BAB I

PENDAHULUAN

 

Nyeri neuropati diabetika merupakan salah satu komplikasi yang sangat memberatkan

penderita diabetes melitus. Biasanya nyeri sangat terasa pada anggota gerak bawah, walaupun

pada kasus yang lebih berat dapat timbul pada jari dan tangan. Beberapa penderita mengalami

nyeri di seluruh tubuh yang bertambah di malam hari. Nyeri bisa saja menyerang sangat

hebat sehingga seorang penderita tidak tahan terhadap sentuhan kain sutera sekalipun. Gejala

yang umumnya terjadi adalah rasa nyeri terbakar, rasa seperti tertusuk pisau, rasa terkena

listrik; rasa seperti diperas, rasa menciut, terluka, membeku, berdebar-debar, allodynia (nyeri

karena sentuhan pakaian). Komplikasi diabetes ini merupakan kelainan yang progresif dan

berlanjut, sehingga mengakibatkan turunnya sensasi perifer sampai hilangnya sama sekali

sensasi terhadap panas, dingin,  tekanan maupun nyeri. Kelainan ini berkaitan pula dengan

menurunnya kualitas hidup penderita, mempengaruhi kegiatan sehari-hari baik dalam

perasaan maupun kenyamanan hidup. 2

 

Di Amerika Serikat, sekitar 60 sampai 70 % dari 18 juta penderita diabetes melitus

mengalami neuropati diabetika dan dari jumlah itu sekitar 3 juta penderita mengalami nyeri

neuropati diabetika. Meskipun telah menjadi perhatian dalam penelitian akhir-akhir ini,

etiologi dari nyeri neuropati diabetika belum dapat ditentukan secara pasti. Tapi diperkirakan

bersifat multifaktorial dengan hiperglikemia sebagai faktor resiko yang primer. Faktor lain

yang mungkin pula berpengaruh adalah faktor neurovaskuler yang menyebabkan kerusakan

pada pembuluh darah yang membawa oksigen dan zat makanan ke sel saraf, faktor otoimun

yang menyebabkan inflamasi pada saraf, faktor mekanis seperti pada carpal tunnel syndrome,

faktor keturunan dan faktor gaya hidup seperti merokok atau minum minuman keras. 1,3

1

BAB II

PEMBAHASAN

A. DEFINISI

Neuropati diabetik merupakan gangguan saraf perifer pada penderita diabetes melitus

akibat penyakit tersebut, setelah kemungkinan penyebab lain neuropati dapat

disingkirkan. Terjadi pada sekitar 50% pemderita DM. Kelainan ini dapat ditemukan

pada penderita diabetes tipe I yang telah menjadi DM tipe I lebih dari 5 tahun, dan

pada seluruh penderita diabetes tipe II. Neuropati diabetik pada DM tipe II ini

seringkali terjadi lebih dini dalam perjalanan penyakit. 2

B. GEJALA DAN TANDA

Penderita neuropati diabetik sering kali hanya memiliki sedikit atauu sama sekali

tidak bergejala, tetapi pada pemeriksaan dapat ditemukan tanda-tanda gangguan

sistem saraf yang nyata. Gejala neuropati diabetik sangat bervariasi, mulai dari tanpa

keluhan,kesemutan, mati rasa, hingga keluhan nyeri hebat dan impotensi. Gejala yang

muncul tergantung pada lokasi dan jenis saraf yang mengalami nuropati. 2

Bentuk yang sering terjadi adalah: 2

- Neuropati sensori-motorik ( persarafan yang mengatur berbagai sistem

sensorik/persepsi dan pergerakan)

Gejala sensorik : kesemutan, baal, kebas, mati rasa, nyeri, sensasi

tertusuk/terbakar.

Gejala motorik : kelemahan otot

2

- Neuropati otonom ( persarafan yang mengatur berbagai sistem dalam tubuh dan

bekerja diluar kesadaran)

Gejala tergantung pada persarafan otonom sistem organ apa yang mengalami

neuropati

Gejala kardioaskuler : lemah, pusing, sakit kepala, gangguan irama jantung, kaki

terasa dingin, hipotensi ortostatik

Gejala saluran cerna : kembung, mual, muntah, diare, konstipasi, nyeri ulu hati,

nyeri perut

Gejala sistem urinari : hilangnya kontrol berkemih

Gejala fungsi seksual : disfungsi ereksi, penurunan libido, dispareuni, anorgasme

Gejala kulit : gatal, kulit kering, hilangnya rambut-rambut halus kulit

Lain- lain : depresi, ansietas, gangguan tidur

C. PATOGENESIS

Selama lebih dari 20 tahun, ada tiga teori utama untuk menjelaskan neuropati

diabetik, yaitu teori polyol pathway, teori mikrovaskuler, dan teori produk akhir

glikosilasi. Namun ternyata tidak hanya teori itu saja. Terlalu sederhana untuk

menjelaskan berbagai gambaran klinis dan penemuan patologis dari neuropati

diabetik dengan hanya satu, dua, atau tiga teori. 4

Teori polyolpathway

Ambilan glukosa di saraf perifer tidak hanya bergantung pada insulin. Oleh karena

itu, kadar gula darah yang tinggi pada pasien diabetes menyebabkan konsentrasi

glukosa yang tinggi di saraf. Hal itu kemudian menyebabkan konversi glukosa

menjadi sorbitol melalui jalur polyol melalui reaksi beruntun dikatalisasi oleh aldose

reductase. Kadar fruktose saraf juga meningkat. Fruktose dan sorbitol saraf yang

berlebihan menurunkan ekspresi dari kotransporter sodium/myoinositol sehingga

menurunkan kadar myoinositol. Hal ini menyebabkan penurunan kadar

phosphoinositide, bersama-sama dengan aktivasi pompa Na dan penurunan aktivitas

Na/K ATPase. Aktivasi aldose reductase mendeplesi kofaktornya, NADPH, yang

menghasilkan penurunan kadar nitric oxide dan glutathione, yang berperan dalam

melawan perusakan oksidatif. Kurangnya nitric oxide juga menghambat relaksasi

vaskuler yang dapat menyebabkan iskemia kronik. 2,4

3

Perubahan Iskemik Mikrovaskuler

Perubahan patologis pada saraf diabetik meliputi penebalan membran basal kapiler,

hiperplasia sel endotelial, dan infark dan iskemia neuronal. 2

Produk Akhir Glikosilasi Tahap Lanjut

Hiperglikemia intraseluler kronik menyebabkan pembentukkan agen pengglikasi yang

dikenal dengan produk akhir glikosilasi tahap lanjut. Hasil akhir glikosilasi tahap

lanjut dapat bersama-sama dengan transpor aksonal, menyebabkan perlambatan

kecepatan konduksi saraf. Hal itu juga dapat turut mendeplesi NADPH dengan

mengaktivasi oksidase NADPH, berkontribusi pada pembentukan peroksida hidrogen

dan stres oksidatif lebih jauh. 4

Peradangan Mikrovaskulopati

Ditemukan banyak tambahan bukti ilmiah bahwa neuropati asimetris, amiotropi

diabetik dan bentuk mononeuritis multipleks dari neuropati diabetik disebabkan oleh

peradangan vaskulopati atau vaskulitis. Saraf diabetik tampak mengalami peningkatan

kerentanan baik terhadap faktor seluler dan faktor imun humoral, termasuk aktivasi

limfosit, deposisi immunoglobulin, dan aktivasi komplemen. 4

Defisiensi Insulin dan Faktor Pertumbuhan

Fungsi faktor neurotropik untuk menjaga struktur dan fungsi saraf sama pentingnya

dengan fungsinya untuk memperbaiki saraf setelah terjadi trauma. Kadar yang rendah

dari faktor pertumbuhan menyerupai insulin telah dibuktikan berkorelasi dengan

keparahan neuropati diabetik pada model hewan. Insulin sendiri memiliki efek

neurotropik dan defisiensinya berkontribusi pada pembentukkan neuropati. Vitamin

B1 dan B6 memperkuat kerja insulin.2,4

Fungsi Kanal Ion Membran Neuronal

Aktivitas kanal ion memainkan peran penting pada perlukaan seluler dan kematian

pada berbagai macam kelainan. Peningkatan aktivitas kanal kalsium yang bergantung

tegangan telah dibuktikan pada gastroparesis diabetik, yang menyebabkan perlukaan

jaringan. Disfungsi kanal sodium memegang peranan penting pada terjadinya

neuropati yang nyeri, yang sering terjadi pada diabetes. 4

4

Asam Lemak Esensial

Penelitian menunjukkan bahwa jalur asam lemak esensial dari asam linolenat menjadi

prostaglandin dan tromboksan telah dirusak pada pasien diabetes, yang menyebabkan

berbagai disfungsi seluler pada multipel area seperti abnormalitas cairan membran,

perubahan pada membran sel darah merah, dan penurunan prostaglandin E2, sebuah

vasodilator poten. 2

D. PEMERIKSAAN NEUROPATI

Sasaran pemeriksaan neuropati saraf tepi adalah menetapkan diagnosis neuropati

periferal, menentukan apakah proses aksonal atau demielinatif, serta mencari

penyebabnya.

Secara klinis, neuropati menyebabkan kelemahan serta atrofi otot, hilangnya sensasi

atau perubahan sensasi (nyeri, parestesia), dan kelemahan atau hilangnya refleks

tendon. Pemeriksaan konduksi saraf dapat membedakan neuropati demielinatif

(perlambatan kecepatan konduksi atau blok konduksi) pada neuropati aksonal

(amplitudo potensial aksi rendah). Elektromielografi (EMG) dapat membedakan atrofi

denervasi dari kelainan otot primer. Pemeriksaan CSS membantu terutama pada

neuropati demielinatif inflamatori. Karena akar kranial dan spinal terendam pada

CSS, neuropati demielinatif yang mengenai akar akan menyebabkan peninggian

protein CSS. Inflamasi akar saraf juga menyebabkan pleositosis CSS. Pengambilan

riwayat teliti dengan penekanan pada riwayat keluarga, paparan lingkungan, serta

penyakit sistemik, dikombinasi dengan pemeriksaan neurologis serta laboratorium

dapat menentukan etiologi pada kebanyakan neuropati saraf tepi. 3 Bila diagnosis

meragukan, biopsi saraf dengan mikroskop cahaya, mikroskop elektron, morfometri,

dan preparat berkas serabut dapat memberikan informasi definitif lebih banyak. Saraf

sural biasanya dipilih untuk biopsi karena letaknya superfisial serta mudah ditemukan

dan merupakan saraf yang predominan sensori. Biopsi saraf sural meninggalkan

bercak hipestesia pada aspek lateral kaki yang biasanya ditolerasi dengan baik.

Neuropati diabetik dan lainnya mengenai terutama serabut kecil bermielin dan yang

tidak bermielin yang menghantar sensasi nyeri dan suhu. Degenerasi pada ‘neuropati

serabut kecil’ ini mengenai serabut saraf bagian yang paling distal yang dijumpai pada

berbagai organ dan jaringan (serabut somatik) dibanding serabut pada saraf utama.

5

Pemeriksaan konduksi saraf serta EMG pada setiap kasus mungkin normal dan biopsi

saraf sural bisa sulit diinterpretasikan. Diagnosis bisa ditegakkan dengan biopsi kulit.

Sekitar 3-4 mm kulit diambil dengan punch dan dipotong dengan mikrotom. Potongan

diuji dengan antibodi terhadap Protein Gene Product 9.5 yang menampilkan serabut

saraf kecil yeng menembus epidermis. Kepadatan serabut ini berkurang pada

neuropati.1

Perubahan patologis pada kebanyakan neuropati saraf tepi (degenerasi aksonal,

demielinasi aksonal atau kombinasinya) tidak spesifik. Pada neuropati aktif makrofag

membuang debris mielin dan akson. Kebanyakan neuropati aksonal lanjut

memperlihatkan hilangnya akson yang bermielin serta bertambahnya kolagen

endoneurial. Beberapa neuropati demielinatif kronik memperlihatkan perubahan

hipertrofik. Karenanya pada kebanyakan neuropati, biopsi saraf sural hanya dapat

menentukan diagnosis neuropati dan membedakan neuropati aksonal dari demielinatif

serta neuropati akut dari yang kronis, namun tidak dapat menentukan penyebab

neuropati. Hanya beberapa neuropati memperlihatkan perubahan patologis yang khas

untuk kelainannya setelah diagnosis yang spesifik. Neuropati ini antaranya neuropati

demielinatif inflamatori akut dan kronik, neuropati motor dan sensori herediter,

vaskulitis, neuropati sarkoid, leprosi, neuropati amiloid, invasi neoplastik kesaraf tepi,

leukodistrfi metakhromatik, adrenomieloneuropati, dan neuropati aksonal raksasa.2,3

E. MEKANISME NYERI NEUROPATI DIABETIK

Pertanyaan kritis yang muncul adalah mengapa dapat muncul nyeri pada neuropati

diabetika? Mengapa gejala positif (nyeri) dapat muncul bersama-sama dengan gejala

negatif (baal dan hipestesia) ? Nyeri neuropatik merupakan akibat dari fungsi

abnormal sistem saraf. Abnormalitas fungsi sistem saraf perifer, sentral, maupun

simpatis dapat menyebabkan munculnya nyeri neuropatik. Kasus nyeri neuropatik

(tanpa memandang kausa) menunjukkan mekanisme/ patofisiologi dan gambaran

klinis yang hampir serupa. Nyeri neuropatik merupakan sindroma nyeri kronik yang

sangat mempengaruhi segala aspek dari kehidupan pasien (Teng and Mekhail, 2003).

Mekanisme yang mendasari munculnya nyeri neuropati adalah: sensitisasi perifer,

ectopic discharge, sprouting, sensitisasi sentral, dan disinhibisi. Perubahan ekspresi

dan distribusi saluran ion natrium dan kalium terjadi setelah cedera saraf, dan

meningkatkan eksitabilitas membran, sehingga muncul aktivitas ektopik yang

6

bertanggung jawab terhadap munculnya nyeri neuropatik spontan (Woolf, 2004).

Neuron sensorik nosiseptif berakhir pada bagian lamina paling superfisial dari medula

spinalis. Sebaliknya, serabut sensorik dengan ambang rendah (raba, tekanan, vibrasi,

dan gerakan sendi) berakhir pada lapisan yang dalam. Penelitian eksperimental pada

tikus menunjukkan adanya perubahan fisik sirkuit ini setelah cedera pada saraf. Pada

beberapa minggu setelah cedera, terjadi pertumbuhan baru atau sprouting affreen

dengan non noksious ke daerah-daerah akhiran nosiseptor. Sampai saat ini belum

diketahui benar apakah hal yang serupa juga terjadi pada pasien dengan nyeri

neuropati. Hal ini menjelaskan mengapa banyak kasus nyeri intraktabel terhadap

terapi. Rasa nyeri akibat sentuhan ringan pada pasien nyeri neuropati disebabkan oleh

karena respon sentral abnormal serabut sensorik non noksious. Reaksi sentral yang

abnormal ini dapat disebabkan oleh faktor sensitisasi sentral, reorganisasi struktural,

dan hilangnya inhibisi (Woolf,2004).3,4

Impuls perifer yang datang di kornu dorsalis biasanya berupa eksitasi. Impuls tersebut

sebelum dijalankan ke otak selalu dimodifikasi oleh serabut saraf intersegmental atau

serabut saraf desendens yang bersifat inhibisi. Pada tingkat medula spinalis, proses

inhibisi ini diperantarai oleh neuron-neuron inhibisi yang melepaskan glysin dan

GABA. Obat anti depressan bekerja dengan meningkatkan sistem inhibisi

(penghambatan nyeri) dengan menghambat ambilan kembali serotonin dan

norepinefrin.3

Proses sensitisasi sentral akan menghasilkan hipersensitivitas nyeri secara langsung

dengan meningkatkan eksitasi, hal serupa teramati pula pada keadaan disinhibisi.

Disinhibisi terutama terjadi karena kematian interneuron GABA setelah cedera saraf.

Pada nyeri kronik khususnya nyeri neuropatik terlihat adanya penurunan aktivitas

inhibisi yang berarti eksitasi. Keadaan ini dapat menyebabkan allodinia.1

F. TATALAKSANA NYERI NEUROPATI DIABETIKA

Prinsip utama penatalaksanaan nyeri neuropati diabetika adalah pengendalian kadar

gula darah. Pengendalian kadar gula darah akan menghambat progresivitas neuropati

diabetika. Penelitian pada 1441 pasien dengan diabetes tipe 1 menunjukkan bahwa

pengendalian kadar gula darah efektif untuk memperlambat progresivitas neuropati

diabetika. 1

7

Terapi lain yang umum digunakan untuk mengatasi nyeri adalah anti depresan dan

anti konvulsan. Anti konvulsan mempunyai kemampuan untuk menekan kepekaan

abnormal dari neuron-neuron di sistem saraf sentral yang menjadi dasar bangkitan

epileps. Epilepsi dan nyeri neuropatik sama-sama timbul karena adanya aktivitas

abnormal sistem saraf. Epilepsi dipicu oleh hipereksitabilitas sistem saraf sentral yang

dapat menyebabkan bangkitan spontan yang paroksismal, dan hal ini sama dengan

kejadian nyeri spontan yang paroksismal pada nyeri neuropatik. Peran reseptor

NMDA dalam influks Ca2+ merupakan dasar proses kindling, yang sama dengan

fenomena wind-up pada nyeri neuropatik.2

Prinsip pengobatan epilepsi adalah penghentian proses hiperaktivitas terutama dengan

blok S1-Na atau pencegahan sensitisasi sentral dan peningkatan inhibisi. Hal yang

sama juga dilakukan untuk nyeri neuropatik (Chong and Smith, 2000). Efek

analgetika anti konvulsan tidak hanya dengan memblok Si-Na, namun juga dengan

menghambat pelepasan neurotransmiter eksitatori, memblok Si-Ca, dan peningkatan

jalur inhibisi (Rowbotham, et.al. 2000, Chong and Smith, 2000). Anti depressan

memperkuat sistem inhibisi dengan meningkatkan ambilan kembali serotonin dan

norepinefrin. Perbaikan tidur yang signifikan dicapai dengan pemberian anti

depressan.4

  Terdapat beberapa cara pengobatan dalam penatalaksanaan nyeri neuropati diabetika:

 

1. Medikamentosa seperti

- NSAID (Ibuprofen 600 mg 4x/hari, Sulindac 200 mg 2x/hari)

- Antidepresan trisiklik (Amitriptilin 50-150 mg malam hari, Imipramin 100

mg/hari, Nortriptilin 50-150 mg malam hari, Paroxetine 40 mg/hari)

- Antikonvulsan (Gabapentin 900 mg 3x/hari, Karbamazepin 200 mg 4x/hari)

- Antiaritmia (Mexilletin 150-450 mg/hari), Fluphenazine I mg 3x/hari.

- Dapat pula diberikan codein untuk waktu singkat untuk menanggulangi nyeri

yang hebat.

2.       Topikal: Capsaicin 0,075 % 4x/hari.

3.       Trancutaneous Electrical Nerve Stimulation/TENS

4.       Hipnosis, latihan relaksasi, biofeedback

5.       Akupunktur

8

 

Dalam praktek sehari-hari, jarang ada obat tunggal mampu mengatasi nyeri

neuropati diabetika. Meskipun demikian, pengobatan nyeri umumnya dimulai dengan

obat anti depresan atau anti konvulsan tergantung ada tidaknya efek samping. Dosis

obat dapat ditingkatkan hingga dosis maksimum atau sampai efek samping muncul.

Kadang-kadang kombinasi anti depresan dan anti konvulsan cukup efektif. Bila

dengan rejimen ini belum atau kurang ada perbaikan nyeri, dapat ditambahkan obat

topikal. Bila tetap tidak atau kurang berhasil, kombinasi obat yang lain dapat

dilakukan.3

G. KOMPLIKASI

Beberapa komplikasi neuropati disbetik yang paling serius adalah :3

- Diabetic foot : akibat dari hilang atau brkurangnya kemampuan kaki merasakan

nyeri bila terjadi trauma, disertai perubahan tertentu pada kulit dan otot kaki yang

juga mempermudah terjadinya ulkus (luka yang dalam)

- Silent miocardial infarct : pada penderita neuropati diabetik, serangan jantung

sering tidak disertai nyeri dada seperti yang lazimnya dialami pasien serangan

jantung. Gejala sering tidak khas, dapat hanya berupa sesak, lelah atau nyeri ului

hati.

- Batu empedu : akibat menurunnya gerak kontraksi kandung empedu, sehingga

terjadi perlambatan aliran cairan empedu yang memudahkan terbentuknya batu

empedu.

- Gastritis : akibat menurunnya gerak kontraksi lambung karena gangguan otonom

saluran cerna, asam lambung menggenang lebih lama dalam lambung dan

mengiritasi lambung.

H. PENCEGAHAN

Deteksi dini diabetes, diagnosis dini neuropati diabetik, dan

mengurangi/menghilangkan faktor resiko terjadinya neuropati (merokok,penggunaan

alkohol, hipertensi) dapat mencegah atau memperlambat perkembangan neuropati

diabetik.3

Penderita DM dapat memeriksa tanda-tanda yang dapat menunjukan telah terjadinya

neuropati diabetik.

Contoh pemeriksaan mudah yang dapat dilakukan sendiri :

9

- Raba denyut arteri radialis [ada pergelangan tangan, lalu tarik nafas dan tahan.

Pada kondisi normal, saat menarik nafas, denyut nadi akan bertambah cepat. Bila

tidak demikian, kemungkinan telah terjadi neuropati diabetik.

- Raba denyut arteri dorsalis pedis pada punggung kaki, bandingkan dengan arteri

radialis, bila terdapat perbedaan kekuatan antara kaki kanan dam kiri atau dengan

arteri radialis, kmungkinan telah terjadi neuropati diabetik.3

10

BAB III

PENUTUP

Diabetes mellitus merupakan penyakit kronis yang berlangsung seumur hidup.

Semakin lama seseorang menderita penyakit ini, semakin besar kemungkinannya akan

mengalami neuropati yang umumnya secara klinis tertampak dalam 10 tahun pertama

setelah diagnosis ditegakkan.Nyeri neuropati diabetika merupakan salah satu

komplikasi yang sangat mengganggu kehidupan penderita diabetes. Penurunan kadar

gula darah sehingga mencapai kadar yang normal merupakan hal utama dalam

pengobatan nyeri neuropati diabetika di samping pemberian obat-obat anti nyeri.

Terdapat beberapa prinsip pengobatan dalam penatalaksanaan nyeri neuropati

diabetika seperti NSAID (Ibuprofen 600 mg 4x/hari, Sulindac 200 mg 2x/hari),

Antidepresan trisiklik (Amitriptilin 50-150 mg malam hari, Imipramin 100 mg/hari,

Nortriptilin 50-150 mg malam hari, Paroxetine 40 mg/hari), Antikonvulsan

(Gabapentin 900 mg 3x/hari, Karbamazepin 200 mg 4x/hari), Antiaritmia (Mexilletin

150-450 mg/hari), Fluphenazine I mg 3x/hari. Dapat pula diberikan codein untuk

waktu singkat untuk menanggulangi nyeri yang hebat, Topikal: Capsaicin 0,075 %

4x/hari, trancutaneous Electrical Nerve Stimulation/TENS, Hipnosis, latihan

relaksasi, biofeedback, Akupunktur

Dalam beberapa penelitian telah terbukti bahwa akupunktur memberikan efek

perbaikan yang bermakna dalam pengurangan nyeri neuropati diabetika. Selain itu

akupunktur memberikan manfaat lain seperti perbaikan kualitas hidup, menyebabkan

tidur yang lebih baik dan peningkatan mobilitas. Oleh karena itu akupunktur dapat

menjadi salah satu pilihan dalam pengobatan nyeri neuropati diabetika mendampingi

cara pengobatan lainnya. Beberapa komplikasi yang paling serius adalah diabetik

foot, silent miokard infark, gastroparesis diabetik dan batu empedu.

Penderita DM dapat memeriksa tanda-tanda yang dapat menunjukan telah terjadinya

neuropati diabetik, yaitu dengan meraba denyut arteri radialis, lalu tarik nafas dan

tahan. Pada kondisi normal, saat menarik nafas, denyut nadi akan bertambah cepat.

Bila tidak demikian, kemungkinan telah terjadi neuropati diabetik

11

12