Referat NefrologiRabu 10 Juni 2009 Kepada Yth.ArifiantoARF-20070702 …………………………

NEFROKALSINOSIS PADA ANAK

PENDAHULUAN

Nefrokalsinosis adalah peningkatan kadar kalsium dalam korteks atau medula ginjal

yang dapat bersifat fokal atau difus. Kondisi ini biasanya merupakan akibat kelainan

metabolik seperti asidosis tubular renal, hiperkalsiuria, dan hiperoksaluria. Modalitas

ultrasonografi dapat mendeteksi dini kelainan ini. Nefrokalsinosis dapat menyebabkan

nefropati tubulointerstisial dan menyebabkan gagal ginjal kronik pada beberapa

kondisi seperti oksalosis dan sindrom Bartter neonatal. Pengobatan tergantung pada

kelainan metabolik yang mendasarinya.1

NEFROKALSINOSIS

Istilah nefrokalsinosis awalnya dicetuskan oleh Albright pada tahun 1934 untuk

menyatakan deposisi garam kalsium di parenkim ginjal pada hiperparatiroidisme.

Nefrokalsinosis kini lebih sering dihubungkan dengan gambaran radiologis untuk

menunjukkan kalsifikasi difus di parenkim ginjal. Gambarannya berbeda dengan

kalsifikasi di dalam lumen ureter dan kandung kemih yang disebut dengan

nefrolitiasis.2

Nefrokalsinosis didefiniskan sebagai peningkatan kadar kalsium ginjal, paling

sering disebabkan oleh hiperkalsemia dan hiperkalsiuria, yang menyebabkan deposisi

kalsium di parenkim ginjal (nefrokalsinosis kortikal) atau piramida medula

(nefrokalsinosis medular). Nefrokalsinosis tipe kortikal sering disebabkan oleh

nekrosis tubular akut (NTA), sedangkan tipe medular merupakan perluasan dari

nefrokalsinosis kortikal atau kelainan tersendiri akibat gangguan metabolik.2,3

Patofisiologi

Kelainan metabolisme kalsium, seperti hiperkalsemia dan hiperkalsiuria dapat

memicu pembentukan batu kalsium di ginjal (nefrolitiasis) dan deposisi garam

kalsium dalam parenkim ginjal (nefrokalsinosis). Deposisi yang meluas dapat

menyebabkan penyakit tubulointerstisial kronik dan insufisiensi ginjal. Tanda-tanda

1

awal kerusakan akibat hiperkalsemia terlihat pada tingkat intraselular di dalam sel-sel

epitel tubulus. Keadaan ini menyebabkan distorsi mitokondria, sitoplasma, dan

membran basalis.2

Debris kalsium di sel menyebabkan oklusi tubulus, mengakibatkan atrofi

obstruktif nefron, inflamasi non spesifik, dan fibrosis interstisial. Drainase urin yang

terganggu melalui tubulus yang berkalsifikasi menyebabkan atrofi daerah korteks dan

mengakibatkan parut korteks. Abnormalitas fungsional konsentrasi urin (osmolalitas)

adalah perubahan pada ginjal yang pertama kali terdeteksi. Dampak ini berhubungan

dengan menurunnya transpor klorida di dalam segmen asenden nefron.2

Kerusakan lain fungsi tubulus, seperti asidosis tubular dan nefritis salt-losing,

juga dapat terjadi. Deposisi kalsium yang terus berlanjut dan tidak disadari akhirnya

menyebabkan insufisiensi ginjal kronik. Nefrokalsinosis diperberat dengan

pembentukan batu ginjal, yang memperburuk insufisiensi ginjal, menyebabkan

uropati obstruktif. Gambaran histologis berupa deposit kristal kalsium fosfat atau

kalsium oksalat di dalam interstisium ginjal.2

Penyebab

Pada nefrokalsinosis dan nefrolitiasis pada anak, sebanyak 64% kasus berhubungan

dengan lesi di struktur ginjal atau infeksi saluran kemih, 10% berhubungan dengan

hiperkalsemia atau hiperkalsiuria, 6% dengan sistinuria, dan 20% sisanya idiopatik.

Sebuah survei retrospektif terhadap 152 anak dengan nefrokalsinosis menunjukkan

34% berhubungan dengan hiperkalsiuria idiopatik dan 32% dengan berbagai kelainan

tubulus herediter. Manifestasi klinis yang ada antara lain gagal tumbuh pada usia

hingga 1 tahun (46%), retardasi mental/psikomotor (28%), dan infeksi saluran kemih

(34%).4 Berbeda halnya dengan orang dewasa, 40% kasus nefrokalsinosis medular

berhubungan dengan hiperparatiroidisme dan 20% berhubungan dengan asidosis

tubular renal. Dengan kata lain, 5% pasien dewasa dengan hiperparatiroidisme

mengalami nefrokalsinosis. Sebanyak 95% nefrokalsinosis pada dewasa adalah tipe

medular dan 5% sisanya tipe kortikal. Pada 70% pasien dewasa dengan asidosis

tubular renal tipe I, terjadi nefrokalsinosis dan nefrolitiasis.2

Nefrokalsinosis juga dijumpai pada asidosis tubular renal distal familial,

dengan gejala gagal tumbuh, riketsia, asidosis metabolik hiperkloremia, hipokalemia,

hipofosfatemia, dan hiperkalsiuria.5 Nefrokalsinosis pada asidosis tubular renal distal

(tipe 1) biasanya bersifat ireversibel, meskipun dengan pengaturan kalsium urin yang

2

adekuat, tetapi insidens nefrolitiasis dapat dikurangi secara bermakna.6 Pada anak-

anak dengan riketsia hipofosfatemia, pembentukan nefrokalsinosis berhubungan

dengan asupan fosfat tinggi dan deposisi presipitat kalsium fosfat di ginjal.7 Gangguan

terkait lain adalah hipofosfatemia kaitan X (X-linked hypophosphatemia/XLH) yang

ditandai dengan riketsia, hipofosfatemia, dan hiperfosfaturia. Pengobatan XLH

dengan fosfat oral dan vitamin D meningkatkan ekskresi kalsium urin dan

nefrokalsinosis. Diuretik tiazid mengurangi ekskresi kalsium urin.3 Nefrokalsinosis

juga dapat terjadi pada pseudohipoaldosteronisme, suatu kelainan homeostasis

elektrolit yang ditandai dengan respon tidak adekuat tubulus ginjal (dan jaringan

lainnya) atau resistensi terhadap kerja aldosteron, dengan manifestasi kadar garam

rendah, hiperkalemia, dan asidosis metabolik.6

Nefrokalsinosis juga berhubungan erat dengan sindrom Bartter (hypercalciuric

Bartter syndrome), yaitu sekelompok kelainan tubulus herediter yang disebabkan oleh

gangguan reabsorpsi natrium klorida di dalam saluran asenden loop of Henle dan

tubulus distal. Gejalanya adalah alkalosis hipokalemia, hiperaldosteronisme,

hiperreninisme, dan normotensi. Hiperkalsiuria pada varian penyakit ini terjadi akibat

peningkatan kadar prostaglandin E2 di urin dan serum 1,25 dihiroksi-D3, metabolit

aktif vitamin D3. Prostaglandin E2 merangsang 1α-hidroksilasi 25-OHD,

menyebabkan peningkatan kadar 1,25(OH)2D dalam sirkulasi, sehingga ekskresi

kalsium di urin meningkat dan terjadi nefrokalsinosis. Nefrokalsinosis terjadi

khususnya pada sindrom Bartter tipe I, II, dan V. Pengobatan dengan indometasin

dapat mengurangi hiperkalsiuria, tetapi ekskresi kalsium ginjal dapat tetap meningkat

dan nefrokalsinosis terus terjadi. Indometasin bekerja dengan menghambat enzim

siklooksigenase yang menghalangi produksi prostaglandin berlebih. Pembentukan

metabolit aktif vitamin D pun berkurang.6

Hiperkalsemia

Hiperkalsemia didefinisikan sebagai kadar kalsium serum > 10,6 mg/dL atau ketika

kalsium ion > 1,38 mmol/L. Hiperkalsemia dapat dibagi ke dalam: gangguan fungsi

paratiroid, vitamin D, atau pada reseptor keduanya. Gejala hiperkalsemia antara lain:

kelemahan otot, anoreksia, mual, muntah, konstipasi, gangguan mental, depresi,

hipertensi, dan penurunan berat badan. Nefrokalsinosis terjadi akibat hiperkalsemia

kronik yang disertai penurunan fungsi ginjal yang progresif. Nefrolitiasis biasa

menyertai gangguan ini.8

3

Hiperparatiroidisme

Hiperparatiroidisme primer jarang terjadi pada anak. Median usia pada anak adalah

16,8%. Adanya adenoma jinak soliter dari kelenjar paratiroid adalah gambaran

patologi tersering (65-85%). Kadar kalsium serum pada hiperparatiroidisme primer

adalah > 14 m/dL dan secara umum menimbulkan gejala. Pasien memiliki kadar

fosfor serum rendah dan hiperkalsiuria. Batu ginjal dan nefrokalsionis merupakan

salah satu gejala. Efek terhadap tulang adalah resorpsi tulang subperiosteal,

pembentukan kista, dan “brown tumors”. Tata laksana meliputi pembedahan kelenjar

paratiroid untuk mengendalikan hiperkalsemia.8

Asidosis Tubular Renal Distal

Asidosis tubular renal (ATR) primer ditandai dengan asidosis metabolik

hiperkloremik kronik akibat ketidakmampuan mengasamkan urin. Kelainan ini dapat

bersifat primer atau sekunder akibat kerusakan ginjal lain. Asidosis tubular renal

primer dibagi atas tiga jenis, yaitu ATR proksimal (tipe 2), ATR distal atau klasik

(tipe 1), dan ATR hiperkalemik (tipe 4).9 Tipe I ditandai dengan gangguan transfer ion

hidrogen dari darah ke urin pada tubulus distal, sedangkan tipe II ditandai dengan

gangguan konservasi bikarbonat oleh ginjal.2

Menifestasi klinis ATR distal antara lain anoreksia, gagal tumbuh, hipotonia,

kadar serum bikarbonat rendah, dan nefrokalsinosis pada beberapa kasus.9 Tipe II

jarang menyebabkan kalkulus.2

Sindrom Bartter

Sindrom Bartter adalah kelainan kongenital tubular kronik yang ditandai dengan

alkalosis metabolik hipokalemia, poliuria, salt wasting, hiperkaliuria, dan

hiperaldosteronisme. Pada kelainan ini, terjadi resistensi terhadap efek konstriksi oleh

angiotensin, hiperplasia aparatus jukstaglomerula, dan meningkatnya produksi renin

ginjal. Sebagian pasien mengalami hiperkalsiuria dan nefrokalsinosis.9

Riketsia Hipofosfatemia Terkait X [X-linked Hypophosphatemia (XLH) Rickets

(Vitamin D Resistant Rickets)]

Riketsia XLH adalah kelainan terkait X yang disebabkan oleh berkurangnya

reabsorpsi fosfat di tubulus ginjal seiring dengan disregulasi 1-α-hidroksilase pada

4

tubulus kontortus proksimal. Kelainan ini menyebabkan kadar 1,25-dihidroksivitamin

D normal atau turun dibandingkan dengan derajat hipofosfatemia. Riketsia XLH

adalah kelainan hipofosfatemia diturunkan tersering. Nefrokalsinosis terjadi akibat

efek terapi dan menyebabkan penurunan fungsi ginjal yang progresif. Pengobatan

riketsia XLH adalah dengan memberikan fosfat oral dan suplemen kalsitriol.9,10

Nefrokalsinosis pada Neonatus

Nefrokalsinosis juga dijumpai pada 16% bayi prematur. Sebuah penelitian yang

meneliti efek jangka panjang nefrokalsinosis neonatus pada fungsi ginjal

menunjukkan resolusi spontan pada 75% kasus dan menyimpulkan bahwa

nefrokalsinosis tidak berhubungan dengan disfungsi ginjal. Analisis lain menunjukkan

bahwa usia gestasi, kelamin laki-laki, lamanya pemasangan ventilator, ketergantungan

oksigen, durasi dan frekuensi pengobatan gentamisin, kadar toksik

gentamisin/vankomisin, rendahnya asupan garam, dan deksametason pascanatal

berhubungan secara signifikan dengan nefrokalsinosis.2

Nefrokalsinosis juga ditemukan pada bayi-bayi prematur yang mendapatkan

furosemid dosis tinggi untuk jangka waktu lama akibat gagal jantung kongestif pada

duktus arteriosus persisten atau penyakit paru. Baik nefrokalsinosis dan nefrolitiasis

dapat terjadi. Komplikasi terjadi 11-50 hari setelah pemberian terapi furosemid.

Penambahan hidroklortiazid pada furosemid dapat mencegah pembentukan kalkulus

lebih lanjut dan mengikis batu yang sudah terbentuk. Bayi-bayi prematur yang

mendapatkan furosemid sebaiknya secara teratur dipantau dengan ultrasonografi

ginjal. Penggunaan furosemid jangka panjang juga dapat menyebabkan

nefrokalsinosis medular pada orang dewasa.2

Hiperoksaluria

Hiperoksaluria primer adalah kelainan autosom resesif terjadinya produksi dan

ekskresi oksalat berlebih di urin. Hiperoksaluria primer dapat menyebabkan

nefrokalsinosis dan nefrolitiasis akibat defisiensi enzim karboligase. Terdapat dua tipe

kelainan: tipe I adalah defisiensi ketoglutarat-glioksilat-karboksilase yang

menyebabkan asiduria glikolat, dan tipe II berupa defisiensi dehidrogenase gliserat D

yang menyebabkan asiduria gliserat 1.2

5

Baik anak laki-laki dan perempuan memiliki peluang yang sama untuk terkena.

Terjadi litiasis ginjal dan nefrokalsinosis sebelum usia 5 tahun. Kelainan bersifat

progresif dan dapat menyebabkan kematian akibat gagal ginjal jika tidak diobati.

Transplantasi hati diperlukan untuk mengatasi kelainan metabolik yang ada.2

Hiperoksaluria sekunder lebih jarang terjadi dan berhubungan dengan

gangguan metabolisme asam empedu. Penyebab hiperoksaluria sekunder antara lain

panjang usus yang pendek akibat reseksi ileum atau pintas yeyunoileal, penyakit

Crohn, sindrom blind loop, dan meningkatnya pencernaan sayuran berdaun hijau.

Nefrolitiasis lebih sering terjadi dibandingkan dengan nefrokalsinosis.2

Gambaran Radiologis

Mayoritas kasus nefrokalsinosis bersifat asimtomatik dan teridentifikasi dengan

pemeriksaan radiologi. Nefrokalsinosis medular terlihat oleh ultrasonografi sebagai

gambaran ekogenik pada piramida sebelum nefrokalsinosis dapat dideteksi dengan

foto polos abdomen.2 Kalsifikasi ginjal pada nefrokalsinosis dapat terlihat pada foto

polos dan CT Scan abdomen berupa daerah radioopak yang melapisi piramida medula

atau di dalam parenkim ginjal. Kalsifikasi pada gambaran ultrasonografi berupa

daerah hiperekoik, biasanya di dalam piramida medula. Sebagian besar

nefrokalsinosis adalah sistemik, maka kalsifikasi biasanya bilateral.11

Foto Polos

Deteksi dengan foto polos dapat dilakukan jika kadar terkumpul dalam parenkim

ginjal telah mencapai 100 HU. Gambaran kalsifikasi juga tergantung pada ukuran

batu (< 2 mm jarang terdeteksi), resolusi spasial teknik perekaman, dan faktor

kontras.2

Computed Tomography Scan (CT Scan)

Pemeriksaan CT Scan dianggap sebagai modalitas paling sensitif untuk mendiagnosis

nefrokalsinosis. Pemeriksaan ini dapat mengetahui nefrokalsinosis pada tahap paling

awal, memberikan gambaran densitas yang jelas, dan ukuran luasnya nefrokalsinosis,

serta mampu membedakan dengan kista ginjal. Pemeriksaan ini juga sensitif untuk

mendeteksi nefrokalsinosis akibat hiperoksaluria dan hiperkalsemia akibat

hiperparatiroidisme.2

6

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Pemeriksaan MRI jarang digunakan untuk mendiagnosis nefrokalsinosis karena tidak

mampu membedakan deposit kalsium.2

Ultrasonografi (USG)

Pemeriksaan USG memberikan gambaran ekogenik pada sudut-sudut piramida ginjal

dan ekolusen pada pusat piramida. Piramida ginjal terlihat baik sebagai gambaran

melingkar atau struktur ekogenik. Gambaran ini dapat dilihat oleh USG sebelum

terlihat oleh foto polos. Kalsifikasi di korteks menyebabkan meningkatnya ekogenitas

kortikal dengan bayangan lengkap pada kasus berat. Fibrosis piramida ginjal

memberikan gambaran ekogenik.2

Pemeriksaan USG juga bisa menimbulkan positif/negatif palsu pada infark

ginjal kronik, angiomiolipoma, hemangioma, onkositoma, dan keganasan (karsinoma

sel ginjal, sarkoma, metastasis).2

Tata Laksana

Tata laksana nefrokalsinosis tergantung pada kelainan yang mendasarinya, misalnya

paratiroidektomi untuk mengatasi hiperkalsemia akibat hiperparatiroidisme.

Extracorporeal shock wave lithiotripsy (ESWL) dapat dilakukan dan memberikan

hasil yang baik untuk batu berukuran < 5 mm, cukup memuaskan untuk batu

berukuran 5-10 mm, dan jarang digunakan untuk batu berukuran > 10 mm, karena

kemungkinan timbulnya debris yang dapat menyebabkan steinstrasse.2

7

Daftar Pustaka

1. Lau SC. Renal calculi in children. In: Chiu MC, Yap HK, editors. Practical paediatric nephrology, an update of current practices.King's Road: Medcom Limited; 2005.

2. Khan AN, MacDonald S, Chandramohan M, Chandramohan H. Nephrocalcinosis. Diakses dari http://emedicine.medscape.com/article/379449-overview tanggal 6 Juni 2009.

3. Seikaly MG, Baum M. Thiazide diuretics arrest the progression of nephrocalcinosis in children with X-linked hypophosphatemia. Pediatrics. 2001;108:1-4.

4. Nephrocalcinosis in children: a retrospective survey. Pediatr Nephrol. 2000;14:1016-1021.

5. Bentur L, Alon U, Mandel H, Pery M, Berant M. Familial distal renal tubular acidosis with neurosensory deafness: early nephrocalcinosis. Am J Nephrol. 1989;9:470-474.

6. Hui J. Renal tubular disorders. In: Chiu MC, Yap HK, editors. Practical paediatric nephrology, an update of current practices.King's Road: Medcom Limited; 2005.

7. Alon U, Donaldson DL, Hellerstein S, Warady BA, Harris DJ. Metabolic and histologic investigation of the nature of nephrocalcinosis in children with hypophosphatemic rickets and in the Hyp mouse. J Pediatr. 1992;120:899-905.

8. Ali FN, Langman CB. Disorders of mineral metabolism. In: Kher KK, Schnaper HW, Makker SP, editors. Clinical pediatric nephrology. CRC Press; 2006. 37-60.

9. Kaplan BS. Disorders of renal tubular function. In: Kaplan BS, M eyers, editors. Pediatric nephrology and urology: the requisites in pediatrics. Elsevier Health Sciences; 2004. 231-240.

10. Seikaly M, Brown R, Baum M. Nephrocalcinosis is associated with renal tubular acidosis in children with X-linked hypophosphatemia . Pediatrics. 1996;91:91-93.

11. Conery J, Bellab R. Pediatric uroimaging. In: Kaplan BS, Meyers KEC, editors. Pediatric nephrology and urology: the requisites in pediatrics. Elsevier Health Sciences; 2004. 22-32.

8