir

Jenis bagaimana ? Menggunakan alat apa ?

Jumlah berapa g, ml atau pcs per sample ?

Jumlah sample berapa banyak sample per satuan waktu ?

Penggunaan untuk content uniformity, penetapan sifat2 fisik, residu,

kelembaban dll.

Wadah dan penyimpanan jika sampel tidak diuji langsung di area

sampling, tetapi dibawa ke laboratorium

Pelabelan ketertelusuran seri sampel

Yang harus dijelaskan di dalam sampling plan :

10

TUJUAN :

# TETAPKAN LOKASI PENGAMBILAN SAMPEL UNTUK MENDAPATKAN :

- CONTOH REPRESENTATIF,

- CONTOH DARI LOKASI BERPOTENSI

MASALAH

# DOKUMENTASIKAN LOKASI

PENGAMBILAN SAMPEL

11

A

B

C

D

E

F

G

H

1

2

3

4

5

6

Atas 1/8 kedalaman

Tengah 1/2 kedalaman

Bawah 2/3 kedalaman

12

Menggunakan cara :

Thieving (alat : thief sampler)

Catching mid-stream

Scooping

Sediakan Protap dan

Pencatatan/Logbook

13

Sampling dari blending container untuk penetapan content uniformity

Sampel ke 1 : kiri atas

Sampel ke 2 : tengah atas

Sampel ke 3 : kanan atas

Sampel ke 4 : kiri tengah

Sampel ke 5 : tengah

Sampel ke 6 : kanan tengah

Sampel ke 7 : kiri bawah

Sampel ke 8 : tengah bawah

Sampel ke 9 : kanan bawah

Sampel ke 10 : di atas pembukaan pada dasar container

Time : segera sebelum granulasi menggunakan probe 0.5 g per

sampel

Pengambilan sampel

14

Sampling selama proses pencetakan tablet untuk penetapan CU

Sampel ke 1 : awal pencetakan

Sampel ke 2 : tengah pencetakan

Sampel ke 3 : akhir pencetakan

20 tablet per sampel

Sampel ke 1 : setelah 30 menit

Sampel ke 2 : setelah 60 menit

Sampel ke 3 : setelah 90 menit

40 tablet per sampel

Sampel ke 1 & ke 2 : setelah 100.000 tabet

Sampel ke 3 – 10 : setelah 200.000 tablet

Sampel ke 11 & 12 : setelah 300.000 tablet

20 tablet per sampel.

Pengambilan sampel

Tahapan Pengambilan Contoh dan Kriteria Penerimaan - CPOB

kembali ke R&D

Pencampurantidak homogen

Proses pencampuran

Ambil contoh dari sedikitnya 10 tempat, dengan 3 replikasi dari masing2 lokasi

Uji 1x dari setiap lokasi

Uji sedikitnya 3 unit dari setiap lokasi, koreksi berat tiap contoh

Memenuhi syarat ?

Selama pengisian/pencetakanambil sedikitnya 20 tempat,

masing2 7 unit

Kriteria kesaragaman kadar: RSD tiap contoh ≤ 6.0%nilai rata2 contoh dari tiap lokasi harus diantara 90.0-110.0%

nilai setiap contoh harus diantara 75.0% - 125.0%

Memenuhi syarat ?

memenuhi kriteriahomogenitas campuran

uji sisa 4 unit dari setiap lokasinya

Kriteria kesaragaman kadar: RSD tiap contoh ≤ 6.0%nilai rata2 contoh dari tiap lokasi harus diantara 90.0-110.0%

nilai setiap contoh harus diantara 75.0% - 125.0%

Memenuhi syarat ?Proses pencampuran

tidak homogen

Uji contoh ke-2 dan ke-3dari tiap lokasi

Investigasi kriteriapenyimpangan

Penyimpangandapat

diidentifikasi?

Investigasi kesalahanpengambilan contoh atau

sebab lainnya

Uji sedikitnya 7 unit dari setiap lokasi, koreksi berat

tiap contoh

tidak ya

tidak

Kriteria homogenitas : RSD≤ 5.0% dari setiap contohBerada pada limit +/- 10% (absolut)

16

1. Besar sampel yang diatur menurut metodologi pengujianuntuk pengujian secara fisik

Misal : A Q L (Acceptable Quality Level)

2. Besar sampel yang harus dibatasi dan ditetapkantersendiri bagi setiap parameter spesifikasi untukpengujian secara kimia

Misal : 1x – 3x bobot dose final untuk

pemeriksaan keseragaman kadar

campuran khusus bagi langkah proses

segera sebelum pengisian kapsul atau

pencetakan tablet

17

3) Besar sampel yang didasarkan padapresentasi zat aktif untuk situasi-situasilain

Catatan :

Besar sampel yang berlebih akanmenyembunyikan masalah keseragamanapabila zat aktif di dalamnya relatif kecil.

18

Persentase zat aktif Besar sampel

(Maksimum)

Sama atau lebih besar dari 10% 30X bobot dosis final

Antara 1% - 10% 20X bobot dosis final

Kurang dari 1% 10X bobot dosis final

Contoh : 1. Tablet berbobot 500mg dengan % aktif 1%,

besar sampel maksimum adalah 10 gram

2. Suatu campuran dengan 70% aktif yang

digunakan untuk kapsul berisi netto 700mg,

besar sampel maksimum adalah 21 gram

19

Persentase zat aktif Besar sampel

(Maksimum)

Sama atau lebih besar dari 10% 30 gram

Antara 1% - 10% 20 gram

Kurang dari 1% 10 gram

Parameter spesifikasi Parameter uji

Nilai rata-rata Kadar atau Potensi

Nilai tunggal Moisture test , Ukuran partikel

Keseragaman

sediaan solid

Keseragaman kadar campuran

Keseragaman kadar unit dose

Disolusi Disolusi

Catatan : Perencanaan / pola pengambilan sampel

disesuaikan dengan parameter spesifikasi

Mengkategorikan karakteristik proses yang sedang dievaluasi

dalam rangka validasi proses.

Spesifikasi dibuat berdasarkan hasil uji dan kriteria penerimaan

dari parameter proses terkait dalam produksi rutin.

21

JUMLAH SAMPEL PARAMETER

SPESIFIKASI TERCANTUM DALAM

DOKUMEN REGISTRASI 2 X

JUMLAH SAMPEL PARAMETER

SPESIFIKASI TERCANTUM DALAM

KRITERIA PENERIMAANSESUAIKAN

JUMLAH SAMPEL PARAMETER

SPESIFIKASI TIDAK DISEBUT

5 UNTUK MEMPERKIRAKAN NILAI RATA-RATA

10 UNTUK MEMPERKIRAKAN NILAI VARIABILITAS

22

1. Mesin Pencampur : Tumbling Blender mis. V-Blender,

Double-cone, Drum-mixer

Alat sampling : Thief sampler

Jumlah sampel : Minimum 10

Lokasi sampling : Minimum dari dua kedalaman panjang

axis mesin. Pilihan lokasi termasuk tempat

di mana sulit terjadi pencampuran yang baik

2. Mesin Pencampur : Convective blender mis. Ribbon

blender, kneader

Alat sampling : Thief sampler

Jumlah sampel : Minimum 20

Lokasi sampling : Pilihan lokasi termasuk sudut-sudut

dan tempat pengeluaran campuran.

Catatan : Lebih baik menggunakan Thief sampler dengan 3

kamar untuk mengurangi pengaruh ‘tusukan’ yang berkali-kali.

23

3. Mesin : Tablet Press, Encapsulating M/C

Proses : Pencetakan tablet, Pengisian

kapsul

Alat sampling : Catching mid-stream

Jumlah sampel : Minimum 20 interval

Lokasi sampling : Sepanjang pencetakan atau

pengisian.

Pilihan waktu interval termasuk

awal dan akhir proses, dan saat-

saat kritis seperti penggantian isi

hopper

24

Parameter uji : Potensi zat aktif dalam produk

tablet

Parameter spesifikasi : Nilai rata-rata ‘content

uniformity’

Jumlah sampel : 5 sampel s/d 2x jumlah sampel

yang tercantum dalam

spesifikasi, ambil jumlah yang

lebih besar.

Besar sampel : 1x s/d 3x bobot dosis final

Catatan : Dalam produksi rutin jumlah sampel adalah

10 unit dan nilai rata-rata harus memenuhi

spesifikasi potensi

25

Parameter uji :

Limit test mis. Uji kelembaban (Moisture test), Uji

Derajat partikel (Particle Size test), Potensi zat aktif

suatu campuran (blend) dalam sampel komposit

Parameter spesifikasi : Nilai tunggal hasil uji

Jumlah sampel :

Minimum 10 sampel karena pengujian adalah untuk

memperkirakan nilai variabilitas

Cukup 5 sampel untuk sampel komposit karenavariabilitas dalam sampel komposit diharapkankurang dari variabilitas yang ada dalam sampel unit individu

Besar sampel : lihat Pedoman Besar Sampel

CONTOH APLIKASI...

26

Parameter uji : Bobot tablet (atau kapsul)

Parameter spesifikasi : Bobot unit dosis

Jumlah sampel : Jumlah interval ditetapkan

berdasarkan AQL

Besar sampel :

Besar sampel berdasarkan AQL dan dibagi

selama interval yang ditetapkan, harus

dipastikan sampel terambil dari setiap ‘station’

27

Parameter uji : Disolusi

Parameter spesifikasi : Disolusi IR (Immediate release)

Jumlah sampel : minimum 3 interval selama pencetakan atau

pengisian termasuk awal dan akhir proses

Persyaratan USP :

Langkah 1

Ambil sampel 6 unit dosis dari setiap lokasi.

Lulus uji disolusi apabila tiap unit > Q + 5%

Langkah 2

Ambil sampel 6 unit dosis tambahan dari setiap lokasi.

Lulus uji disolusi apabila nilai rata-rata dari 12 unit > Q

dan tidak ada satu unit < Q- 15%

Langkah 3

Ambil sampel 12 unit dosis tambahan dari setiap lokasi.

Lulus uji disolusi apabila nilai rata-rata dari 24 unit > Q,

tidak lebih dari 2 unit < Q- 15% dan tidak ada satu unit

< Q – 25%

28

HINDARKAN PERLAKUAN FISIK

BERLEBIHAN YANG DAPAT MENGUBAH

HOMOGENITAS CAMPURAN CONTOH

Pemisahan partikel atau granul dapat

mudah terjadi dalam blend produk solid

29

Desain thief-sampler

Bentuk geometri dan lokasi kamar sampel

Teknik pengambilan sampel

Variasi distorsi campuran akibat ‘tusukan’

Sifat fisika dan kimia dari formulasi

Distribusi ukuran partikel

Variasi ‘Flowability’ campuran

Sampling error dipengaruhi oleh :