RESPONS OBAT pada kondisi khusus

Obat biasanya diberikan dalam dosis biasa/dosis rata-rata (yang cocok untuk sebagian besar penderita). Untuk penderita lainnya, dosis biasa ini : terlalu besar efek toksik terlalu kecil tidak efektif.

Berbagai faktor yang dapat mempengaruhi respons penderita terhadap obat" dapat dilihat pada skema dibawah ini :

DOSIS YANG DIBERIKAN(RESEP)- Kepatuhan penderita- Kesalahan medikasi

Tanpa adanya kesalahan medikasi, kepatuhan penderita menentukan jumlah obat yang diminum. Faktor-faktor farmakokinetik : menentukan berapa dari jumlah obat yang diminum dapat mencapai tempat kerja obat bereaksi dengan reseptornya. Faktor-faktor farmakodinamik : menentukan intensitas efek farmakologik yang ditimbulkan oleh kadar obat di sekitar tempat reseptor tersebut.

Untuk kebanyakan obat, keragaman respons penderita terhadap obat terutama disebabkan oleh adanya perbedaan individual dalam faktor-faktor farmakokinetik kecepatan biotransformasi merupakan variasi terbesar. Untuk beberapa obat, perubahan dalam faktor-faktor farmakodinamik merupakan sebab utama yang menimbulkan keragaman respons penderita.

Variasi dalam berbagai faktor farmakokinetik dan farmakodinamik ini berasal dari perbedaan individual dalam : Kondisi fisiologik anak, usia lanjut kondisi patologik GIT,CVD,Hati,Ginjal faktor genetik, faktor lain interaksi obat, toleransi, efek plasebo, pengaruh lingkungan, dll

Usia, berat badan, luas permukaan tubuh atau kombinasi faktor-faktor ini dapat digunakan untuk menghitung dosis anak dari dosis dewasa.

Untuk perhitungan dosis, usia anak dibagi dalam beberapa kelompok usia, sbb : sampai 1 bulan (neonatus), sampai 1 tahun (bayi), anak 1-5 tahun, dan anak 6-12 tahun KONDISI FISIOLOGIK

1. ANAK

Berat badan digunakan untuk menghitung dosis yang dinyatakan dalam mg/kg. Akan tetapi, perhitungan dosis anak dari dosis dewasa berdasarkan berat badan saja, seringkali menghasilkan dosis anak yang terlalu kecil ok : anak mempunyai laju metabolisme yang lebih tinggi sehingga per kg berat badannya seringkali membutuhkan dosis yang lebih tinggi daripada orang dewasa (kecuali pada neonatus)

Luas permukaan tubuh lebih tepat untuk menghitung dosis anak karena banyak fenomen fisik lebih erat hubungannya dengan luas permukaan tubuh. Berdasarkan luas permukaan tubuh ini, besarnya dosis anak sebagai persentase dari dosis dewasa dapat dilihat pada Tabel 1 berikut ini :

Tabel 1. USIA, BERAT BADAN, DAN DOSIS ANAK* Dihitung berdasarkan luas permukaan tubuh** Untuk neonatus sampai usia 1 bulan, gunakan dosis yang lebih kecil dari dosis yang dihitung berdasarkan luas permukaan tubuh, Untuk bayi premature, gunakan dosis yang lebih rendah lagi, sesuai dengan kondisi klinik penderita.

UsiaBerat badan(kg)Dosis anak * (% dosis dewasa)Neonatus **1 bulan **3 bulan6 bulan1 tahun3 tahun5 tahun7 tahun12 tahun3.44.25.67.71014182337< 12.5< 14.518222533405075

Pada usia ekstrim ini terdapat perbedaan respons, terutama disebabkan oleh belum sempurnanya berbagai fungsi farmakokinetik tubuh, yakni : (1) fungsi biotransformasi hati (terutama glukuronidasi, dan juga hidroksilasi) yang kurang; (2) fungsi ekskresi ginjal (filtrasi glomerulus dan sekresi tubuli) yang hanya 60-70 % dari fungsi ginjal dewasa; (3) kapasitas ikatan protein plasma (terutama albumin) yang rendah; dan (4) sawar darah-otak serta sawar kulit yang belum sempurna. NEONATUS DAN BAYI PREMATUR

Dengan demikian diperoleh kadar obat yang tinggi dalam darah dan jaringan. Disamping itu terdapat peningkatan sensitivitas reseptor terhadap beberapa obat. Akibatnya terjadi respons yang berlebihan atau efek toksik pada dosis yang biasa diberikan berdasarkan perhitungan luas permukaan tubuh. Contoh obat dengan respons yang berlainan pada neonatus dan bayi premature dapat dilihat pada Tabel 2.

(1) Hindarkan penggunaan sulfonamide, aspirin, morfin, barbiturat IV.(2) Untuk obat-obat lain: gunakan dosis yang lebih rendah dari dosis yang dihitung berdasarkan luas permukaan tubuh (lihat Tabel 2). Tidak ada pedoman umum untuk menghitung berapa besar dosis harus diturunkan gunakan educated guess atau ikuti petunjuk dari pabrik obat yang bersangkutan. Kemudian monitor respons klinik penderita, dan bila perlu monitor kadar obat dalam plasma, untuk menjadi dasar penyesuaian dosis pada masing-masing penderita.Prinsip umum penggunaan obat pada neonatus dan bayi premature adalah :

Tabel. PERUBAHAN RESPONS TERHADAP OBAT PADA UMUR-UMUR EKSTRIM

ObatResponsMekanisme utamaNEONATUS/PREMATUR* Heksaklorofen topicalNeurotoksisitasSawar kulit belum sempurna* Sulfonamid, salisilatKernikterus(bilirubin masuk otak)Obat mendesak bilirubin dari ikatan protein plasma, kapasitas ikatan protein plasma turun, glukuronidasi bilirubin oleh hepar turun, dan sawar darah-otak belum sempurna.* KloramfenikolSindrom bayi abu-abuGlukuronidasi obat oleh hepar turun, dan filtrasi obat utuh oleh glomerulus ginjal turun kadar obat dalam plasma dan jaringan naik* Aminoglikosida (misalnya gentamisin)IntoksikasiFiltrasi glomerulus turun* Morfin, barbiturat IVDepresi pernapasanSawar darah-otak belum sempurna* OksigenRetrolental fibroplasiaTidak diketahui

(1) Penurunan fungsi ginjal (filtrasi glomerulus dan sekresi tubuli) merupakan perubahan faktor farmakokinetik yang terpenting. Penurunan filtrasi glomerulus sekitar 30 % pada usia 65 tahun. Perubahan farmakokinetik lainnya adalah :penurunan kapasitas metabolisme beberapa obat, berkurangnya kadar albumin plasma kadar obat bebas meningkat pengurangan berat badan dan cairan tubuh serta penambahan lemak tubuh dapat mengubah Distribusi obat, dan berkurangnya absorpsi aktif. Resultante dari semua perubahan ini adalah : kadar obat yg lebih tinggi dan bertahan lebih lama dlm darah/jaringanWaktu paruh obat dapat meningkat sampai 50%. Perubahan respons penderita usia lanjut disebabkan oleh banyak faktor, yakni :KONDISI FISIOLOGIK2. USIA LANJUT

(2) Perubahan faktor-faktor farmakodinamik, yakni : peningkatan sensitivitas reseptor, terutama reseptor di otak (terhadap obat-obat yang bekerja sentral), dan penurunan mekanisme homeostatik, misalnya : homeostatic kardiovaskular (terhadap obat-obat antihipertensi). (3) Adanya berbagai penyakit (lihat uraian di bawah) (4) Penggunaan banyak obat sehingga meningkatkan kemungkinan terjadinya interaksi obat.

Akibatnya, seringkali terjadi :respons yang berlebihan atau efek toksik serta berbagai efek samping bila mereka mendapat dosis yang biasa diberikan kepada penderita dewasa muda. Untuk contoh obatnya, lihat Tabel 2 berikut ini.

USIA LANJUT* DigoksinIntoksikasiBerat badan turun, filtrasi glomerulus turun, adanya gangguan elektrolit, dan penyakit kardiovaskular yang lanjut

* Antihipertensi (terutama penghambat saraf adrenergic)Sinkope akiat hipotensi postural, insufisiensi koronerMekanisme homeostatic kardiovaskular turun* Diuretik tiazid, furosemidHipotensi, hipokalemia, hipovolemia, hiperglikemia, hiperurikemiaBerat badan turun, fungsi ginjal turun, dan mekanisme homeostatic kardiovaskular turun* AntikoagulanPerdarahanRespons hemostatik vascular turun* Antikoagulan oralPerdarahanRespons hemostatik vascular turun, sensitivitas reseptor di hati naik, dan ikatan protein plasma turun* BarbituratBervariasi dari gelisah sampai psikosis (terutama kebingungan mental)Sensitivitas otak naik, metabolisme hepar turun* Diazepam, nitrazepam flurazepamDepresi SSP naikSensitivitas otak naik, metabolisme hepar turun* Fenotiazin (mis. Klor- promazin)Hipotensi postural, hipotermia, reaksi koreiformSensitivitas otak naik, metabolisme hepar turun* TriheksifenidilKebingungan mental, halusinasi, konstipasi, retensi urinSensitivitas otak naik, eliminasi turun* Streptomisin, asam etakrinatOtotoksisitasFungsi ginjal turun* IsoniazidHepatotoksisitasMetabolisme hepar turun* KlorpropamidHipoglikemiaBerat badan turun, filtrasi glomerulus turun

Berikan obat hanya yang betul-betul diperlukan, artinya hanya bila ada indikasi yang tepat. Bila diperlukan efek placebo, berikan placebo yang sesungguhnya (yang tidak mengandung bahan aktif). (2) Pilih obat yang memberikan rasio manfaat-risiko paling menguntungkan bagi penderita usia lanjut (misalnya bila diperlukan hipnotik, jangan digunakan barbiturat), dan tidak berinteraksi dengan obat lain atau penyakit lain(3) Mulai pengobatan dengan dosis separo lebih sedikit dari dosis yang biasa diberikan kepada penderita dewasa muda.Prinsip umum penggunaan obat pada penderita usia lanjut adalah :

(4) Sesuaikan dosis obat berdasarkan respons klinik penderita, bila perlu dng memonitor kadar obat dlm plasmaDosis penunjang yang tepat pada umumnya lebih rendah daripada dosis untuk penderita dewasa muda.(5) Berikan regimen dosis yang sederhana (yang ideal 1 x sehari) dan sediaan obat yang mudah ditelan (sebaiknya sirop atau tablet yang dilarutkan dalam air) untuk memelihara kepatuhan penderita.(6) Periksa secara berkala semua obat yang dimakan penderita, dan hentikan obat yang tidak diperlukan lagi.

Besarnya dosis dapat diperkirakan dari berat badan penderita, indeks terapi obat, dan cara eliminasi obat. Untuk obat-obat yang eliminasi utamanya melalui ekskresi ginjal (misalnya digoksin, aminoglikosid dan klorpropamid), besarnya penurunan dosis dapat dipehitungkan berdasarkan besarnya penurunan bersihan kreatinin penderita. Sedangkan untuk obat-obat lain, besarnya penurunan dosis hanya dikira-kira saja berdasarkan educated guess.

Karena banyaknya jenis penyakit, maka pembahasan dibatasi pada penyakit organ-organ utama yang melaksanakan fungsi farmakokinetik tubuh, yakni : 1. Saluran cerna, 2. Kardiovaskular, 3. Hati dan 4. Ginjal.3. KONDISI PATOLOGIK

Penyakit ini dapat mengurangi kecepatan dan/atau jumlah obat yang diabsorpsi pada pemberian oral melalui perlambatan pengosongan lambung, percepatan waktu transit dalam saluran cerna, malabsorpsi, dan/atau metabolisme dalam saluran cerna (lihat contoh pada Tabel)1. PENYAKIT SALURAN CERNA

(1) Hindarkan obat iritan (misalnya KCl, aspirin, anti-inflamasi nonsteroid lainnya) pada keadaanstasis/hipomotilitas saluran cerna.(2) Hindarkan sediaan lepas lambat dan sediaan salut enterik pada keadaan hiper-maupun hipomotilitas saluran cerna.(3) Berikan levodopa dalam kombinasi dengan karbidopa.(4) Untuk obat-obat lain : dosis harus disesuaikan berdasarkan respons klinik penderita dan/atau bila perlu melalui pengukuran kadar obat dalam plasma.Prinsip umum pemberian obat pada penyakit saluran cerna adalah :

Tabel. PERUBAHAN RESPONS TERHADAP OBAT PADA BERBAGAI KEADAAN PATOLOGIK

PenyakitObatResponsMekanisme utamaPenyakit saluran cerna

* Diare/gastroenteritisDigoksin, kontrasepsi oral, fenitoin, sediaan salut enteric, sediaan lepas lambatRespons turunWaktu transit dalam saluran cerna turun waktu untuk obat melarut dan diabsorpsi turun jumlah obat yang diabsorpsi turun* Stenosis pilorusParasetamol, aspirinRespons turunKecepatan pengosongan lambung turun kecepatan absorpsi turun* Stenosis pilorus, konstipasiLevodopaRespons turunWaktu pengosongan lambung naik, waktu transit dalam saluran cerna naik metabolisme di dinding lambung dan usus naik jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik turun.* Stenosis esophagus, pilorus atau duodenumKCI, aspirin, obat iritan lainUlserasi localObat tertahan lama di suatu tempat di saluran cerna penglepasan obat iritan di tempat tersebut naik* Stenosis esophagus, pyiorus atau duodenumKCI, aspirin atau obat iritan lain dalam sediaan lepas lambat atau sediaan salut entericUlserasi di usus halus (di samping ulserasi local)Obat iritan dilepaskan secara mendadak dalam jumlah besar di usus halus yang sedang stasis* Sindrom malabsorpsiDigoksin, penisilin VRespons turunKapasitas absorpsi turun

Penyakit ini mengurangi distribusi obat dan alir darah ke hepar dan ginjal untuk eliminasi obat sehingga kadar obat tinggi dalam darah dan menimbulkan efek yang berlebihan atau efek toksik (contoh obat pada Tabel)2. PENYAKIT KARDIOVASKULARPrinsip umum pemberian obat pada keadaan ini : Turunkan dosis awal (DL) maupun dosis penunjang (DM) ; (2) Sesuaikan dosis berdasarkan respons klinik penderita dan/atau bila perlu melalui pengukuran kadar obat dalam plasma.

Penyakit kardiovaskularObatResponMekanisme utama* Infark miokard, terutama dengan syok atau gagal jantungLidokainIntoksikasiVolume distribusi turun, alir darah hepar untuk eliminasi turun kadar obat naik* IdemProkainamid, kuinidinIntoksikasiVolume distribusi turun, alir darah ginjal untuk eliminasi turun kadar obat naik

Penyakit ini mengurangi metabolisme obat di hati dan sintesis protein plasma sehingga meningkatkan kadar obat, terutama kadar bebasnya, dalam darah dan jaringan. Akibatnya terjadi respons yang berlebihan atau efek toksik. Tetapi perubahan respons ini baru terjadi pada penyakit hati yang parah, dan tidak terlihat pada penyakit hati yang ringan karena hati mempunyai kapasitas cadangan yang besar.3. PENYAKIT HATI

Pada penyakit hati yang parah juga terdapat peningkatan sensitivitas reseptor di otak terhadap obat-obat yang mendepresi SSP (sedative-hipnotik, analgesic narkotik), diuretic yang menimbulkan hipokalemi, dan obat yang menyebabkan konstipasi, sehingga pemberian obat-obat ini dapat mencetuskan ensefalopati hepatic. Berkurangnya sintesis faktor-faktor pembekuan darah pada penyakit hati meningkatkan respons penderita terhadap antikoagulan oral.

Udem dan asites pada penyakit hati kronik dapat diperburuk oleh obat-obat yang menyebabkan retensi cairan, misalnya : antiinflamasi nonsteroid, kortikosteroid dan kortikotropin. Di samping itu, ada obat-obat yang hepatotoksik. Hepatotoksisitas yang berhubungan dengan besarnya dosis terjadi pada dosis yang lebih rendah, dan hepatotoksisitas yang idiosinkratik terjadi lebih sering pada penderita dengan penyakit hati.Contoh obat dengan perubahan atau peningkatan respons pada penyakit hati dapat dilihat pada Tabel.

(1) Sedapat mungkin dipilih obat yang eliminasinya terutama melalui ekskresi ginjal.(2) Hindarkan penggunaan : obat-2 yang mendepresi SSP (tu: morfin), diuretic tiazid dan diuretic kuat, obat-obat yang menyebabkan konstipasi, antikoagulan oral, kontrasepsi oral, dan obat-obat hepatotoksik. Sedative yang paling aman adalah : oksazepam dan lorazepam.Gunakan dosis yang lebih rendah dari normal, terutama untuk obat-obat yang eliminasi utamanya melalui metabolisme hati. Tidak ada pedoman umum untuk menghitung besarnya penurunan dosis, maka gunakan ecucated guess. Mulailah dengan dosis kecil, kemudian dosis disesuaikan berdasarkan respons klinik penderita, dan bila perlu dengan pengukuran kadar obat dalam plasma, serta uji fungsi hati pada penderita dengan fungsi hati yang berfluktuasi.Prinsip umum penggunaan obat pada penyakit hati yang berat :

Penyakit hatiObatRespon Mekanisme utama* Koma/prekoma hepatikumMorfin, barbituratEnsefalopatiSensitivitas otak naik, depresi pernapasan* Sirosis dengan udem atau asitesDiuretik tiazid, diuretic kuatEnsefalopatiKehilangan banyak K* Hepatitis, sirosis hepaticAntikoagulan oralPerdarahanSintesis faktor-faktor pembekuan darah turun* Ikterus obstruktifIdemIdemAbsorpsi vitamin K turun* Penyakit hati / empedu kolestatikKontrasepsi oralKolestasis, toksisitas estrogen naikMetabolisme estrogen turun

Penyakit11ObatResponsMekanisme utama* Penyakit hati beratSedatif-hipnotik, analgesic-narkotik, antipsikotik, antihistaminKomaSensitivitas otak naikAntidiabetik oralHipoglikemi, ikterus (sulfonylurea), asidosis laktat (biguanid)Metabolisme turun, kadar obat bebas naikTeofilinToksisitas naikMetabolisme turunRifampisinHepatotoksisitas naikMetabolisme turunIsoniazid, pirazinamid, eritromisin estolat, metildopa, klofibrat, bezafibrat, klorpromazin, penghambat MAO, natrium valproat, preparat emas, parasetamol dosis besar, ketokonazolLidokainToksisitas SSP naikMetabolisme turun

SuksinilkolinRespons naikPseudokolinesterase plasma turunAspirinPerdarahan lambungMetabolisme turun, kadar obat bebas naik FenilbutazonPerdarahan lambung, retensi cairanMetabolisme turun, kadar obat bebas naikAndrogen, steroid anabolicToksisitas naikMetabolisme turunKlomifenToksisitas naikMetabolisme turunSimetidinKebingunanmentalMetabolisme turunMetotreksatDepresi sumsum tulangMetabolisme turunAntasid garam Ca, difenoksilatKomaKonstipasi

* SirosisKloramfenikolDepresi sumsum tulangMetabolisme turunNiridazolToksisitas SSP naikMetabolisme turun* Penyakit hati berat, terutama dengan disfungsi ginjalFenitoinToksisitas SSP naikMetabolisme turun, kadar obat bebas naik* Hepatitis viral akut, ikterus akibat obatErgotaminToksisitas naikMetabolisme turun

Penyakit ini mengurangi ekskresi obat aktif maupun metabolitnya yang aktif melalui ginjal sehingga meningkatkan kadarnya dalam darah dan jaringan, dan menimbulkan respons yang berlebihan atau efek toksik. Di samping itu penyakit ginjal dapat mengurangi kadar protein plasma (sindrom nefrotik) atau mengurangi ikatan protein plasma (oleh adanya peningkatan kadar ureum dan asam lemak bebas dalam darah) sehingga meningkatkan : kadar obat bebas dalam darah, mengubahkeseimbangan elektrolit dan asam-basa, meningkatkan sensitivitas atau respons jaringan terhadap beberapa obat, dan mengurangi atau menghilangkan efektivitas beberapa obat (lihat Tabel).4. PENYAKIT GINJAL

(1) Sedapat mungkin dipilih obat yang eliminasinya terutama melalui metabolisme hati, untuk obatnya sendiri maupun untuk metabolit aktifnya.(2) Hindarkan penggunaan : golongan tetrasiklin untuk semua derajat gangguan ginjal (kecuali doksisiklin dan minosiklin yang dapat diberikan asal fungsi ginjal tetap dimonitor), diuretic merkuri, diuretic hemat K, diuretic tiazid, antidiabetik oral, dan aspirin (parasetamol mungkin merupakan analgesic yang paling aman pada penyakit ginjal).(3) Gunakan dosis yang lebih rendah dari normal, terutama untuk obat-obat yang eliminasi utamanya melalui ekskresi ginjal.Prinsip umum penggunaan obat pada gagal ginjal :

PenyakitObatResponsMekanisme utamaPenyakit ginjalGagal ginjalPenisilin dosis besarEnsefalopati, anemia hemolitikEkskresi turunGagal ginjal kronikAminoglikosidOtotoksisitas, nefrotoksisits, blok neuromuscularEkskresi turunGangguan ginjalTetrasiklinKerusakan ginjal naik (azotemia naik)Ekskresi turun efek antianabolik naikGagal ginjalDigoksinToksisitas naikEkskresi turunGagal ginjalProkainamidToksisitas naikEkskresi turunGagal ginjal kronikDiuretik merkuriNekrosis tubular akutEkskresi turunGagal ginjalSpironolakton, triamteren, amiloridHiperkalemiaEkskresi turun

Gagal ginjal lanjutTiazidRespons turun, hiperurikemia, hiperkalsemia, hiperglikemiaEkskresi turunGagal ginjalFurosemid, asam etakrinatOtotoksisitas naikEkskresi turunGagal ginjal kronikKlorpropamid, asetoheksamidHipoglikemiaEkskresi turunUremia AspirinPerdarahan lambungIkatan protein plasma turunUremia TiopentalRespons naikSensitivitas otak naik, ikatan protein plasma turunGagal ginjal, usia lanjut yang sakit parahSimetidinKebingungan mental konvulsiEkskresi turun

Faktor genetic terutama mempengaruhi metabolisme obat. Kecepatan metabolisme suatu obat bervariasi antar individu, dengan frekuensi distribusi berupa kurva yang unimodal atau polimodal. Perbedaan yang nyata terlihat pada kurva distribusi polimodal dan pada kedua ekstrim kurva yang unimodal.4. FAKTOR GENETIK

Farmakogenetik adalah disiplin ilmu yang berhubungan dengan perubahan respons terhadap obat yang disebabkan oleh faktor genetic. Disiplin obat yang disebabkan oleh faktor genetic. Disiplin ini bertujuan mengidentifikasi perbedaan-perbedaan tersebut dan mengembangkan cara-cara sederhana untuk mengenali orang-orangnya, sehingga dosis obat yang sesuai dapat diberikn kepada mereka untuk mencegah respons yang kurang maupun yang berlebihan . beberapa obat yang menimbulkan perbedaan respons berdasarkan faktor genetic dapat dilihat pada Tabel

Tabel. CONTOH OBAT YANG MENIMBULKAN RESPONS BERBEDA KARENA PERBEDAAN GENETIK5. FAKTOR-FAKTOR LAIN

ObatResponsMenanisme kerjaIsoniazid, hidralazin, prokainamid, sulfametazin, dapsonAsetilator cepat : respons turun, toksisitas oleh derivate N-asetil naikAsetilator lambat : toksisitas naikPerbedaan aktivitas salah satu enzim asetilsi dalam hatiDebrisokuin,metoprolol, lidokain, perheksilinHidroksilator kuat : respons turunHidroksilator lemat : respons naikPerbedaan aktivitas salam satu enzim hidroksilasi dalam hatiSuksinikolinApnea naikAktivitas pseudokolinesterase dalamPrimakuin, klorokuin, kuinin, kuinidin, sulfa, sulfon, nitrofurantoin, kloramfenikol, aspirin, PASHipertermia malignaAnemia hemolitikDefisiensi glucose-6-fosfat dehidrogenaseHalotan, suksinilkolinTidak diketahui

Interaksi obat Perubahan respon penderita akibat interaksi obat akan dibahas khusus pada kuliah yang akan datang

Toleransi farmakokinetik biasanya terjadi karena obat meningkatkan metabolismenya sendiri (obat merupakan self inducer), misalnya barbiturate dan rifampisin.

Toleransi farmakodinamik atau toleransi seluler terjadi karena proses adaptasi sel atau reseptor terhadap obat yang terus menerus berada di lingkungannya. Dalam hal ini jumlah obat yang mencapai reseptor tidak bekurang tetapi karena sensitivitas reseptornya berkurang maka responsnya berkurang. Toleransi ini dapat terjadi terhadap barbiturate, opiate, benzodiazepine, amfetamin dan nitrat organik

BIOAVAILABILITAS. Perbedaan bioavailabilitas antar preparat dari obat yang sama (bioinekivalensi) yang cukup besar dapat menimbulkan respons terapi yang berbeda (inekivalensi terapi). Untuk obat dengan batas-batas keamanan yang sempit, dan obat untuk penyakit yang berbahaya (lifesaving drugs), perbedaan biovailabilitas antara 10-20 % sudah cukup untuk menimbulkan inekivalensi terapi. Contoh obat yang seringkali menimbulkan masalah dalam biovailabilitasnya adalah : digoksin, fenitoin, dikumarol, tolbutamid, eritromisin, amfoterisin B, dan nitrofurantoin.Takifilaksis adalah toleransi farmakodinamik yang terjadi secara akut. Ini terjadi pada pemberian amin simpatomimetik yang kerjanya tidak langsung (misalnya efedrin) akibat deplesi neurotransmitor dari gelembung sinaps.

EFEK PLASEBO. Dalam setiap pengobatan, respons yang diperlihatkan penderita merupakan resultante dari efek farmakologik obat yang diberikan dan efek placebo (efek yang bukan disebabkan oleh obat) yang selalu terikut selama pengobatan. Efek placebo ini dapat berbeda secara individual dan dapat berubah dari waktu ke waktu pada individu yang sama. Efek ini dapat memperbaiki respons penderita terhadap pengobatan, tetapi dapat juga merugikan, tergantung dari kualitas hubungan dokter-penderita. Manifestasinya dapat berupa perubahan emosi, perasaan subyektif, dan gejala obyektif yang berada di bawah kontol saraf otonom ataupun somatil.

PENGARUH LINGKUNGAN. Faktor-faktor lingkungan yang dapat mempengaruhi respons penderita terhadap obat antara lain kebiasaan (merokok, minum alcohol) dan keadaan social budaya (makanan, pekerjaan, tempat tinggal). Hidrokarbon polisiklik yang terdapat dalam asap rokok menginduksi sintesis enzim metabolisme obat-obat tertentu (misalnya teofilin) sehingga mempercepat biotransformasi obat-obat tersebut dan dengan demikian mengurangi respons penderita.

Dari uraian di atas jelaslah bahwa pengaruh berbagai faktor tersebut pada respons penderita terhadap obat pada umumnya menyebabkan regimen dosis obat perlu disesuaikan. Besarnya penyesuaian dosis biasanya tidak dapat diperhitungkan, jadi hanya dikira-kira saja berdasarkan educated guess, kecuali dalam hal penyesuaian terhadap berat badan dan penyesuaian akibat gangguan fungsi ginjal. K E S I M P U L A N

Penyesuaian dosis hasil perhitungan tidak menjamin dosis yang tepat, karena disamping adanya asumsi-asumsi dalam melakukan perhitungan farmakokinetik sehingga kadar yang dicapai belum tentu dalam batas-batas kadar terapi, masih ada faktor-faktor farmakodinamik yang tidak diperhitungkan, yang dapat membeikan respons yang menyimpang meskipun kadar yang dicapai sudah benar.

Tetapi penyesuaian dosis hasil perhitungan tentunya lebih mendekati dosis yang tepat dibandingkan dengan dosis hasil perkiraan saja. Jadi pada prinsipnya, penyesuaian dosis hasil perhitungan maupun hasil perkiraan hanya merupakan langkah pertama yang masih memerlukan penyesuaian dosis lebih lanjut berdasarkan respons klinik dan/atau kadar obat dalam plasma penderita.