Vol. 12 No. 1 Buletin Rasional

Terapi6

Stroke merupakan suatu kondisigangguan fungsi sistem saraf pusat baik fokalmaupun global yang cepat dan bertahanlebih dari 24 jam dengan risiko yang fatalhingga kematian.1 Menurut data dari theatlas of heart disease and stroke tahun 2004,stroke juga merupakan penyebab kematianterbanyak nomor 2 di dunia (usia > 60 tahun)dan nomor 5 (usia 15-59 tahun).2,3 Selain itustroke juga salah satu penyebab terjadinyakecacatan permanen dan juga dampaksosial bagi keluarga dan orang di sekitarnya.3Penyebab dari stroke adalah adanyasumbatan pada pembuluh darah di otaksehingga terjadi gangguan suplai darah keotak yang dapat menyebabkan kematian/iskemik saraf otak, dimana apabila tidakdilakukan penatalaksanaan yang cepat dantepat dapat berdampak pada kematian sarafotak secara permanen.4 Dengan melihattingginya risiko akibat serangan stroke makaproses pencegahan memiliki peranan sangatpenting, namun bagi yang sedang mengalamiserangan stroke akut penatalaksanaan yangcepat dan tepat juga tidak kalah pentingnyamengingat stroke memiliki risiko kecacatandan kematian yang cukup tinggi.

Penatalaksanaan stroke yang akan kitabahas pada artikel kali ini berfokusfarmakologi pada stroke iskemik akut,dimana stroke iskemik merupakan salahsatu stroke yang banyak terjadi dibandingkandengan stroke perdarahan (88% vs 12%).Dengan melihat penyebab terjadinya strokemaka tujuan penatalaksanaan stroke adalahuntuk mengembalikan aliran darah padaotak yang tersumbat dengan cepat,mengurangi angka kematian, mencegahterjadinya sumbatan ulang dan kejadianketerulangan stroke pada masamendatang.4,5 Berikut akan dibahas pilihanterapi yang digunakan untukpenatalaksanaan stroke iskemik.

1. Fibrinolitik/trombolitik (rtPA/recombinant tissue plasminogenactivator) intravenaGolongan obat ini digunakan sebagai

terapi reperfusi untuk mengembalikanperfusi darah yang terhambat padaserangan stroke akut. Jenis obat golonganini adalah alteplase, tenecteplase danreteplase, namun yang tersedia diIndonesia hingga saat ini hanya alteplase.6

Obat ini bekerja memecah trombus denganmengaktivasi plasminogen yang terikatpada fibrin.7 Efek samping yang seringterjadi adalah risiko pendarahan sepertipada intrakranial atau saluran cerna; sertaangioedema.8 Kriteria pasien yang dapatmenggunakan obat ini berdasarkan rentangwaktu dari onset gejala stroke dapat dilihatpada tabel 1 (onset gejala <3 jam) dan 2(onset gejala 3-4,5 jam). Waktu memegang

peranan penting dalam penatalaksanaanstroke iskemik akut dengan fibrinolitik.Beberapa penelitian yang adamenunjukkan bahwa rentang waktuterbaik untuk dapat diberikan terapifibrinolitik yang dapat memberikan manfaatperbaikan fungsional otak dan jugaterhadap angka kematian adalah <3 jamdan rentang 3-4,5 jam setelah onsetgejala.5,9 Pada pasien yang menggunakanterapi ini usahakan untuk menghindaripenggunaan bersama obat antikoagulandan antiplatelet dalam 24 jam pertamasetelah terapi untuk menghindari risikoperdarahan.9 Aturan penggunaan alteplasedapat dilihat pada tabel 3.

Penatalaksanaan Farmakologi Stroke Iskemik Akut

2. AntikoagulanUnfractionated heparin (UFH) dan lower

molecular weight heparin (LMWH) termasukdalam golongan obat ini. Obat golongan iniseringkali juga diresepkan untuk pasienstroke dengan harapan dapat mencegahterjadinya kembali stroke emboli, namunhingga saat ini literatur yang mendukungpemberian antikoagulan untuk pasienstroke iskemik masih terbatas dan belumkuat. Salah satu meta-analisis yangmembandingkan LMWH dan aspirinmenunjukkan LMWH dapat menurunkanrisiko terjadinya tromboembolisme vena danpeningkatan risiko perdarahan, namunmemiliki efek yang tidak signifikan terhadap

Tabel 1 Kriteria Indikasi dan Kontraindikasi Pasien Stroke Iskemik Akut yang DapatMenggunakan rtPA dalam 3 jam Setelah Onset Gejala.9

Indikasi Kontraindikasi Kontraindikasi relatif*• Diagnosis stroke • Riwayat stroke atau trauma kepala • Perbaikan gejala stroke yang

iskemik dengan dalam 3 bulan terakhir cepatgangguan • Adanya gejala pendarahan subaraknoid • Kehamilanneurologis yang • Riwayat pengambilan sampel darah • Kejangterukur pada arteri yang tidak terkompresi • Operasi besar atau trauma

• Usia ≥ 18 tahun dalam 7 hari terakhir dalam 14 hari terakhir• Riwayat pendarahan intrakranial • Riwayat pendarahan pada• Neoplasma intrakranial, malformasi saluran cerna atau saluran

arteriovena, atau aneurisma kencing dalam 21 hari terakhir• Riwayat operasi intrakranial atau • Riwayat infark miokard dalam

intraspinal dalam jangka waktu dekat 3 bulan terakhir• Tekanan darah sistolik >185 mmHg

atau diastolik >110 mmHg• Pendarahan internal aktif• Trombosit < 100.000/mm3

• Riwayat penggunaan heparin dalam48 jam, dengan adanya peningkatanaPTT lebih dari angka normal

• Menggunakan antikoagulan denganINR >1,7 atau PT >15 detik

• Menggunakan direct thrombin inhibitoratau direct factor Xa inhibitor denganpeningkatan parameter laboratoriumseperti (aPTT, INR, trombosit, ECT, TT)

• Gula darah < 50mg/dL• CT menunjukkan infark multilobar

*memerlukan pertimbangan risk to benefit untuk pemberian fibrinolitik pada pasien dengan kondisitersebut. aPTT (activated partial thromboplastin time); CT (computed tomography); ECT (ecarin clottingtime), PT (partial thromboplastin); INR (international normalized ratio); rtPA (recombinant tissueplasminogen activator); TT (thrombin time)

Tabel 2 Kriteria Tambahan Indikasi Dan Kontraindikasi Pasien Stroke Iskemik Akutyang Dapat Menggunakan rtPA dalam Rentang 3 – 4,5 Jam Setelah Onset Gejala. 9

Indikasi Kontraindikasi relatif*• Diagnosis stroke iskemik dengan gangguan • Usia > 80 tahun

neurologis yang terukur • Stroke berat (NHSS>25)• Menggunakan antikoagulan oral tanpa

memperhatikan nilai INRnya• Riwayat stroke iskemik dan diabetes

*memerlukan pertimbangan risk to benefit untuk pemberian fibrinolitik pada pasien dengankondisi tersebut. INR (international normalized ratio); NHSS (National Institutes of Health StrokeScale); rtPA (recombinant tissue plasminogen activator)

Vol. 12 No. 1 Buletin Rasional

Terapi 7

angka kematian, kejadian ulang stroke danjuga perbaikan fungsi saraf. Oleh karena ituantikoagulan tidak dapat menggantikanposisi dari aspirin untuk penggunaan rutinpada pasien stroke iskemik.9 Terapiantikoagulan dapat diberikan dalam 48 jamsetelah onset gejala apabila digunakanuntuk pencegahan kejadian tromboembolipada pasien stroke yang memilikiketerbatasan mobilitas dan hindaripenggunaannya dalam 24 jam setelahterapi fibrinolitik.5 Bukti yang ada terkaitpenggunaan antikoagulan sebagaipencegahan kejadian tromboembolik atauDVT (deep vein thrombosis) pada pasienstroke yang mengalami paralisis pada tubuhbagian bawah, dimana UFH dan LMWHmemiliki efektifitas yang sama tapi jugaperlu diperhatikan terkait risiko terjadinyapendarahan. Berdasarkan analisisefektivitas biaya LMWH lebih efektif danrisiko trombositopenia lebih kecildibandingkan dengan UFH.9

3. AntiplateletGolongan obat ini sering digunakan

pada pasien stroke untuk pencegahanstroke ulangan dengan mencegah terjadinyaagregasi platelet. Aspirin merupakan salahsatu antiplatelet yang direkomendasikanpenggunaannya untuk pasien stroke.Penggunaan aspirin dengan loading dose325mg dan dilanjutkan dengan dosis 75-100mg/hari dalam rentang 24-48 jamsetelah gejala stroke. Penggunaannya tidakdisarankan dalam 24 jam setelah terapifibrinolitik.9 Sedangkan klopidogrel hinggasaat ini masih belum memiliki bukti yangcukup kuat penggunaannya untuk strokeiskemik jika dibandingkan dengan aspirin.Pada salah satu kajian sistematis yangmembandingkan terapi jangka panjangantiplatelet monoterapi (aspirin atauklopidogrel) dan kombinasi antiplatelet(aspirin dan klopidogrel) pada pasien strokeiskemik menunjukkan perbedaan yang tidak

signifikan dalam keterulangan stroke antarakombinasi dan aspirin tunggal [RR], 0.89[95% CI, 0.78 to 1.01], klopidogrel tunggal(RR, 1.01 [CI, 0.93 to 1.08]), demikian jugadengan risiko pendarahan intrakranial yangtak berbeda bermakna namun lebih tinggipada kombinasi aspirin dan klopidogrel (RR,1.46 [CI, 1.17 to 1.82], dengan demikianpenggunaan antiplatelet tunggal efektifdengan risiko perdarahan yang lebih rendahdibandingkan dengan kombinasi padapasien dengan stroke iskemik.10 Oleh karenaitu pada pedoman terapi stroke iskemik olehAmerican Heart Association/AmericanStroke Association tahun 2013 tidakdirekomendasikan kombinasi antiplateletkarena masih belum kuatnya bukti danmasih merekomendasikan penggunaanantiplatelet tunggal dengan aspirin.

4. AntihipertensiPeningkatan nilai tekanan darah pada

pasien dengan stroke iskemik akutmerupakan suatu hal yang wajar danumumnya tekanan darah akan kembali turunsetelah serangan stroke iskemik akut.Peningkatan tekanan darah ini tidaksepenuhnya merugikan karena peningkatantersebut justru dapat menguntungkan pasienkarena dapat memperbaiki perfusi darah kejaringan yang mengalami iskemik, namunperlu diingat peningkatan tekanan darahtersebut juga dapat menimbulkan risikoperburukan edema dan risiko perdarahanpada stroke iskemik. Oleh karena ituseringkali pada pasien yang mengalamistroke iskemik akut, penurunan tekanandarah tidak menjadi prioritas awal terapidalam 24 jam pertama setelah onset gejalastroke, kecuali tekanan darah pasien>220/120 mmHg atau apabila ada kondisipenyakit penyerta tertentu yangmenunjukkan keuntungan denganmenurunkan tekanan darah, hal inidikarenakan peningkatan tekanan darahyang ekstrim juga dapat berisiko terjadinya

ensefalopati, komplikasi jantung dan jugainsufisiensi ginjal.9 Salah satu penelitianmenunjukkan bahwa setiap penurunantekanan darah 10 mmHg pada pasien strokeyang masuk rumah sakit dengan tekanandarah sistolik ≤180 mmHg dan jugapeningkatan tekanan darah 10 mmHgpada pasien stroke yang masuk dengantekanan darah sistolik > 180 mmHg dalam24 jam pertama setelah gejala stroke iskemikakut dapat berakibat pada perburukanfungsi neurologis (penurunan ≥ 1 poinpada Canadian stroke scale yang mengukurbeberapa aspek seperti kesadaran danfungsi motorik) dan outcome yang lebih burukpada pasien stroke iskemik akut.11 Targetpenurunan tekanan darah pada pasien yangtidak menerima terapi rtPA adalahpenurunan tekanan darah 15% selama 24jam pertama setelah onset gejala strokedengan disertai monitoring kondisineurologis.9 Pilihan antihipertensi yang dapatdigunakan pada pasien stroke iskemik akutdapat dilihat pada tabel 4, sedangkan setelahpost stroke semua agen antihipertensi dapatdigunakan dan untuk pilihannya disesuaikandengan penyakit penyerta dan komplikasimasing-masing pasien.

5. Obat neuroprotektifGolongan obat ini seringkali digunakan

dengan alasan untuk menunda terjadinyainfark pada bagian otak yang mengalamiiskemik khususnya penumbra dan bukanuntuk tujuan perbaikan reperfusi kejaringan.9 Beberapa jenis obat yang seringdigunakan seperti citicoline, flunarizine,statin, atau pentoxifylline. Citicolinemerupakan salah satu obat yang menjadikontroversi penggunaannya hingga saat iniuntuk pasien dengan stroke iskemik,dimana penggunaan obat ini diharapkandapat melindungi sel membran sertastabilisasi membran sehingga dapatmengurangi luas daerah infark. Namunmenurut beberapa penelitian terbaru

Tabel 3 Aturan Penggunaan rtPA(alteplase)9

• Infus 0.9 mg/kg IV (maksimal dosis 90 mg)selama 60 menit, dengan 10% dosisdiberikan bolus selama 1 menit.8,9

• Untuk memudahkan proses monitoringpasien dirawat di ICU atau stroke unit

• Hentikan infus r tPA apabila pasienmengeluhkan nyeri kepala yang berat,hipertensi akut, mual, muntah atau terjadiperburukan pada pemeriksaan neurologis

• Monitor tekanan darah dan penilaian neurologisdisarankan tiap 15 menit selama dan setelahterapi IV rtPA selama 2 jam, kemudian tiap 30menit selama 6 jam, kemudian tiap jam selama24 jam setelah terapi rtPA

• Follow up CT scan dan MRI scan 24 jamsetelah terapi rtPA, tetapi sebelum memulaiterapi antikoagulan atau antiplatelet

Tabel 4 Pilihan Obat Antihipertensi Dan Tekanan Darah Pada Stroke Iskemik Akut 9

Pilihan Obat Tekanan DarahPasien dapat menerima rtPA namun tekanan • Apabila tekanan darah tidak tercapaidarah > 185/110 mmHg, maka pilihan terapi: ≤ 185/110 mmHg, maka jangan berikan• Labetalol 10-20 mg IV selama 1-2 menit, rtPA

dapat diulang 1 kali, atau• Nikardipin 5 mg/jam IV, titrasi sampai

2,5 mg/jam tiap 5-15 menit, maksimum15 mg/jam; setelah tercapai target makadapat disesuaikan sesuai nilai tekanandarah.

Pasien sudah mendapat rtPA, namun tekanan • Tekanan darah selama dan setelah rtPAdarah sistolik >180-230 mmHg atau diastolik ≤ 180/105 mmHg, monitor tiap 15 menit>105-120 mmHg, maka pilihan terapi: selama 2 jam dari dimulainya rtPA, lalu tiap• Labetalol 10 mg IV, kemudian infus IV 30 menit selama 6 jam dan kemudian tiap

kontinu 2-8 mg/menit, atau jam selama 16 jam• Nikardipin 5 mg/jam IV, titrasi sampai

2,5 mg/jam tiap 5-15 menit, maksimum15 mg/jam.

Vol. 12 No. 1 Buletin Rasional

Terapi8

Lanjutan dari hal. 5.........

termasuk ICTUS trial menunjukkan bahwapenambahan citicoline tidak memberikanmanfaat dibandingkan dengan plasebo.12

Penggunaan flunarizine juga tidakmenunjukkan adanya manfaat pada pasienstroke berdasarkan penelitian terdahulu danbelum ada data penelitian terbaru terkaitefektifitasnya pada stroke iskemik.9 Demikianjuga halnya dengan penggunaan golonganstatin berdasarkan salah satu kajiansistematis menunjukkan belum adanya buktiyang cukup kuat terkait efektifitasnya padastroke iskemik.13 Namun pada pasien yangsudah menggunakan statin sebelumnya,statin sebaiknya tetap dilanjutkan dan tidakditunda penggunaannya. Salah satupenelitian pada pasien stroke iskemik yangsudah menggunakan statin sebelumnya danstatin dihentikan saat terjadi stroke iskemikakut selama 3 hari meningkatkan risikokematian 4,7 kali lebih tinggi dalam 3 bulanke depan. 9,14 Oleh sebab itu pedoman terapiyang ada menyatakan bahwa statin dapatdilanjutkan penggunaannya pada pasienstroke iskemik akut yang sudahmenggunakan statin sebelumnya.9

Penggunaan pentoxifylline yang tergolongmethylxanthine berdasarkan salah satukajian sistematis belum menunjukkan buktiyang kuat terkait efektifitas maupunkeamanannya pada pasien stroke iskemik.15

Prinsip penatalaksanaan farmakologistroke iskemik akut adalah untuk segeramemperbaiki perfusi darah ke bagian otak

yang mengalami iskemik serta mengurangirisiko terjadinya serangan ulang stroke padamasa mendatang hingga dapat mengurangiterjadinya risiko kecacatan dan kematianakibat serangan stroke iskemik. Oleh sebabitu sangat penting untuk memilih terapi obatsecara tepat dan cepat denganmempertimbangkan efektifitas dankeamanan bagi penggunanya.

Ditulis oleh :Bobby Presley, S.Farm., M.Farm-Klin., Apt.

Kepustakaan1. National Collaborating Centre for Chronic

Conditions (UK). Stroke: national clinical guidelinefor diagnosis and initial management of acutestroke and transient ischaemic attack (TIA).London: Royal College of Physicians (UK); 2008.

2. World Stroke Organization. World stroke campaign[Internet]. 2012 [cited 2014 June 6]. Available from:http://www.world-stroke.org/advocacy/world-stroke-campaign

3. World Health Organizaton. The atlas of heartdisease and stroke. 2014 [cited 2014 June 6].Available from: http://www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/

4. Welty TE. Cerebrovascular disorders. In: AlldredgeBK, Corelli RL, Ernst ME, Guglielmo, Jacobson PA,Kradjan WA, et al. Koda-kimble & young’s appliedtherapeutics the clinical use of the drugs tenthedition. Philadelphia. Lippincott Williams &Wilkins,a Wolter Kluwer business. 2013

5. Lansberg MG1, O’Donnell MJ, Khatri P, Lang ES,Nguyen-Huynh MN, Schwartz NE, et al.Antithrombotic and thrombolytic therapy forischemic stroke: antithrombotic therapy andprevention of thrombosis, 9th ed: American Collegeof Chest Physicians Evidence-Based Clinical

Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2Suppl):e601S-36S.

6. Ping NH, Lim C, Evaria, Jonelle M. Mims edisibahasa Indonesia edisi 14. Jakarta: KelompokGramedia. 2013

7. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ. Basic & clinicalpharmacology international edition. McGrawHillLange. 2012

8. Micromedex Healthcare Series. DRUGDEX System.Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics,2014. Available from: http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian

9. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, Bruno A, ConnorsJJ, Demaerschalk BM, et al. Guidelines for the earlymanagement of patients with acute ischemicstroke: a guideline for healthcare professionals fromthe American Heart Association/American StrokeAssociation. Stroke. 2013 Mar;44(3):870-947.

10. Huang Y, Li M, Li JY, Li M, Xia YP, Mao L, Hu B. Theefficacy and adverse reaction of bleeding of clopidogrelplus aspirin as compared to aspirin alone after strokeor TIA: a systematic review. PLoS One. 2013 Jun20;8(6):e65754.

11. Castillo J, Leira R, García MM, Serena J, Blanco M, DávalosA. Blood pressure decrease during the acute phase ofischemic stroke is associated with brain injury and poorstroke outcome. Stroke. 2004 Feb;35(2):520-6.

12. DdvalosA, Alvarez-SabinJ, Castillo J, et al; Internationalciticoline trial on acute stroke trial investigators (ICTUS).Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke:an international, randomised, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial). Lancet.2012;380:349-57.

13. Squizzato A, Romualdi E, Dentali F, Ageno W. Statinsfor acute ischemic stroke. Cochrane Database Syst Rev.2011 Aug 10;(8):CD007551.

14. Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-YáñezM, García-Gil M, Leira R, et al. Statin treatmentwithdrawal in ischemic stroke: a controlled randomizedstudy. Neurology. 2007 Aug 28;69(9):904-10.

15. Bath PM1, Bath-Hextall FJ. Pentoxifylline, propentofyllineand pentifylline for acute ischaemic stroke. CochraneDatabase Syst Rev. 2004;(3):CD000162.

akan terjadi demam. Perdarahan subarakhnoidjuga dapat mengakibatkan vasospasmepembuluh darah serebri. Vasospasme initerjadi akibat iritasi komponen darah padadinding pembuluh darah. Vasospasme yangterjadi pada arteri-arteri sirkulus willisi diruang subarakhnoid dapat mengakibatkandisfungsi otak global (nyeri kepala,penurunan kesadaran) maupun fokal(hemiparese, gangguan hemisensorik, afasiadan lainnya), karena pada prinsipnya terjadipenurunan aliran darah di sistem networkingpembuluh darah yang mensuplai darah keotak. Akibat lanjutannya adalah terjadinyakaskade iskemia jaringan otak dan berakhirdengan kematian sel saraf. Dalam 48 jam,darah dan plasma yang mengelilingi jaringanotak menyebabkan gangguan sawar darahotak (blood-brain barrier), edema vasogenikdan sitotoksik, dan kerusakan neuronal sertanekrosis jaringan.5,8,10

PenutupHingga saat ini patofisiologi stroke

merupakan studi yang sebagian besardidasarkan pada serangkaian penelitian.Terjadinya stroke sangat kompleks,

melibatkan berbagai proses yang salingterkait. Hasil akhir dari stroke, baik strokeiskemik maupun stroke hemoragik adalahkematian sel saraf yang menyebabkangangguan fungsi otak. Penjelasan tentangpatofisiologi stroke diharapkan dapatmemberikan pengertian yang lebihmendalam dan menumbuhkan kewaspadaanakan pencegahan penyakit ini.

Kepustakaan1. World Health Organization (WHO). The top 10

causes of death. [Internet]. 2013. Availablefrom: http://who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.html.

2. Stroke penyebab kematian ketiga dan penyebabcacat utama di dunia [Internet]. 2011Medicastore. Available from: http://medicastore.com/stroke.html.

3. Yayasan Stroke Indonesia. Indonesia tempatiurutan pertama di dunia dalam jumlahterbanyak penderita stroke [Internet]. 2012.Available from: http://www.yastroki.or.id/read.php?id=341.

4. Riset Kesehatan Dasar [Internet]. 2013.Available from: http://depkes.go.id/downloads/r i skesdas2013/Has i l%20R iskesdas%202013.pdf.

5. Corwin EJ. Buku saku patofisiologi. Alih bahasa:Nike Budhi Subekti. 251. Jakarta. EGC. 2009.

6. Dewanto G, dkk. Panduan praktis diagnosis dantata laksana penyakit saraf. 25. Jakarta. EGC. 2009.

7. Gofir A. Manajemen stroke: evidence basedmedicine . Edisi Kedua. Jakarta. SalembaMedika. 2009.

8. Goldszmidt, Adrian J, Louis R, Caplan. Strokeesensial edisi II (Melfiawati, penerjemah).Jakarta. Penerbit Indeks. 2013.

9. Dinata CA, dkk. Gambaran faktor risiko dan tipestroke pada pasien rawat inap di bagianPenyakit Dalam RSUD Kabupaten Solok SelatanPeriode 1 Januari 2010 - 31 Juni 2012.Scriptura. 2013:2(2);1-5. Available from:http://jurnal.fk.unand.ac.id.

10.Pinzon R, Asanti L. Awas stroke! Pengertian,gejala, tindakan, perawatan, dan pencegahan.Yogyakarta: Penerbit Andi. 2010.

11.Rambe AS. Kadar lipoprotein (a) pada penderitastroke iskemik fase akut dan pada non stroke.2003;1-37. Available from: http://library.usu.ac.id/download/fk/penysaraf-aldy.pdf.

12.Wiryanthini IAD, dkk. Pemberian ekstrak bijikakao (Theobroma cacao L.) menurunkan kadarmalondialdehide dan meningkatkan kadar NOxdarah tikus putih (Rattus novergicus) yangdiinduksi stres psikososial. Scriptura.2012:43(3);146-52.

13.Sherki YG, Rosenbaum Z, Melamed E, Offen D.Antioxidant therapy in acute central nervoussystem injury: Current State. Pharmacol Rev.2012:54;271-84.

14.Murray, R.K. Biokimia Harper: edisi 27. Jakarta.ECG. 2009.

15.Patrisia, Talita H. Kadar plasminogen aktivatorinhibitor-1 sebagai prediktor outcome statusneurologis pada stroke iskemik akut. Tesis(tidak diterbitkan). Semarang: PendidikanDokter Spesialis I Universitas Diponegoro. 2009.

16.Burns DK, Kumar V. Sistem saraf. Dalam :Kumar, V., R. S. Cortran, dan S. L. Robbins. BukuAjar patologi. 2007. Edisi 7. Volume 2.Terjemahan B. U. Pendit. Jakarta. Penerbit BukuKedokteran EGC. 2007;903–48.