REFERAT ILMU KESEHATAN ANAK

PENATALAKSANAAN TERKINI LEPTOSPIROSIS

Disusun oleh :

Mutiara Lasmaroida Pakpahan

0761050066

Dokter pembimbing :

dr. Ida Bagus Eka Sp.A

ILMU KESEHATAN ANAK

PERIODE 19 DESEMBER 2011 – 18 FEBRUARI 2012

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS KRISTEN INDONESIA

2012

KATA PENGANTAR

Puji syukur saya ucapkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah memberikan rahmat kepada saya sehingga berkat karuniaNya penulis dapat menyelesaikan referat yang berjudul “ Penatalaksanaan terkini Leptospirosis “.

Penulisan referat ini merupakan salah satu tugas dan persyaratan untuk menyelesaikan tugas Kepaniteraan Ilmu Kesehatan Anak.

Dalam penulisan referat ini, penulis merasa masih banyk kekurangan – kekurangan, baik pada teknik penulisan maupun materi, mengingat akan kemampuan yang dimiliki oleh penulis. Untuk itu kritik dan saran dari semua pihak sangat penulis harapkan demi penyempurnaan pembuatan referat ini.

Dalam penyusunan referat ini, penulis tidak lupa mengucapkan banyak terima kasih kepada semua pihak yang telah membantu dalam menyelesaikan tugas referat ini sehingga penulis dapat menyelesaikan penyusunan referat ini. Dan tidak lupa juga saya ucapkan terimakasih kepada dosen pembimbing yang telah membimbing saya yaitu dr. Ida Bagus Eka U, Sp.A.

Dalam penyusunan referat ini penulis berharap semoga apa yang dibahas di dalam referat ini dapat berguna bagi penulis sendiri, maupun kepada pembaca umumnya.

Penulis

i

BAB IPENDAHULUAN

Leptospirosis adalah penyakit zoonosis yang disebabkan oleh mikroorganisme patogen yang dikenal dengan nama Leptosira Interrogans. Penyakit ini pertama kali dikemukakan oleh Weil pada tahun 1886 sebagai penyakit yang berbeda dengan penyakit lain yang juga ditandai oleh ikterus.

Gejala penyakit ini sangat bervariasi mulai dari gejala infeksi ringan sampai dengan gejala infeksi berat dan fatal. Dalam bentuk ringan, leptospirosis dapat menampilkan gejala seperti influenza disertai nyeri kepala dan mialgia. Dalam bentuk parah (disebut sebagai Weil’s syndrome), leptospirosis secara khas menampilkan gejala ikterus, disfungsi renal, dan diatesis hemoragika.

Diagnosis leptospirosis seringkali terlewatkan sebab gejala klinis penyakit ini tidak spesifik dan sulit dilakukan konfirmasi diagnosis tanpa uji laboratorium. Dalam dekade belakangan ini, kejadian luar biasa leptospirosis di beberapa negara, seperti Asia, Amerika Selatan dan Tengah, serta Amerika Serikat menjadikan penyakit ini termasuk dalam the emerging infectious diseases.

Terapi pilihan (drug of choice) untuk leptospirosis sedang dan berat adalah penilicin

G parenteral 6-8 juta u/m2 / 24 jam, terbagi dalam 6 dosis selama 7 hari. Pada penderita yang

alergi terhadap penisilin, Tetrasiklin (10-20 mg/kg/ 24jam) harus diberikan secara

oral/intravena terbagi dalam 4 dosis selama 7 hari.

1

LEPTOSPIROSIS

I. DEFINISI

Leptospirosis adalah penyakit infeksi akut yang dapat menyerang manusia maupun

hewan yang disebabkan kuman leptospira patogen dan digolongkan sebagai zoonosis.

Leptospirosis pada manusia mempunyai beberapa nama yang berbeda seperti Weil’s

Disease, Mud Fever, Haemorragic Jaundice, Trench fever, Swineherd’s Disease.

II. ETIOLOGI

Leptospirosis disebabkan oleh genus leptospira, famili treponemataceae, suatu

mikroorganisme spirocheata. Secara sederhana, genus leptospira terdiri atas dua spesies

yaitu : L. intterogans yang patogen dan L. Biflexa yang hidup bebas (non patogen atau

saprofit).

Kuman Leptospira bersifat aquatic micro-organism dan slow growing anaerobes,

bentuknya berpilin seperti spiral, tipis, organisme yang dapat bergerak cepat dengan kait

diujungnya dan 2 flagella periplasmik yang dapat menembus ke jaringan. Panjangnya 6-

20 µm dan lebar 0,1 µm. Kuman ini sangat halus tapi dapat dilihat dengan mikroskop

lapangan gelap dan pewarnaan perak.

Kuman leptospira dapat hidup di air tawar selama kurang lebih 1 bulan. Tetapi dalam

air laut, selokan dan air kemih yang tidak diencerkan akan cepat mati. Kuman leptospira

hidup dan berkembang biak ditubuh hewan. Semua hewan bias terjangkiti. Paling banyak

tikus dan hewan pengerat lainnya, selain hewan ternak, hewan peliharaan dan hewan liar

pun dapat terjangkiti.

III. EPIDEMIOLOGI

Leptospirosis adalah suatu penyakit zoonosis yang tersebar di seluruh dunia,

disemua benua kecuali Antartika, namun terbanyak didapati didaerah tropis. Penularan

leptospirosis pada manusia ditularkan oleh hewan yang terinfeksi kuman leptospira.

Binatang pengerat terutama tikus merupakan vektor yang paling banyak. Tikus

merupakan vektor utama dari L. icterohaemorrhagica penyebab leptospirosis pada

manusia. Dalam tubuh tikus kuman leptospira akan menetap dan membentuk koloni serta

2

berkembang biak di dalam epitel tubus ginjal tikus dan secara terus dikeluarkan melalui

urin saat berkemih. International Leptospirosis Society menyatakan Indonesia sebagai

Negara dengan insidens leptospirosis tinggi dan peringkat ketiga dunia untuk mortalitas.

IV. CARA PENULARAN

Penularan leptospirosis dapat secara langsung dan tidak langsung. Penularan

langsung dapat terjadi melalui darah, urin, atau cairan tubuh lain yang mengandung

kuman leptospira masuk ke dalam tubuh pejamu; dari hewan ke manusia merupakan

penyakit akibat pekerjaan; dan dari manusia ke manusia meskipun jarang Penularan tidak

langsung terjadi melalui kontak dengan genangan air, sungai, danau, selokan saluran air

dan lumpur yang telah tercemar urin binatang yang terinfeksi leptospira. Infeksi tersebut

terjadi jika terdapat luka / erosi pada kulit atau selaput lendir. Terpapar lama pada

genangan air yang terkontaminasi terhadap kulit yang utuh juga dapat menularkan

leptospira. Oleh karena leptospira diekskresi melalui urin dan dapat bertahan hidup

berbulan-bulan, maka air memang peranaa penting sebagai alat transmisi.

V. PATOGENESIS

Kuman leptospira masuk ke dalam tubuh pejamu melalui luka abrasi pada kulit,

konjungtiva atau mukosa utuh yang melapisi mulut, faring, esofagus, bronkus dan dapat

masuk melalui inhalasi droplet infeksius dan minum air yang terkontaminasi. Meski

jarang, pernah dilaporkan peneterasi kuman leptospira melalui kulit utuh yang lama

terendam air saat banjir.

Kuman leptorpira merusak dinding pembuluh darah kecil, sehingga menimbulkan

vaskulitis disertai kebocoran dan ekstravasasi sel. Patogenesis kuman leptospira yang

penting adalah perlekatannya pada permukaan sel dan toksisitas seluler.

Lipopolysaccharide (LPS) pada kuman leptospira mempunyai aktivitas endotoksin yang

berbeda dengan endotoksin bakteri gram (-) dan aktivitas lainnya yaitu stimulasi

perlekatan netrofil pada sel endotel dan trombosit, sehingga terjadi agregasi trombosit

disertai trombositopenia.

Organ utama yang terinfeksi kuman leptospira adalah ginjal dan hati. Didalam ginjal

kuman leptospira bermigrasi ke interstitium, tubulus ginjal dan lumen tubulus. Pada

leptospirosis berat, vaskulitis akan menghambat sirkulasi mikro dan meningkatkan

permeabilitas kapiler, sehingga menyebabkan kebocoran cairan dan hipovolemia.

3

Hipovolemia akibat dehidrasi dan perubahan permeabilitas kapiler merupakan salah satu

penyebab gagal ginjal.

Ikterik disebabkan oleh kerusakan sel-sel hati yang ringan, pelepasan bilirubin darah

dari jaringan yang mengalami hemolisis intravaskular, kolestasis intrahepatik sampai

berkurangnya sekresi bilirubin.

Leptospira dapat dijumpai didalam urin sekitar 8 hari sampai beberapa minggu setelah

infeksi dan sampai berbulan-bulan bahkan bertahun-tahun kemudian. Leptospira dapat

dihilangkan dengan fagositosis dan mekanisme humoral. Kuman ini dengan cepat lenyap

dari dari darah setelah terbentuknya aglutinin. Setelah fase leptospiremia 4-7 hari,

mikroorganisme hanya dapat ditemukan dalam jaringan ginjal dan okuler. Leptospiuria

berlangsing 1-4 minggu.

Tiga mekanisme yang terlibat pada patogenesa leptospirosis, yaitu : invasi bakteri

langsung, faktor inflamasi non-spesifik, dan rekasi imunologi.

Masuk melalui luka di kulit, konjungtiva,

Selaput mukosa utuh

↓

Multiplikasi kuman dan menyebar melalui aliran darah

↓

Kerusakan endotel pembuluh darah kecil :

ekstravasasi Sel dan perdarahan

↓

Perubahan patologi di organ/jaringan

- Ginjal : nefritis interstitial sampai nekrosis tubulus, perdarahan.

- Hati : gambaran non spesifik sampai nekrosis sentrilobular disertai

hipertrofi dan hiperplasia sel Kupffer.

- Paru : inflamasi interstitial sampai perdarahan paru

- Otot lurik : nekrosis fokal

- Jantung : petekie, endokarditis akut, miokarditis toksik

4

- Mata : dilatasi pembuluh darah, uveitis, iritis.

VI. MANIFESTASI KLINIS

Masa inkubasi penyakit ini berkisar antara 2 – 20 hari, biasanya 7 - 12 hari dan rata-rata

2 - 20 hari.

Gambaran klinik pada leptospirosis :

Yang sering: demam, menggigil, sakit kepala,anoreksia, mialgia, Konjungtivitis, mual,

muntah, nyeri abdomen, ikterus, hepatomegali, ruam kulit, fotofobia.

Yang jarang: pneumonitis, hemaptoe, delirium, perdarahan, diare, edema, splenomegali,

gagal ginjal,asites, miokarditis.

Leptospirosis anikterik

Mulai fase awal / septikemia mendadak, dengan demam, mengigil kedinginan, nyeri

kepala berat, malaise, mual, muntah, dan sering nyeri otot hebat yang melemahkan. Kolaps

sirkulasi tidak bisa, tetapi beberapa penderita menderita bradikardi dan hipotensi. Khas, anak

lesu, dengan deheidrasi ringan smapai sedang. Tanda-tanda fisik tambahan meliputi nyeri

otot ekstrim, yang paling mencolok di tungkai bawah, spina lumbosacral dan perut.

Manifestasi yang jarang adalah faringitis, pneumonitis, artritis, karditis, koless\istitis dan

orkitis.

Fase kedua atau fase imun dapat menyertai masa singkat tidak bergejala dan ditandai

dengan demam berulang. Meningitis septik ini merupakan tanda utama dari fase imun.

Walaupun profil CSS abnormal pada 80 % anak terinfeksi, hanya 50 % mempunyai

manifestasi meningeal. Gejala-gejala yang dapat dihubungkan dengan SSS sembuh secara

spontan dalam satu minggu / lebih. Uveitis dapat terjadi selama fase ini, uveitis ini dapat

bilateral / unilateral dan biasanya sembuh sendiri, jarang menyebabkan gangguan penglihatan

permanen.

Leptospirosis ikterik (Penyakit Weil / Weil Disease)

5

Bentuk leptospirosis berat ini terjadi pada < 10 % anak yang terkena. Manifestasi awal

serupa dengan manifestasi awal yang digambarkan pada leptospirosis anikterik. Namun, fase

imun, berbeda, ditandai dengan bukti adanya disfungsi hati dan ginjal secara klinis dan

laboratorium. Pada kasus yang mendadak berat, fenomen hemorragik dan kolaps

kardiovaskular juga terjadi. Kelainan hati meliputi nyeri kuadran atas, hepatomegali,

hiperbilirubinemia direk dan indirek, dan kenaikan sedang enzim hati serum. Demam

biasanya menetap antara fase septikemia dan fase imun. Demam pada fase imun lebih tinggi

dan lebih lama daripada demam leptospirosis anikterik. Ikterus tampak mulai hari ke-3 atau

mulai pada minggu ke -2. Kadar bilirubin dapat mencapai 60-80 mg/dl, tapi sebagian besar

kurang dari 20 mg/dl.

Manifestasi ginjal lazim ada, dapat mendominasi gambaran klinis, dan merupakan

penyebab utama kematian pada kasus yang mematikan, semua penderita mempunyai tanda-

tanda kelainan pada analisis urin (hematuria, proteinuria dan silinder ) dan azotemia sering

ada, disertai dengan oligouria dan anuria.

VII. DIAGNOSIS

Anamnesis

Pada anamnesis identitas pasien, keluhan yang dirasakan dan data epidemiologis penderita

harus jelas karena berhubungan dengan lingkungan pasien, serta jangan lupa menanyakan ada

riwayat kontak langsung dengan binatang atau dengan tanah atau air yang terkontaminasi

dengan kencing binatang. Keluhan-keluhan khas yang dapat ditemukan, yaitu ; demam

mendadak, keadaan umum lemah tidak berdaya, mual, muntah, nafsu makan menurun, dan

merasa mata makin lama makin bertambah kuning dan sakit otot hebat terutama daerah betis

dan paha.

Pemeriksaan Fisik

- Gejala klinik menonjol : ikterik, demam, mialgia, nyeri sendi serta conjungtival

suffusion.

- Gejala klinis yang paling sering ditemukan : conjungtival suffusion dan mialgia.

- Conjungtival suffusion bermanifestasi bilateral dipalpebra pada hari ketiga

selambatnya hari ke-7 terasansakit dan sering disertai perdarahan konjungtiva

unilateral ataupun bilateral yang disertai fotofobia dan infeksi faring, faring terlihat

merah dan bercak-bercak.

6

- Mialgia dapat snagat hebat, pemijatan otot betis akan menimbulkan nyeri hebat

dan hiperestesi kulit.

Pemeriksaan penunjang

- Pemeriksaan laboratorium :

a) Pemeriksaan darah : leukosit normal atau menurun, peningkatan netrofil,

trombositopenia ringan, LED meninggi, pada kasus berat ditemukan anemia

hipokrom mikrositik akibat perdarahan yang biasa terjadi pada stadium lanjut

perjalanan penyakit.

b) Pemeriksaan fungsi hati : jika tidaka ada gejala ikterik : fungsi hati normal,

gangguan fungsi hati, SGOT, SGPT dapat meningkat.

c) Pemeriksaan laboratorium khusus : pemeriksaan bakteriologis dan serologis.

Pemeriksaan bakteriologis, dilakukan dengan cara : bahan biakan / kultur

leptospira degan medium kultur Stuart, Fletcher, dan Korthof. Diagnosa dapat

ditegakkan dalam waktu 2-4 minggu terdapat leptospira dalam kultur.

- Gold standard pemeriksaan serologis adalah MAT (Mikroskopik Aglutination

Test), suatu pemeriksaan aglutinasi secara mikroskopik untuk mendeteksi titer

antibody aglutinasi dan dapat mengidentifikasi jenis resevoar. Pemeriksaan

serologis ini dilakukan pada fase ke-2 (hari ke-6-12). Dengan diagnosis

leptospirosis didapatkan jika titer antibody > 1:100 dengan gejala klinis yang

mendukung.

- IgM elisa merupakan tes yang berguna untuk mendiagnosa secara dini, tes akan

positif pada hari ke-2 sakit ketika manifestasi klinis mungkin tidak khas. Tes ini

sangat sensitive dan efektif (93%). Tes penyaring yang sering dilakukan di

Indonesia adalah lepto Dipstik asay, lepto tekanan dridot dan lepto tekanan lateral

flow.

Diagnosa Banding

- Leptospirosis anikterik : influenza, DBD, malaria, demam tifoid, pielonefritis

7

- Leptospirosis ikterik : malaria falciparum berat, hepatitis virus, demam tifoid

dengan komplikasi berat.

Komplikasi

I. Gagal Ginjal Akut

Gagal ginjal akut pada leptospirosis disebut sindroma pseudohepatorenal. Selama

periode demam ditemukan albuminuria, piuria, hematuria, azotemia, bilirubinuria,

urobilinuria.

Manifestasi klinik gagal ginjal akut pada leptospirosis ada 2 tipe, yaitu gagal ginjal

akut oliguri dan gagal ginjal akut non-oliguri dengan tipe katabolic, dimana produksi

ureum > 60 mg% / 24 jam gagal ginjal oliguri bila produksi urin <500 ml/24 jam, dan

disebut bila produksi urin <100 ml/24 jam. Prognosis gagal ginjal akut non-oliguri

lebih baik disbanding gagal ginjal non-oliguri

II. Perdarahan Paru

Kelainan paru berupa hemorrhagic pneumonitis, diduga akibat dari endotoksin

langsung yang kemudian menyebabkan kerusakan kapiler. Hemoptisis terjadi pada

awal septicemia. Perdarahan terjadi pada pleura alveoli, trakeo bronchial, kelainan

berupa : kongesti septum paru, perdarahan alveoli yang multifocal, imfitrasi sel

mononuclear. Manisfestasi klinis : bauk, blood tinget sputum sampai terjadi

hemoptisis masif sehingga menyebabkan asfiksia.

III. Liver Failure

Terjadinya ikterik pada hari ke 4-6 dapat terjadi pada hari ke 2 atau ke 9. Pada hati

terjadi nekrosis sentrolobuler dengan proliferasi sel kufer. Terjadi ikterik pada

leptospirosis disebabkan oleh beberapa hal antara lain :

1. Kerusakan sel hati

2. Gangguan fungsi ginjal yang akan menurunkan sekresi bilirubin, sehingga

meningkatkan kadar biliburin.

3. Terjadinya perdarahan pada jaringan dan hemolisis intravaskuler akan

meningkatkan kadar bilirubin.

4. Proliferasi sel kupfer sehingga terjadi kolestatik intrahepatik.

8

IV. Perdarahan gastrointestinal

Perdarahan terjadi adanya lesi endotel kapiler

V. Shock

Infeksi akan menyebabkan terjadinya perubahan homeostasis tubuh yang mempunyai

peran pada timbulnya kerusakan jaringan, perubahan ini adalah hipovolemia,

hiperviskositas koagulasi. Hipovolemia terjadi akibat intake cairan yang kurang,

meningkatnya permeabilitas kapiler oleh efek dari bahan-bahan mediator yang dilepaskan

sebagai respon adanya infeksi. Hiperviskositas, akibat dari peleasan bahan-bahan

mediator terjadi permeabilitas kapiler meningkat, keadaan ini menyebabkan hipoperfisi

jaringan sehingga menyokong terjadinya disfungsi organ.

VI. Miokarditis

Komplikasi pada kardiovaskuler pada leptospirosis dapat berupa gangguan sistem

konduksi, miokarditis, perikarditis, endokarditis, dan arteritis koroner. Manifestasi klinis

miokarditis sangat bervariasi dari tanpa keluhan sampai bentuk yang berat berupa gagal

jantung kongestif yang fatal. Keadaan ini diduga sehubungan dengan kerentanan secara

genetik yang berbeda-beda pada setiap penderita.

Manifestasi klinik miokarditis jarang didapatkan pada saat puncak infeksi karena akan

tertutup oleh manifestasi penyakit infeksi sistemik dan baru jelas saat fase pemulihan.

Sebagian akan berlanjur menjadi bentuk kardiomiopati kongesif / dilated. Juga akan

menjadi penyebab aritmia, gangguan konduksi atau payah jantung yang secara struktural

dianggap normal.

VII.Encepalopathy

Didapatkan gejala meningitis atau meningoenchepalitis, nyeri kepala, pada cairan

cerebrospinalis (LCS) didapatkan pleositosis, santokrom, hitung sel leukosit 10-100/mm3,

sel terbanyak sel leukosit neutrofil atau sel mononuclear, glukosa dapat normal atau

rendah, protein meningkat (dapat mencapai 100mg%). Kadang-kadang didapatkan tanda-

9

tanda meningismus tanpa ada kelainan LCS, sindroma Gullian Barre. Pada pemeriksaan

patologi didapatkan: infiltrasi leukosit pada selaput otak dan LCS yang pleositosis.

Terapi

- Kuratif

Terapi pilihan (drug of choice) untuk leptospirosis sedang dan berat adalah

penilicin G parenteral 6-8 juta u/m2 / 24 jam, terbagi dalam 6 dosis selama 7 hari.

Pada penderita yang alergi terhadap penisilin, tetrasiklin (10-20 mg/kg/24 jam) harus

diberikan secara oral/intravena terbagi dalam 4 dosis selama 7 hari. Selain itu hal yang

perlu diperhatikan adalah perawatan suportif. Pemasukan cairan dan balans elektrolit

harus diperhatikan.

Keadaan seperti gagal ginjal akut, dehidrasi dan kegagalan sirkulasi memerlukan

penanganan yang spesifik dan cermat

Antibiotik sebaiknya diberikan sebelum organisme merusak endotel pembuluh

darah dari berbagai organ atau jaringan. Leptospira merupakan penyakit self limiting

dengan prognosis yang cukup baik. Bahkan pasien dengan leptospirosis ikterus yang

berat sembuh tanpa pengobatan spesifik. Beberapa peneliti menunjukkan tak jelasnya

efek antibiotik terhadap beratnya penyakit atau pencegahan terjadinya gangguan

susunan saraf pusat, hati, ginjal atau penyulit perdarahan. Juga dibuktikan bahwa

lamanya leptospiremia dan adanya organisme dalam cairan serebrospinal tidak

terpengaruh oleh pengobatan.

Tabel 1. Pilihan antibiotik pada terapi Leptospirosis

Leptospirosis Anikterik Leptospirosis Ikterik

Antibiotik

Pilihan pertama

- Ampisilin 75 – 100

mg/kgBB/hari.

-Amoksisilin 50mg/kgBB/hari,

oral, tiap 6-8 jam, selama 7 hari

- Penisilin G 100,000 U/kgBB/hari,

intravena, tiap 6 jam,

- Ampisilin 200mg/kgBB/hari,

intravena, tiap 6 jam

-Amoksisilin 200mg/kgBB/hari,

intravena, tiap 6 jam

Pilihan kedua -Doksisiklin 40mg/kgBB/hari,

oral, dua kali

-Eritromisin 50 mg/kgBB/hari,

intravena

10

Alergi Penisilin -Doksisiklin

40mg/kgBB/hari,oral,2x sehari,

selama 7 hari (tidak

direkomendasikan untuk umur

dibawah 8 tahun)

- Eritromisin 50 mg /kgBB/hari,

intravena (data penelitian in-vitro)

- Penanganan khusus

1. Hiperkalemia : diberikan kalsium glukonas 1 gram atau glukosa insulin (10-20 u

regular insulin dalam infuse dextrose 40%)

Merupakan keadaan yang harus segera ditangani karena menyebabkan cardiac

arrest.

2. Asidosis metabolic : diberikan natrium bikarbonat dengan dosis (0,3 x kgBB x

deficit HC03 plasma dalam MEq/L)

3. Hipertensi : diberikan antihipertensi

4. Gagal jantung : pembatasan cairan, digitalis dan diuretic

5. Kejang

Dapat terjadi karena hiponatremia, hipokalsemia, hipertensi ensefalopati dan

sirkulasi. Penting untuk menangani kausa primernya, mempertahankan

oksigenasi/sirkulasi darah ke otak, dan pemberian obat anti konvulsi.

6. Perdarahan : transfuse

Perdarahan terjadi akibat timbunan bahan-bahan toksik dan akibat trombositopeni

7. Gagal ginjal akut : hidrasi cairan dan elektrolit, dopamine, diuretic, dialysis.

11

DAFTAR PUSTAKA

1. Sumarmo, Herry, Sri Rejeki, etal. 2008. Leptospirosis. Buku Ajar Infeksi dan Pediatri

Tropis edisi kedua hal. 364-369. Ikatan dokter Anak Indonesia.

2. Arvin, et al. infeksi spiroketa. Nelson Ilmu Kesehatan Anak. Edisi 15, vol. 2. Hal :

1055-1057. Penerbit Buku Kedokteran EGC.

3. Zein Umar. 2006. Leptospirosis. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid III. Edisi 4.

FK UI : Jakarta. Hal 1845-1848.

4. Hadinegoro. S. R. et.al. 2007. Leptospirosis Ikterik, manisfestasi berat infkesi

Leptospira. Diagnosa dan Tatalaksana Penyakit Anak dengan Gejala Kuning. FK.UI :

Jakarta. Hal : 78-86.

12