Risiko kekambuhan setelah Penghentian Risperidone di Penyakit Alzheimer

Latar belakang

Di antara pasien dengan penyakit Alzheimer yang telah memiliki respon terhadap obat antipsikotik untuk psikosis atau agitasi-agresi, risiko kambuhnya gejala setelah penghentian obat belum ditetapkan.

Metode

Pasien dengan penyakit Alzheimer dan psikosis atau agitasi-agresi menerima pengobatan open-label dengan risperidone selama 16 minggu. Mereka yang memiliki respon terhadap terapi risperidone kemudian secara acak, dengan cara double-blind, salah satu dari tiga rejimen: melanjutkan terapi risperidone selama 32 minggu (kelompok 1), terapi risperidone selama 16 minggu diikuti dengan plasebo selama 16 minggu (kelompok 2), atau plasebo selama 32 minggu (kelompok 3). Hasil utama adalah waktu untuk kambuh psikosis atau agitasi.

Hasil

Sebanyak 180 pasien menerima open-label risperidone (rata-rata dosis, 0,97 mg per hari). Tingkat keparahan psikosis dan agitasi berkurang, meskipun ada peningkatan ringan tanda-tanda ekstrapiramidal; 112 pasien memenuhi kriteria untuk respon terhadap pengobatan, di antaranya 110 pengacakan menjalani. Dalam 16 minggu pertama setelah pengacakan, tingkat kekambuhan lebih tinggi pada kelompok yang menerima plasebo dibandingkan kelompok yang menerima risperidone (60% [24 dari 40 pasien dalam kelompok 3] vs 33% [23 dari 70 dalam kelompok 1 dan 2], P = 0,004; rasio hazard dengan plasebo, 1,94, 95% confidence interval [CI], 1,09-3,45, P = 0,02). Selama 16 minggu ke depan, tingkat kekambuhan lebih tinggi pada kelompok yang beralih dari risperidone dengan plasebo dibandingkan kelompok yang terus menerima risperidone (48% [13 dari 27 pasien dalam kelompok 2] vs.15% [2 dari 13 dalam kelompok 1], P = 0,02; rasio hazard, 4,88, 95% CI, 1,08-21,98, P = 0,02). Tingkat efek samping dan kematian setelah pengacakan tidak berbeda secara signifikan antara kelompok, meskipun perbandingan didasarkan pada sejumlah kecil pasien, terutama selama akhir 16 minggu.

Kesimpulan

Pada pasien dengan penyakit Alzheimer yang memiliki psikosis atau agitasi yang menanggapi terapi risperidone selama 4 sampai 8 bulan, penghentian risperidone dikaitkan dengan peningkatan risiko kekambuhan

Gejala psikosis atau agitasi yang umum pada penyakit Alzheimer. Gejala-gejala ini

berhubungan dengan tekanan pada bagian dari pasien, peningkatan beban pada pengasuh, penurunan kognitif lebih cepat, kemungkinan peningkatan pelembagaan, dan peningkatan biaya perawatan kesehatan. Pendekatan pengobatan perilaku nonfarmakologis dapat membantu, tapi besar, uji coba terkontrol diperlukan untuk mengkonfirmasi efektivitas strategi ini.

Di antara obat-obatan psikotropika, hanya agen antipsikotik menunjukkan keunggulan atas plasebo untuk pengobatan psikosis dan agitasi-agresi pada pasien dengan demensia, meskipun mereka hanya berhubungan dengan efikasi rendah sampai sedang. Efek samping dari obat antipsikotik termasuk sedasi, tanda-tanda ekstrapiramidal, tardive dyskinesia, berat badan, dan sindrom metabolik. Sebuah analisis menggabungkan data dari 17 penelitian jangka pendek yang melibatkan pasien dengan demensia menunjukkan bahwa kematian di antara pasien yang menerima obat antipsikotik adalah, rata-rata, 1,6-1,7 kali lebih tinggi bahwa di antara pasien yang menerima plasebo - sebuah temuan yang memimpin Food and Drug Administration untuk memerlukan peringatan kotak hitam untuk obat-obat ini. Beberapa studi-studi yang dilakukan di panti jompo belum menunjukkan peningkatan mortalitas dengan penggunaan obat antipsikotik pada pasien dengan demensia.

Bahkan jika obat antipsikotik yang efektif, mereka sering dihentikan karena kekhawatiran tentang efek samping dan karena peraturan federal yang mendesak penghentian awal. Dengan beberapa pengecualian, 21-23 sebagian besar uji coba dari penghentian obat antipsikotik pada pasien dengan demensia 4,5,24-27 belum menunjukkan kemunculan kembali psikosis atau agitasi. Percobaan ini memiliki keterbatasan penting: pasien biasanya telah menerima obat antipsikotik selama bertahun-tahun, meskipun adanya psikosis atau agitasi pada inisiasi terapi belum ditetapkan dengan jelas; respon psikosis dan agitasi terhadap pengobatan antipsikotik tidak didirikan prospektif sebelum penghentian; dan dalam setiap percobaan, lebih dari satu obat psikotropika antipsikotik atau lainnya sering dihentikan pada pasien, membatasi penilaian risiko kambuh dengan obat tertentu.

Dalam sebuah studi pilot tunggal-situs yang melibatkan 20 pasien dengan penyakit Alzheimer yang gejala psikosis atau agitasi telah menanggapi pengobatan haloperidol dan untuk siapa data tindak lanjut yang tersedia 4 dari 10 pasien yang terus menerima haloperidol mengalami kekambuhan, dibandingkan dengan 8 dari 10 orang yang beralih ke plasebo. Temuan ini menyebabkan multicenter antipsikotik Penghentian di Disease (Adad) trial Alzheimer, di mana pasien dengan psikosis atau agitasi-agresi awalnya menerima open-label pengobatan risperidone. Terapi ini dipilih karena penelitian yang menunjukkan kemanjuran risperidone dalam sampel yang besar dan tidak adanya efek samping yang parah pada dosis rendah. Pasien yang memiliki respon terhadap terapi ini kemudian secara acak ditugaskan untuk terapi risperidone dilanjutkan

atau penghentian risperidone dan beralih ke plasebo pada titik-titik waktu tertentu; risiko kambuh kemudian dibandingkan antara kelompok.

Studi Desain

Metode

Dasar pemikiran, desain, dan metode percobaan adad telah diterbitkan sebelumnya 30 dan dijelaskan dalam protokol penelitian dan analisis statistik rencana, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Pada fase A penelitian, kita diberikan label terbuka, fleksibel dosis risperidone selama 16 minggu pada pasien dengan penyakit Alzheimer yang memiliki psikosis atau agitasi-agresi. Pada 16 minggu, pasien yang tidak memiliki respon terhadap terapi risperidone keluar penelitian. Pasien yang memiliki respon memasuki fase B penelitian dan secara acak, dengan cara double-blind, salah satu dari tiga rejimen: melanjutkan terapi risperidone selama 32 minggu (kelompok 1), terapi risperidone selama 16 minggu diikuti dengan plasebo selama 16 minggu (kelompok 2), atau plasebo selama 32 minggu (kelompok 3) (Gambar 1). Hipotesis utama adalah bahwa dalam 16 minggu pertama dari fase B, risiko kambuh akan lebih rendah di antara pasien yang melanjutkan terapi risperidone (kelompok 1 dan 2) dibandingkan mereka yang menerima plasebo (kelompok 3). Hipotesis kedua adalah bahwa dalam kedua periode 16 minggu dari fase B, risiko kambuh akan lebih rendah di antara mereka yang melanjutkan terapi risperidone (kelompok 1) dibandingkan mereka yang dihentikan risperidone pada 16 minggu dan menerima plasebo selama 16 minggu terakhir penelitian (kelompok 2).

Pengawasan Studi

Para penulis menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan analisis dan kesetiaan dari studi protokol. Janssen, sebuah divisi dari Johnson & Johnson, menyumbangkan tablet risperidone dan pencocokan plasebo tetapi tidak memiliki peran dalam melakukan studi atau analisa atau pelaporan data. Informed consent diperoleh dari masing-masing pasien atau dari pengasuh atau perwakilan hukum dari pasien, yang disetujui oleh dewan review kelembagaan di setiap situs yang berpartisipasi. Pengasuh setuju untuk berpartisipasi sebagai informan. Sebuah data dan pemantauan keamanan papan dipantau efek samping dan kemajuan studi, dan rekomendasi yang diikuti

Peserta

Pasien direkrut dari klinik memori (termasuk pusat penelitian Alzheimer), klinik psikiatri geriatri, dan klinik di pusat medis Veterans Affairs, serta melalui arahan dokter dan iklan. Pasien yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam penelitian ini jika mereka pasien rawat jalan

atau penduduk fasilitas dibantu-hidup atau panti jompo, adalah 50 sampai 95 tahun, dan memenuhi kriteria untuk demensia dari Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, edisi ke-4 ( DSM-IV), dan kriteria untuk penyakit Alzheimer kemungkinan dari National Institute of Neurological dan Gangguan Komunikatif dan Penyakit Stroke-Alzheimer dan Gangguan Terkait Association. Selain itu, pasien yang memenuhi syarat memiliki skor pada Inventarisasi Neuropsikiatrik (NPI) 32 dari 4 atau lebih di kedua screening dan baseline pada delusi atau halusinasi subskala (skor psikosis) atau subskala agitasi-agresi (skor agitasi) (dengan skor pada semua NPI subskala berkisar dari 0 sampai 12 dan lebih tinggi skor menunjukkan gejala lebih jelas) dan skor 5-26 pada Mini-Mental State Examination (MMSE, dengan skor berkisar dari 0 sampai 30 dan lebih tinggi skor menunjukkan kognisi yang lebih baik) dalam hal pasien rawat jalan dan skor 2-26 dalam kasus penghuni panti jompo (dengan kisaran yang lebih rendah ref harian, dan mengumpulkan keparahan yang lebih besar dari demensia di panti jompo). Kriteria eksklusi adalah riwayat stroke, transient ischemic attack, atau fibrilasi atrium yang tidak terkontrol.

Ada periode washout 1 minggu untuk obat-obatan psikotropika. Jika washout tidak layak (karena keberatan oleh pasien atau pengasuh), dosis yang stabil dari selective serotonin reuptake-atau dosis rendah trazodone atau obat penenang atau agen hipnotis yang diizinkan. Lorazepam, pada dosis 1 mg atau kurang per hari, diizinkan jika diperlukan. Agen antikolinergik tidak digunakan; dosis risperidone diturunkan jika tanda-tanda ekstrapiramidal yang dikembangkan pada pasien. Cholinesterase inhibitor dan memantine pada dosis stabil diizinkan.

Intervensi

Janssen disediakan tablet kecil risperidone, pada dosis 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, dan 3 mg, dan plasebo - dengan semua tablet identik dalam penampilan. Pada fase A, terapi risperidone dimulai dengan dosis 0,25-0,5 mg sehari dan dapat ditingkatkan sampai 3 mg per hari, tergantung pada respon dan efek samping. Pengacakan terjadi pada satu titik waktu-akhir fase A. Penelitian statistik menyiapkan acak prosedur permutasi-blok, dengan blok 3 atau 6, untuk menyeimbangkan tugas kelompok di masing-masing empat (2 × 2) strata, dengan stratifikasi dalam setiap situs sesuai dengan ada atau tidak adanya psikosis pada awal dan tinggal (fasilitas dibantu-hidup atau panti jompo vs rumah). Apotek sentral dari New York State Psychiatric Institute mempertahankan kode tugas, dan dokter dan penilai tetap menyadari tugas kelompok dari semua pasien selama seluruh studi. Segera sebelum akhir fase A, apotek ditiadakan kemasan blister dikemas risperidone atau plasebo tablet yang memiliki penampilan yang sama untuk pasien yang memenuhi syarat untuk pengacakan dalam fase B. Jumlah tablet pasien menerima setiap hari pada akhir fase A adalah Jumlah dia diterima selama fase B. Dalam kasus pasien yang menerima risperidone dengan dosis 2 mg atau lebih setiap hari pada akhir fase A, tugas dengan plasebo dalam fase B diperlukan suatu awal 1 minggu meruncing dengan cara sekuensial double-blind placebo substitusi (misalnya, satu tablet 2 mg beralih ke satu tablet 1 mg dan kemudian

satu tablet plasebo) untuk mengurangi efek fisik penarikan agen antipsikotik. Tingkat putus sekolah tidak berbeda secara signifikan antara kelompok-kelompok secara acak (Gambar 1).

Tindakan Hasil

Pada fase A, pasien dianggap telah memiliki respon jika mereka mengalami penurunan dari 30% atau lebih dari baseline pada skor inti NPI (jumlah dari skor subskala untuk agitasi-agresi, halusinasi, dan delusi) dan skor 1 (sangat jauh lebih baik) atau 2 (jauh lebih baik) pada Clinical Global Impression of Change (CGI-C) skala (yang berkisar dari 1 sampai 7, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan sedikit perbaikan) untuk psikosis keseluruhan atau agitasi. Pada fase B, pasien dianggap memiliki kambuh jika mereka memiliki peningkatan skor inti NPI sebesar 30% atau lebih, atau naik 5 poin dari skor di akhir fase A, dan nilai 6 ( jauh lebih buruk) atau 7 (sangat buruk) pada CGI-C. Pada setiap kunjungan studi fase B, jika memenuhi kriteria untuk kambuh bertemu atas dasar nilai pada NPI dan CGI-C selama 2 minggu sebelumnya, akhir-studi prosedur selesai, dan pasien keluar dari studi untuk menerima terbuka pengobatan label.

Untuk hipotesis utama, titik akhir primer adalah waktu untuk kambuh selama minggu 0-16 dari fase B. Untuk hipotesis sekunder, titik akhir adalah waktu untuk kambuh selama minggu 17-32 dari fase B.

Ukuran hasil sekunder termasuk penilaian dari tanda-tanda ekstrapiramidal, dengan menggunakan skala Simpson-Angus (yang berkisar dari 0 sampai 40, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan tanda-tanda lebih ekstrapiramidal); tardive dyskinesia, dengan penggunaan Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS, yang berkisar dari 0 sampai 35, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang lebih parah); gejala somatik umum berkembang selama pengobatan, sebagaimana dinilai dengan penggunaan Gejala Treatment Emergent Scale (TESS, yang berkisar dari 0 sampai 26, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang lebih somatik); Status kognitif, sebagaimana dinilai dengan menggunakan MMSE dan Skala Penilaian Penyakit Alzheimer (ADAS)-kognitif skor (yang berkisar dari 0 sampai 70, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kognisi buruk); dan fungsi fisik, sebagaimana dinilai dengan menggunakan Self-Maintenance Skala Fisik (PSMS, yang berkisar dari 1 sampai 30, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan fungsi buruk). Penjelasan lebih rinci dari setiap ukuran hasil dan rentang skor yang disediakan dalam protokol.

Analisis Statistik

Hipotesis utama dari perbedaan dalam rasio bahaya untuk kambuh selama 16 minggu pertama dari fase B antara kelompok yang menerima plasebo (kelompok 3) dan kelompok-kelompok yang terus menerima risperidone (kelompok 1 dan 2) diuji dalam analisis primer dengan

penggunaan stratified log-rank statistik. Variabel stratifikasi yang ada atau tidak adanya psikosis dan tinggal di fasilitas dibantu-hidup atau panti jompo dibandingkan tinggal di rumah; tidak ada kovariat lainnya. Perkiraan Kaplan-Meier dari risiko kambuh disiapkan untuk perbandingan visual. Untuk tujuan deskriptif, tingkat keseluruhan kambuh dinilai sebagai jumlah pasien yang memiliki kambuh per pasien-minggu tindak lanjut atau untuk dukungan interpretatif sekunder, sebagai proporsi sederhana pasien memasuki periode a16-minggu. Dalam analisis sekunder, proporsi pasien yang mengalami kekambuhan dibandingkan dengan penggunaan prosedur chi square Mantel-Haenszel. Analisis serupa digunakan untuk menguji hipotesis sekunder perbedaan dalam risiko kambuh dalam beberapa pekan 17-32 dari fase B antara pasien yang terus menerima risperidone (kelompok 1) dan pasien yang menghentikan risperidone pada minggu ke 16 dan beralih ke plasebo (kelompok 2). Pasien yang meninggal dan mereka yang yang kambuh dianggap dekat (seperti yang diputuskan oleh psikiater penelitian independen yang tidak menyadari tugas kelompok) sebelum mereka keluar dari fase B diklasifikasikan dalam analisis sebagai telah memiliki kambuh (Gambar 1). Hasil sekunder dianalisis sesuai dengan prinsip intention-to-treat, dengan metode observasi-membawa-maju yang terakhir digunakan untuk pasien yang putus studi. Nilai P untuk ukuran hasil sekunder disusun dengan menggunakan analisis satu arah varians untuk tindakan yang berkelanjutan dan tes chi-square untuk variabel kategori. Semua tes hipotesis dilakukan pada dua tingkat alpha ekor signifikansi 0,05. Nilai P telah notbeen disesuaikan untuk beberapa perbandingan.

Sidang ini dirancang untuk mengamati sekitar 48 kejadian (kambuh) untuk menguji hipotesis utama. Penjelasan pertimbangan kekuatan statistik telah diterbitkan sebelumnya 30 dan juga disediakan dalam protokol penelitian dan analisis statistik rencana.

Hasil

Tahap A

Gambar 1 menunjukkan jumlah pasien yang menjalani screening, pendaftaran di fase A, pengacakan dalam fase B, dan tindak lanjut. Pada awal, hampir setengah sampel tinggal di fasilitas dibantu-hidup atau panti jompo; 80% memiliki psikosis dan 81% memiliki agitasi agresi (Tabel 1, dan Tabel S1 di Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org). Sebanyak 11 pasien menyelesaikan washout obat antipsikotik sebelum fase A. Selama fase A, di mana semua pasien menerima pengobatan risperidone open-label, 112 dari 180 (62%) memenuhi kriteria untuk tanggapan. The NPI skor inti dan NPI skor total menurun secara signifikan dari baseline (P <0,001 untuk kedua perbandingan), menunjukkan penurunan gejala psikosis dan agitasi-agresi. Skor pada skala Simpson-Angus meningkat rata-rata 0,7 poin, yang menunjukkan lebih ekstrapiramidal (parkinsonian) tanda-tanda (P = 0,009), tetapi tidak ada perubahan signifikan dalam AIMS skor untuk tardive dyskinesia. Gejala fisik umum, seperti tercermin dengan skor TESS, menurun dari baseline (P <0,001), dan fisik perawatan diri, seperti tercermin dengan skor

PSMS, memburuk (P <0,001). Rata global untuk kognisi pada MMSE itu, rata-rata, 0,5 poin lebih rendah pada akhir fase A dibandingkan pada awal (P = 0,007), tetapi tidak ada perubahan yang signifikan dalam skor ADAS kognitif dalam total sampel (Table1) atau pada pasien dengan skor dasar dari 10 atau lebih pada MMSE.

Dibandingkan dengan 68 pasien yang tidak memiliki respon dalam fase A, 112 yang memang memiliki respon yang punya, pada awal, skor signifikan lebih tinggi MMSE, skor TESS lebih rendah, dan skor lebih rendah pada skala Simpson-Angus, tapi ada ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok sehubungan dengan persentase pasien dengan dasar psikosis atau agitasi agresi (Tabel 1).

Tahap B

Pada 16 minggu, 110 dari 112 pasien yang memiliki respon terhadap risperidone (mean [± SD] dosis harian, 0,97 ± 0,74 mg) dalam fase A pengacakan menjalani. Karakteristik demografi dan efikasi dan efek samping variabel pada saat pengacakan tidak berbeda secara signifikan antara kelompok 1, 2, dan 3 (Tabel 1).

Stratified Cox analisis menunjukkan bahwa selama pertama periode 16 minggu dari fase B, kelompok yang secara acak ditugaskan untuk menerima plasebo (kelompok 3), dibandingkan dengan kelompok yang terus menerima risperidone (kelompok 1 dan 2), memiliki peningkatan risiko kambuh (rasio hazard dengan plasebo, 1.94, 95% confidence interval [CI], 1,09-3,45, P = 0,02). Gambar 2 menunjukkan kurva Kaplan-Meier. Sebanyak 24 dari 40 pasien (60%) dalam kelompok 3 mengalami kekambuhan, dibandingkan dengan 23 dari 70 (33%) pada kelompok 1 dan 2 (P = 0,004), dengan minyak mentah (unstratified) tingkat 6,5 dan 3,0 kambuh per 100 patientweeks tindak lanjut, masing-masing.

Untuk kedua periode 16 minggu dari fase B, stratified Cox analisis menunjukkan bahwa kelompok yang dihentikan risperidone pada 16 minggu dan beralih ke plasebo (kelompok 2), dibandingkan dengan kelompok yang terus menerima risperidone (kelompok 1), harus peningkatan risiko kekambuhan (rasio hazard dengan plasebo, 4.88, 95% CI, 1,08-21,98, P = 0,02). Sebanyak 13 dari 27 pasien (48%) pada kelompok 2 mengalami kekambuhan, dibandingkan dengan 2 dari 13 (15%) pada kelompok 1 (P = 0,02), dengan minyak mentah (unstratified) tingkat 4,3 dan 1,1 kambuh per 100 patientweeks tindak lanjut, masing-masing.

Hasil untuk kedua perbandingan berada di arah yang sama dalam masing-masing empat strata dianalisis (ada atau tidak adanya psikosis dan tinggal di fasilitas dibantu-hidup atau panti jompo vs tinggal di rumah). Tidak ada interaksi yang signifikan antara pengobatan dan psikosis , status rumah pengobatan dan perawatan, atau pengobatan dan baseline skor MMSE dalam perbandingan utama antara kelompok yang menerima risperidone (kelompok 1 dan 2) dan kelompok yang menerima plasebo (kelompok 3) selama 16 minggu pertama dari fase B. berarti keseluruhan NPI skor adalah 36 (menunjukkan gejala yang parah) pada awal (Tabel 1) dan

menurun menjadi 9 (menunjukkan gejala minimal atau ringan) pada saat pengacakan; skor tidak diperkirakan kambuh selama 16 minggu pertama dari fase B.

Adverse Event

Pada bagian pertama periode 16 minggu dari fase B, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam efek samping seperti yang didefinisikan oleh peningkatan di atas ambang batas prespecified di Simpson-Angus, AIMS, TESS, ADAS-kognitif, atau skor PSMS atau penurunan skor MMSE antara pasien yang menerima risperidone (kelompok 1 dan 2) dan mereka yang menerima plasebo (kelompok 3), setelah penyesuaian untuk setiap nilai yang sesuai pada pengacakan (Tabel 2). Pada kedua periode 16 minggu dari fase B, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam

efek samping seperti antara pasien yang terus menerima risperidone (kelompok 1) dan mereka yang dihentikan risperidone dan beralih ke plasebo (kelompok 2), setelah penyesuaian untuk setiap nilai yang sesuai pada pengacakan (Tabel 2).

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara pasien yang menerima risperidone terus-menerus selama 32 minggu (kelompok 1) dan mereka yang menerima plasebo terus-menerus selama 32 minggu (kelompok 3) sehubungan dengan perubahan prespecified di Simpson-Angus, AIMS, TESS, ADAS-kognitif, PSMS atau skor MMSE atau peningkatan berat badan, setelah penyesuaian untuk setiap nilai yang sesuai pada pengacakan. Kedua kelompok tidak berbeda secara signifikan sehubungan dengan efek samping, efek samping yang serius, atau kematian. Sebanyak 11 efek samping yang serius terjadi selama fase B, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok baik selama periode 16 minggu. Tiga kematian terjadi selama fase A dalam total kohort dari 180 pasien, dan 3 kematian (2 pada pasien yang menerima risperidone dan 1 pada pasien yang menerima plasebo) terjadi selama fase B dalam kohort dari 110 pasien yang telah menjalani pengacakan, tanpa pola yang diamati sehubungan dengan penyebab kematian.

Diskusi

Di antara pasien dengan penyakit Alzheimer yang gejala psikosis atau agitasi mengalami penurunan saat mereka menerima risperidone, waktu untuk kambuh lebih pendek di antara mereka yang dihentikan risperidone dan menerima plasebo selama 16 minggu pertama setelah pengacakan dibandingkan mereka yang terus menerima risperidone, dan risiko kambuh hampir dua kali lipat (60% vs 33%). Temuan ini dikuatkan dalam kedua periode 16 minggu setelah pengacakan. Oleh karena itu, di antara pasien yang memiliki respon yang berkelanjutan untuk risperidone selama 4 sampai 8 bulan, penghentian berikutnya dikaitkan dengan peningkatan risiko kekambuhan setidaknya selama 4 bulan.

Meskipun penghentian risperidone mengakibatkan peningkatan risiko kekambuhan, risperidone tidak sangat efektif dalam mencapai dan mempertahankan pengurangan gejala psikosis dan agitasi pada pasien dengan penyakit Alzheimer. Di antara pasien yang memiliki respon dalam fase A dan terus menerima risperidone dalam fase B, sebagian besar mengalami kekambuhan atau putus. Tingkat penghentian pengobatan risperidone untuk alasan apapun adalah 38% pada total kohort selama fase A, 68% pada kelompok 1 selama 32 minggu fase B, dan 29% pada kelompok 2 selama 16 minggu di fase B di mana mereka menerima risperidone. Sebaliknya, tingkat penghentian pengobatan risperidone awal dengan alasan apapun selama rata-rata 7,4 minggu di Trials antipsikotik Klinis studi Intervensi Efektivitas-Alzheimer Disease (CATIE-AD) adalah 77%.

Dalam uji coba kedua penghentian jangka pendek dan penghentian jangka panjang yang melibatkan beberapa obat antipsikotik, meningkat awal gejala psikopatologis dikaitkan dengan kondisi memburuk ketika pasien menghentikan obat dan beralih ke plasebo. Namun, dalam penelitian ini, baik peningkatan skor NPI pada awal atau pengacakan maupun adanya psikosis pada awal atau pengacakan diprediksi kambuh setelah penghentian risperidone dan beralih ke plasebo dalam fase.

Selama 4 bulan open-label pengobatan risperidone awal, efek samping somatik berkurang, berat badan tidak berubah secara substansial, dan tanda-tanda ekstrapiramidal meningkat untuk beberapa derajat. Pada fase B, efek samping somatik tidak berbeda secara signifikan antara pasien yang terus menerima risperidone dan mereka yang beralih ke plasebo - bahkan antara pasien yang menerima risperidone untuk seluruh periode 32 minggu (kelompok 1) dan mereka yang menerima plasebo untuk Seluruh periode 32 minggu (kelompok 3), sebuah temuan yang mungkin disebabkan oleh dosis rendah risperidone digunakan. Dalam CATIE-AD, risperidone tidak dikaitkan dengan penambahan berat badan atau dengan sindrom metabolik pada tingkat yang sama seperti olanzapine dan quetiapine. Dalam penelitian kami, perkembangan penyakit mungkin mendasari penurunan kecil tapi signifikan dalam skor MMSE selama masa pengobatan open-label (fase A), dan skor kognitif ADAS tidak berubah secara signifikan selama periode ini. Perubahan skor MMSE tidak berbeda secara signifikan antara pasien yang menerima risperidone dan mereka yang menerima plasebo untuk seluruh periode 8 bulan setelah pengacakan. Ada bukti terbatas bahwa paparan jangka pendek terhadap obat antipsikotik dapat memperburuk kognisi, namun efek merusak jangka panjang pada kognisi belum ditetapkan. Obat antipsikotik dengan efek antikolinergik yang kuat, seperti olanzapine dan clozapine, secara teoritis dapat memperburuk kognisi, namun data dari pasien dengan demensia yang terbatas.

The Adad percobaan memiliki beberapa keterbatasan. Ukuran sampel tidak memadai untuk mengevaluasi perbedaan betweengroup dalam efek samping yang serius dan kematian. Perbandingan efek samping dalam fase B dibatasi oleh sampel yang kecil dan periode observasi dipotong untuk efek samping dalam kasus pasien yang memiliki kambuh awal. Identifikasi prediktor kambuh setelah penghentian pengobatan risperidone dibatasi oleh sampel yang kecil.

Peraturan federal AS untuk panti jompo sangat mendesak penghentian obat antipsikotik setelah 3 sampai 6 bulan pengobatan. Bukti dari percobaan terkontrol dalam mendukung regulasi lama ini sangat terbatas. Temuan kami menunjukkan bahwa pasien dengan psikosis atau agitasi-agresi yang memiliki tanggapan yang bertahan terhadap pengobatan antipsikotik selama 4 sampai 8 bulan memiliki risiko meningkat secara signifikan kambuh setidaknya selama 4 bulan setelah penghentian, dan temuan ini harus ditimbang terhadap risiko yang merugikan efek dengan pengobatan antipsikotik terus. Jangka panjang, uji coba terkontrol Tambahan pengobatan antipsikotik dan prospektif, uji coba terkontrol penghentian pengobatan di antara pasien yang memiliki respon terhadap obat antipsikotik dibutuhkan untuk menginformasikan peraturan saat ini yang mengatur praktek klinis.